Allegato 1
Informazioni per gli operatori sanitari
- Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Cio'
permettera' la rapida identificazione di nuove informazioni sulla
sicurezza. Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare
qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per
informazioni sulle modalita' di segnalazione delle reazioni avverse.
Questo medicinale non e' stato ancora completamente studiato e
non ha ricevuto l'approvazione dell'Agenzia europea per i medicinali
(EMA). In Italia ne e' stata autorizzata la temporanea distribuzione
per il trattamento di COVID-19 con decreto del Ministro della salute
26 novembre 2021 pubblicato nella Gazzetta Ufficiale del 13 dicembre
2021, n. 295.
1. Denominazione del medicinale
«Lagevrio» 200 mg capsule rigide.
2. Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni capsula rigida contiene 200 mg di molnupiravir.
Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. Forma farmaceutica
Capsule rigide opache di colore arancione svedese (bruno
rossastro) con logo dell'azienda e «82» impressi con inchiostro
bianco. Ciascuna capsula misura circa 21,7 mm di lunghezza.
4. Informazioni cliniche
4.1 Indicazioni terapeutiche
«Lagevrio» e' indicato per il trattamento di COVID‑19 negli
adulti che non necessitano di ossigenoterapia supplementare e che
sono a maggior rischio di progressione verso forme severe di
COVID-19. Vedere paragrafo 6.
Il paziente non deve essere ospedalizzato a causa di COVID-19 e
deve presentare almeno uno fra i seguenti fattori di rischio
associati all'evoluzione in malattia severa:
patologia oncologica/oncoematologica in fase attiva;
insufficienza renale cronica (esclusi pazienti in dialisi o con
eGFR <30 mL/min/1.73 m²);
broncopneumopatia severa;
immunodeficienza primaria o acquisita;
obesita' [(Body Mass Index, BMI) ≥ 30];
malattia cardiovascolare grave (scompenso cardiaco, malattia
coronarica, cardiomiopatia);
diabete mellito non compensato.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
La dose raccomandata di «Lagevrio» e' di 800 mg (quattro capsule
da 200 mg) da assumere per via orale ogni dodici ore per cinque
giorni.
«Lagevrio» deve essere somministrato il prima possibile dopo la
conferma di diagnosi di COVID‑19 ed entro cinque giorni
dall'insorgenza dei sintomi.
Popolazioni speciali
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l'efficacia di «Lagevrio» nei pazienti di eta'
inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati
disponibili.
Anziani
Non e' necessario alcun aggiustamento della dose di «Lagevrio».
Compromissione renale
Non e' necessario alcun aggiustamento della dose di «Lagevrio».
Vedere paragrafo 4.4.
Compromissione epatica
Non e' necessario alcun aggiustamento della dose di «Lagevrio».
Vedere paragrafo 4.4.
Modo di somministrazione
Per uso orale.
«Lagevrio» 200 mg capsule puo' essere assunto con o senza cibo.
I pazienti devono essere informati di ingerire le capsule intere
e di non aprire, rompere o frantumare la capsula.
4.3 Controindicazioni
Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli
eccipienti (vedere paragrafo 6.1).
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego
Compromissione renale ed epatica
I pazienti con compromissione renale severa sono stati esclusi
dagli studi clinici. Vi e' un'esperienza limitata sull'uso di
molnupiravir in soggetti con qualsiasi grado di compromissione
epatica.
Sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per
dose, cioe' essenzialmente «senza sodio».
4.5 Interazione con altri medicinali ed altre forme d'interazione
Non sono stati effettuati studi d'interazione clinica con
molnupiravir. Sulla base della disponibilita' limitata di dati in
vitro, durante la somministrazione di molnupiravir 800 mg ogni dodici
ore per cinque giorni, non sono stati identificati rischi sostanziali
di interazioni farmacologiche clinicamente importanti.
4.6 Fertilita', gravidanza e allattamento
Contraccezione negli uomini e nelle donne
Le donne potenzialmente fertili devono utilizzare un metodo di
contraccezione efficace, che includa necessariamente un metodo di
barriera, per l'intera durata del trattamento e per almeno quattro
giorni dopo la fine del trattamento con «Lagevrio».
Gli uomini, partner di una donna potenzialmente fertile, devono
utilizzare un metodo contraccettivo efficace, che includa
necessariamente un metodo di barriera, per l'intera durata del
trattamento con «Lagevrio» e per almeno tre mesi dopo la fine del
trattamento con «Lagevrio».
Gravidanza
Non vi sono dati relativi all'uso di «Lagevrio» in donne in
gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicita'
riproduttiva.
La somministrazione orale di molnupiravir a ratte gravide durante
il periodo di organogenesi ha provocato letalita' embriofetale e
teratogenesi a esposizione di N‑idrossicitidina (N‑hydroxycytidine,
NHC) 7,5 volte quella raggiunta nell'uomo alla dose raccomandata, e
ridotta crescita fetale a esposizione di NHC ≥ 2,9 volte quella
raggiunta nell'uomo alla dose raccomandata.
La somministrazione orale di molnupiravir a coniglie gravide
durante il periodo di organogenesi ha provocato riduzione del peso
corporeo del feto a esposizione di NHC diciotto volte quella
raggiunta nell'uomo alla dose raccomandata.
Il margine di sicurezza alla dose senza effetto avverso
osservabile (no observed adverse effect level, NOAEL) per esposizione
a NHC e', in ratti e conigli, rispettivamente 0,8 volte e 6,5 volte
quella raggiunta nell'uomo alla dose raccomandata. Sebbene sia stata
osservata tossicita' materna sia nei ratti che nei conigli a tutti i
livelli di dose per i quali si e' verificata tossicita' nello
sviluppo, non si puo' escludere un effetto correlato a molnupiravir.
«Lagevrio» non e' raccomandato durante la gravidanza e in donne
in eta' fertile che non usano misure contraccettive efficaci. Le
pazienti in eta' fertile devono essere informate di eseguire un test
di gravidanza che escluda lo stato di gravidanza prima di assumere il
farmaco.
Allattamento
Non e' noto se «Lagevrio» o uno qualsiasi dei componenti di
«Lagevrio» siano presenti nel latte materno, alterino la produzione
di latte materno o abbiano effetti sul bambino allattato con latte
materno. Non sono stati condotti studi sull'allattamento animale con
molnupiravir.
In base alle potenziali reazioni avverse causate da «Lagevrio»
sul bambino allattato con latte materno, l'allattamento con latte
materno deve essere interrotto durante il trattamento e per quattro
giorni dopo la fine del trattamento con «Lagevrio».
Fertilita'
Non vi sono dati sull'uomo relativi all'effetto di molnupiravir
sulla fertilita'. Non ci sono stati effetti sulla fertilita'
femminile o maschile nei ratti a esposizione a NHC circa due e sei
volte quella raggiunta nell'uomo alla dose raccomandata,
rispettivamente.
4.7 Effetti sulla capacita' di guidare veicoli e sull'uso di
macchinari.
Non ci sono studi per valutare gli effetti sulla capacita' di
guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Devono essere considerati
lo stato clinico del paziente e il profilo degli effetti indesiderati
di molnupiravir quando si valuta la capacita' del paziente di
svolgere compiti che richiedano capacita' di giudizio, motorie o
cognitive.
4.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse piu' comuni segnalate durante il trattamento
con 800 mg ogni dodici ore per cinque giorni e nei quattordici giorni
successivi all'ultima dose sono state diarrea (3%), nausea (2%),
capogiro (1%) e cefalea (1%), tutte di grado 1 (lieve) o grado 2
(moderato).
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse sono elencate di seguito secondo
classificazione per sistemi e organi e per frequenza. Le frequenze
sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, <
1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000).
Tabella 1: Tabella delle reazioni avverse
===========================================================
| Frequenza | Reazione avversa |
+===================================+=====================+
|Patologie del sistema nervoso |
+-----------------------------------+---------------------+
|Comune |capogiro, cefalea |
+-----------------------------------+---------------------+
|Patologie gastrointestinali |
+-----------------------------------+---------------------+
|Comune |diarrea, nausea |
+-----------------------------------+---------------------+
|Non comune |Vomito |
+-----------------------------------+---------------------+
|Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
+-----------------------------------+---------------------+
| |eruzione cutanea, |
|Non comune |orticaria |
+-----------------------------------+---------------------+
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano
dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto
permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del
medicinale. Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare
qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di
segnalazione al link:
https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
includendo il numero di lotto, se disponibile.
4.9 Sovradosaggio
Non vi e' esperienza nell'uomo di sovradosaggio con «Lagevrio».
Il trattamento del sovradosaggio con «Lagevrio» deve consistere in
misure generali di supporto compreso il monitoraggio dello stato
clinico del paziente. Non si prevede che l'emodialisi determini
un'eliminazione efficace di NHC.
5. Proprieta' farmacologiche
Meccanismo d'azione
Molnupiravir e' un profarmaco metabolizzato all'analogo
ribonucleosidico N‑idrossicitidina (N‑hydroxycytidine, NHC). NHC si
distribuisce nelle cellule, dove viene fosforilato per formare il
ribonucleoside trifosfato (N‑hydroxycytidine triphosphate, NHC‑TP)
farmacologicamente attivo. L'incorporazione di NHC‑TP nell'RNA virale
da parte dell'RNA polimerasi virale provoca un accumulo di errori nel
genoma virale che determina l'inibizione della replicazione.
Questo meccanismo d'azione e' noto come catastrofe dell'errore
virale.
Attivita' antivirale
NHC era attiva contro SARS‑CoV‑2 in saggi con colture cellulari
con concentrazioni efficaci al 50% (EC50 ) comprese tra 0,67 e 2,66
µM nelle cellule A‑549 e tra 0,32 e 2,03 µM nelle cellule Vero E6.
NHC presentava un'attivita' simile contro le varianti di SARS‑CoV‑2
B.1.1.7 (Alfa), B.1351 (Beta), P.1 (Gamma) e B.1.617.2 (Delta) con
valori di EC50 rispettivamente pari a 1,59, 1,77, 1,32 e 1,68 µM.
Resistenza
Non sono stati completati studi per valutare la resistenza a NHC
con SARS‑CoV‑2 in coltura cellulare e in studi clinici. Studi in
vitro di selezione di resistenza con altri coronavirus (Murine
Hepatitis Virus e MERS‑CoV) hanno mostrato una bassa probabilita' di
sviluppo di resistenza a NHC. In seguito a 30 passaggi nella coltura
cellulare e' stata osservata una diminuzione di sole 2 volte della
suscettibilita' e non sono state individuate sostituzioni di
amminoacidi associate a resistenza a NHC. NHC ha mantenuto
l'attivita' in vitro contro il SARS-CoV-2 e il virus ricombinante
dell'epatite del topo con sostituzioni della polimerasi (ad es.,
F480L, V557L e E802D) associate ad una diminuita sensibilita' a
remdesivir, indicando un'assenza di resistenza crociata.
Riassunto delle principali proprieta' cliniche
Efficacia e sicurezza cliniche
I dati clinici si basano su un'analisi ad interim di dati
provenienti da settecentosettantacinque soggetti randomizzati nello
studio di Fase 3 MOVe -OUT. MOVe‑OUT e' uno studio clinico
randomizzato, in doppio cieco e controllato verso placebo, in
pazienti adulti non ospedalizzati con diagnosi di COVID‑19 confermata
in laboratorio.
I pazienti eleggibili non erano stati vaccinati contro SARS-CoV-2
e avevano manifestato l'insorgenza dei sintomi entro cinque giorni
dall'arruolamento. All'inizio dello studio, i pazienti non stavano
ricevendo ossigenoterapia supplementare e presentavano almeno uno dei
fattori di rischio per la progressione a COVID-19 severa elencati nel
protocollo (eta' pari o superiore a 60 anni, diabete, obesita' [BMI >
30], malattia renale cronica, malattie cardiache gravi,
broncopneumopatia cronica ostruttiva o cancro attivo). I soggetti
sono stati randomizzati 1:1 a ricevere 800 mg di «Lagevrio» o placebo
per via orale ogni dodici ore per cinque giorni.
L'eta' mediana al basale era di 44 anni (range: da 18 a 88 anni);
il 14% dei pazienti era di eta' pari o superiore a 60 anni e il 3% di
eta' superiore a 75 anni; il 52% era di sesso maschile; il 52% erano
soggetti bianchi, il 6% neri o afroamericani e il 2% asiatici; il 58%
ispanici o latini. Il 49% dei soggetti ha ricevuto «Lagevrio» o
placebo entro tre giorni dall'insorgenza dei sintomi di COVID‑19. I
fattori di rischio piu' comuni erano obesita' (77%), eta' pari o
superiore a 60 anni (14%) e diabete (14%). Nel complesso, i dati
demografici al basale e le caratteristiche della malattia erano ben
bilanciati tra i bracci di trattamento.
La Tabella 2 mostra i risultati dell'endpoint primario
(percentuale di soggetti ospedalizzati o deceduti entro il giorno 29
per qualsiasi causa).
Tabella 2: Risultati di efficacia ad interim in adulti con
COVID-19 non ospedalizzati
Parte di provvedimento in formato grafico
I risultati di efficacia sono stati coerenti in tutti i
sottogruppi che includevano eta' (> 60 anni), condizioni cliniche a
rischio (ad es., obesita', diabete) e varianti di SARS‑CoV‑2. Nel
sottogruppo di soggetti positivi agli anticorpi di SARS-CoV-2 al
basale (circa il 18%; che riflette un'infezione in corso o
precedente), non vi era alcuna differenza per l'endpoint primario tra
i gruppi molnupiravir e placebo.
6. Informazioni farmaceutiche
6.1 Elenco degli eccipienti
Contenuto della capsula: croscarmellosa sodica;
idrossipropilcellulosa; magnesio stearato; cellulosa
microcristallina; acqua purificata;
Involucro della capsula: ipromellosa; biossido di titanio; ossido
di ferro rosso;
Inchiostro di stampa: idrossido di potassio; gommalacca; biossido
di titanio.
6.2 Incompatibilita'
Non pertinente.
6.3 Periodo di validita'
Diciotto mesi.
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di
conservazione. Conservare nella confezione originale.
6.5 Natura e contenuto del contenitore«
«Lagevrio» 200 mg capsule rigide e' fornito in flaconi in HDPE
con chiusura in polipropilene.
Ogni flacone contiene 40 capsule.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento
Il medicinale non utilizzato o i rifiuti derivati da tale
medicinale devono essere smaltiti in conformita' alla normativa
locale vigente.
7. Titolare della autorizzazione alla distribuzione e produttore
Titolare dell'autorizzazione alla distribuzione: MSD Italia
S.r.l. - via Vitorchiano, 151 - 00189 Roma - Italia;
Produttore: Merck Sharp & Dohme B.V. - Waarderweg 39 - 2031 BN
Haarlem - Paesi Bassi.