ALLEGATO I
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Caelyx
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni flacone da 10 ml di Caelyx contiene 2 mg/ml di doxorubicina
cloridrato, concentrata per infusione.
3. FORMA FARMACEUTICA
Caelyx e' una formulazione liposomiale in cui la doxorubicina
cloridrato e' incapsulata in liposomi, sulla cui superficie e' legato
il metossipolietilenglicole (MPEG). Questo processo noto come
"pegylation", protegge i liposomi dal riconoscimento da parte del
sistema fagocitario mononucleare (MPS), e ne incrementa il tempo di
circolazione nel sangue. Caelyx e' un concentrato per infusione e si
presenta come una sospensione sterile, traslucida e di colore rosso,
contenuta in flaconi di vetro da 10 ml per una singola infusione
endovenosa.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
Caelyx e' indicato nei casi di sarcoma di Kaposi correlato
all'AIDS in pazienti con un basso numero di CD4 (linfociti
CD4<200/mm3) e malattia diffusa a livello mucocutaneo o viscerale.
Caelyx puo' essere utilizzato come chemioterapia sistemica di
prima linea o di seconda linea in pazienti affetti da Sarcoma di
Kaposi correlato all'AIDS con malattia gia' in stadio avanzato, od in
pazienti intolleranti ad un precedente trattamento chemioterapico
sistemico di associazione con almeno due delle seguenti sostanze: un
alcaloide della vinca, bleomicina e doxorubicina (o un'altra
antraciclina).
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Dose
Caelyx deve essere somministrato per via endovenosa a dosi di 20
mg/ m2 ogni due-tre settimane. Devono essere evitati intervalli
inferiori a 10 giorni, in quanto non si puo' escludere un accumulo ed
un aumento di tossicita' della sostanza. Per ottenere una risposta
terapeutica occorre trattare i pazienti per un periodo di 2-3 mesi.
Il trattamento va poi continuato secondo necessita' per mantenere la
risposta terapeutica.
Somministrazione
Caelyx, diluito in 250 ml di glucosata al 5%, deve essere
somministrato mediante infusione endovenosa in 30 minuti. NON
somministrare il prodotto come bolo o soluzione non diluita. Si
consiglia di collegare la linea di infusione contenente Caelyx
all'ingresso laterale di un'infusione endovenosa di glucosio al 5%,
onde diluire ulteriormente la sostanza e ridurre al minimo il rischio
di trombosi e di stravaso. Caelyx non deve essere somministrato per
via intramuscolare o per via sottocutanea.
Pazienti con insufficienza epatica
In un numero ristretto di pazienti con insufficienza epatica
(valori di bilirubina superiori a 4 mg/dl), ai quali e' stata
somministrata una dose di Caelyx di 20 mg/ m2, non sono state
riscontrate alterazioni della clearance e dell'emivita di Caelyx.
Tuttavia, finche' non saranno disponibili ulteriori dati, la dose di
Caelyx nei pazienti con funzione epatica compromessa deve essere
ridotta, sulla base dell'esperienza ottenuta con la doxorubicina
cloridrato convenzionale. Prima di somministrare Caelyx occorre
controllare la funzione epatica con i comuni test clinici di
laboratorio, quali ALT/AST, fosfatasi alcalina e bilirubina. Si
raccomanda di ridurre la dose di Caelyx in caso di elevati livelli di
bilirubinemia come indicato: bilirubina sierica 1,2 - 3,0 mg/dl,
dimezzare la dose usuale; bilirubina >3 mg/dl, un quarto della dose
usuale.
Pazienti con insufficienza renale
Dato che la doxorubicina viene metabolizzata dal fegato ed
escreta nella bile, non dovrebbe essere necessaria alcuna modifica
del dosaggio di Caelyx.
Pazienti splenectomizzati
Poiche' non si ha alcuna esperienza sull'uso di Caelyx in
pazienti splenectomizzati, non se ne consiglia l'uso.
Pazienti pediatrici
Non si conosce ne' la sicurezza ne' l'efficacia del prodotto in
pazienti di eta' inferiore ai 18 anni.
Pazienti anziani
Non si conosce ne' la sicurezza ne' l'efficacia del prodotto in
pazienti di eta' superiore ai 60 anni.
4.3 Controindicazioni
Caelyx e' controindicato nei pazienti con ipersensibilita' verso
i suoi componenti o verso la doxorubicina cloridrato. Caelyx non deve
essere somministrato durante la gravidanza e l'allattamento.
Caelyx non deve essere utilizzato per il trattamento del sarcoma
di Kaposi correlato all'AIDS, che possa essere trattato in modo
efficace con terapia locale o con alfa-interferone sistemico.
4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d'impiego
Avvertenze speciali Rischio cardiaco
Tutti i pazienti trattati con Caelyx devono essere
routinariamente sottoposti a frequenti elettrocardiogrammi.
Cambiamenti transitori dell'elettrocardiogramma come appiattimento
dell'onda T, sottolivellamento del tratto S-T e aritmie benigne non
sono considerati segnali vincolanti per la sospensione della terapia
con Caelyx. Tuttavia la riduzione del complesso QRS e' considerato il
segno piu' predittivo di tossicita' cardiaca. Se si verifica questa
alterazione, deve essere preso in considerazione il test decisivo di
tossicita' miocardica da antraciclina, cioe' la biopsia
endomiocardica.
Metodi piu' specifici dell'elettrocardiogramma per la valutazione
ed il controllo della funzione cardiaca sono la misurazione della
frazione di eiezione del ventricolo sinistro per mezzo
dell'ecocardiografia o preferibilmente per mezzo dell'arteriografia a
porte multiple (multiple gated MUGA). Questi metodi devono essere
applicati routinariamente prima dell'inizio della terapia con Caelyx
e devono essere ripetuti periodicamente durante il trattamento. La
valutazione della funzionalita' ventricolare sinistra e' considerata
indispensabile prima di ogni somministrazione aggiuntiva di Caelyx
che superi un dosaggio cumulativo di 450 mg/m2.
Ogni qualvolta si sospetti una cardiomiopatia, per esempio quando
la frazione di eiezione del ventricolo sinistro e' diminuita rispetto
ai valori precedenti al trattamento e/o (allo stesso tempo) la
frazione di eiezione del ventricolo sinistro e' piu' bassa di un
valore prognosticamente significativo (ad es. < 45%), deve essere
effettuata una biopsia endomiocardica ed il beneficio del
proseguimento della terapia deve essere attentamente valutato
rispetto al rischio di produrre un danno cardiaco irreversibile.
Insufficienza cardiaca congestizia dovuta a cardiomiopatia puo'
verificarsi all'improvviso, senza essere preceduta da variazioni
dell'elettrocardiogramma, anche parecchie settimane dopo la
sospensione del trattamento.
I test di valutazione ed i metodi sopra descritti riguardanti il
monitoraggio cardiaco durante la terapia con antracicline, devono
essere impiegati nel seguente ordine: elettrocardiogramma,
misurazione della frazione di eiezione ventricolare sinistra, biopsia
endomiocardica. Se i risultati di un test indicano una possibile
lesione cardiaca associata alla terapia con Caelyx, il beneficio
della terapia deve essere attentamente valutato rispetto al rischio
di una lesione miocardica.
Pazienti con anamnesi di malattie cardiovascolari devono essere
trattati con Caelyx solo quando il beneficio sia maggiore del
rischio.
Si deve prestare cautela in pazienti con funzionalita' cardiaca
compromessa in trattamento con Caelyx.
Si deve prestare cautela in pazienti trattati con altre
antracicline. La dose totale di doxorubicina cloridrato deve anche
tenere conto di ogni precedente (o concomitante) terapia con composti
cardiotossici come altre antracicline/antrachinoni o ad es. 5-FU.
Mielosoppressione
Molti pazienti con sarcoma di Kaposi correlato all'AIDS trattati
con Caelyx presentano una mielosoppressione di base dovuta a diversi
fattori quali la stessa infezione da HIV o le numerose terapie
concomitanti. In questa popolazione, la mielosoppressione diventa
l'effetto indesiderato che limita il dosaggio (vedere il paragrafo
4.8 Effetti indesiderati). A causa della potenziale soppressione del
midollo osseo, gli esami ematologici dovranno essere effettuati di
frequente nel corso della terapia con Caelyx, e per lo meno prima di
ogni dose di Caelyx.
La mielosoppressione grave e persistente puo' determinare una
superinfezione o una emorragia.
In studi clinici controllati in confronto a
bleomicina/vincristina, le infezioni opportunistiche erano piu'
frequenti in corso di trattamento con Caelyx. Pazienti e medici
devono essere consapevoli di questa maggiore incidenza, ed agire di
conseguenza.
Reazioni associate all'infusione
Vedere Effetti indesiderati.
Precauzioni speciali
Pazienti diabetici
Va ricordato che ogni flacone di Caelyx contiene saccarosio e
viene somministrato mediante un'infusione endovenosa di glucosio al
5%.
4.5 Interazioni con altri medicinali ed interazioni di qualsiasi
altro genere
Non e' stato eseguito alcuno studio formale di interazione tra
altri farmaci e Caelyx. L'eventuale concomitante somministrazione con
farmaci che notoriamente interagiscono con la doxorubicina cloridrato
richiede cautela. Nonostante l'assenza di studi formali, Caelyx al
pari di altre preparazioni a base di doxorubicina cloridrato, puo'
potenziare la tossicita' di altre terapie anticancro. Con la
doxorubicina cloridrato si sono osservati casi di esacerbazione della
cistite emorragica indotta da ciclofosfamide e di aumento
dell'epatotossicita' della 6- mercaptopurina. Richiede inoltre
cautela la somministrazione concomitante di altri agenti citotossici,
in particolare agenti mielotossici.
4.6 Uso durante la gravidanza e l'allattamento
Gravidanza
Caelyx e' embriotossico nei ratti, nonche' embriotossico e
abortivo nei conigli. Non si puo' escludere la teratogenicita'. Non
vi sono dati sull'uso di Caelyx nelle donne in gravidanza. Pertanto
Caelyx non va somministrato a donne in stato di gravidanza. Le donne
in eta' fertile dovranno essere informate di evitare la gravidanza
sia che esse o il loro partner siano trattati con Caelyx, ed inoltre,
nei sei mesi successivi al termine della terapia con Caelyx (vedere
il paragrafo 5.3 Dati preclinici di sicurezza).
Allattamento
Non e' noto se questo farmaco venga escreto nel latte umano.
Pertanto, a causa del rischio potenziale di gravi effetti collaterali
per il bambino, occorre che la madre interrompa l'allattamento prima
dell'assunzione di Caelyx.
4.7 Effetti sulla capacita' di guidare veicoli e sull'uso di macchine
Nonostante Caelyx non dovrebbe avere effetti negativi sulla
capacita' di guidare, gli studi finora eseguiti indicano che
vertigini e sonnolenza sono associati non frequentemente (< 5%) alla
somministrazione di Caelyx. Pertanto i pazienti che lamentano tali
effetti devono evitare di guidare e di utilizzare macchinari.
4.8 Effetti indesiderati
Studi clinici in aperto e controllati effettuati su pazienti con
sarcoma di Kaposi correlato all'AIDS trattati con Caelyx indicano che
l'effetto collaterale piu' frequente associato alla somministrazione
di Caelyx e' la mielosoppressione che si verifica in circa la meta'
dei pazienti.
La leucopenia e' l'effetto indesiderato piu' frequentemente
riscontrato nella popolazione trattata con Caelyx, ma si possono
riscontrare anche anemia e trombocitopenia. Questi eventi possono
verificarsi all'inizio od in corso di trattamento. La tossicita'
ematologica puo' richiedere la riduzione della dose, la sospensione o
la posticipazione del trattamento. Il trattamento con Caelyx deve
essere temporaneamente sospeso quando il numero dei neutrofili e'
<1000/mm3 e/o la conta delle piastrine e' <50.000/mm3 G-CSF (o
GM-CSF) possono essere somministrati come terapia di supporto quando
il numero dei neutrofili e' <1000/mm3.
Anomalie di laboratorio clinicamente significative sono occorse
frequentemente (> o - 5%) durante gli studi clinici con Caelyx.
Questi includono aumento della fosfatasi alcalina; aumento della AST
e della bilirubinemia che si ritiene siano dovuti alla malattia e non
a Caelyx. Riduzione della emoglobina e delle piastrine e' stata
riscontrata meno frequentemente (<5%). E' stata osservata raramente
(<1%) sepsi correlata a leucopenia. Alcune di queste anomalie possono
essere dovute all'infezione da virus HIV e non a Caelyx.
Altri effetti collaterali osservati frequentemente (> o - 5%)
sono nausea, astenia, alopecia, febbre, diarrea, reazioni acute
correlate alla infusione e stomatite.
Le reazioni associate all'infusione includono rossore, affanno,
edema facciale, emicrania, brividi, dolore alla schiena, senso di
oppressione toracica od alla gola e/o ipotensione. Nella maggior
parte dei casi gli effetti indesiderati si verificano nel corso del
primo ciclo di trattamento. La sospensione temporanea dell'infusione
o il rallentamento della velocita' dell'infusione risolvono queste
reazioni nell'arco di varie ore, indipendentemente dal fatto che si
ricorra ad un trattamento sintomatico.
La stomatite si e' manifestata nei pazienti trattati con
infusioni continue di doxorubicina cloridrato convenzionale, e
frequentemente nei pazienti trattati con Caelyx. La stomatite non
interferiva con il completamento della terapia da parte dei pazienti
e generalmente non richiedeva aggiustamenti di dosaggio, a meno che
non influenzasse la capacita' di alimentarsi da parte del paziente.
In tal caso l'intervallo tra le dosi puo' essere aumentato di 1-2
settimane oppure si puo' ridurre la dose.
Effetti indesiderati di tipo respiratorio sono stati osservati
frequentemente (> o - 5%) negli studi clinici di Caelyx e possono
essere collegati a infezioni opportunistiche nei pazienti affetti da
AIDS. Infezioni opportunistiche si sono verificate in pazienti
affetti da sarcoma di Kaposi dopo la somministrazione di Caelyx; tali
infezioni sono frequenti nei pazienti affetti da immunodeficienza
indotta da HIV. Le infezioni opportunistiche piu' comuni osservate
negli studi clinici sono quelle indotte da Candida, Citomegalovirus,
Herpes simplex, Mycobacterium avium complex e polmonite da
Pneumocistis carinii.
Altri effetti collaterali, riscontrati meno frequentemente (< 5%)
includevano eritrodisestesia palmo-plantare, moniliasi orale, nausea
e vomito, perdita di peso, rush cutaneo, ulcerazioni del cavo orale,
dispnea, dolore addominale, reazioni di ipersensibilita' incluse
reazioni anafilattiche, vasodilatazione, vertigini, anoressia,
glossite, costipazione, parestesia, retinite e stato confusionale.
La eritrodisestesia palmo-plantare e' caratterizzata da eruzioni
maculari, iperemiche e dolorose. Nei pazienti in cui si verifica,
tale evento generalmente si manifesta dopo sei settimane o piu' di
trattamento. Nella maggior parte dei pazienti il fenomeno si risolve
in una o due settimane, con o senza trattamento con corticosteroidi.
Tale fenomeno pare correlato al dosaggio e alla frequenza del
trattamento e puo' essere ridotto aumentando l'intervallo tra le dosi
di 1-2 settimane o riducendo la dose. La reazione puo' essere grave e
debilitante in alcuni pazienti, e puo' richiedere la sospensione del
trattamento.
La terapia con doxorubicina tradizionale e associata ad una
maggiore incidenza di insufficienza cardiaca congestizia. Fino a
quando non saranno disponibili maggiori dati clinici, il pericolo di
sviluppare caridiomiopatie con Caelyx dovra' essere considerato
simile a quello della doxorubicina standard, anche se nove su dieci
biopsie endomiocardiche condotte su pazienti con sarcoma di Kaposi
correlato all'AIDS e trattati con dosi cumulative di Caelyx superiori
a 460 mg/m2, non hanno evidenziato cardiotossicita' indotta da
antracicline. La dose consigliata di Caelyx per pazienti con sarcoma
di Kaposi correlato all'AIDS e' di 20 mg/m2 ogni due-tre settimane.
Il rischio di cardiotossicita' inizia ad essere maggiore dopo il
raggiungimento di dosi cumulative > 400 mg/m2, che corrispondono a
oltre 20 cicli di terapia di Caelyx, la cui somministrazione richiede
un periodo di 40-60 settimane.
Caelyx deve essere considerato come irritante, sebbene fino ad
oggi non sia stata osservata alcuna necrosi locale in seguito a
stravaso. Studi condotti su animali indicano che la somministrazione
di doxorubicina cloridrato in formulazione liposomiale riduce il
rischio di lesioni da stravaso. In presenza di segni e sintomi da
stravaso (per es. bruciore, eritema), l'infusione deve essere
interrotta immediatamente e ripresa in una vena diversa.
L'applicazione di ghiaccio sul sito di stravaso per circa 30 minuti
potrebbe essere utile per alleviare la reazione locale. Caelyx non
deve essere somministrato per via intramuscolare o per via
sottocutanea.
Raramente con la somministrazione di Caelyx si puo' verificare la
ricomparsa di reazioni cutanee dovute ad una precedente radioterapia.
4.9 Sovradosaggio
Il sovradosaggio acuto di doxorubicina cloridrato aumenta gli
effetti tossici: mucosite, leucopenia e trombocitopenia. Il
trattamento del sovradosaggio acuto nei pazienti gravemente
mielodepressi richiede: ricovero in ambiente ospedaliero,
somministrazione di antibiotici, trasfusione di piastrine e
granulociti e trattamento sintomatico della mucosite.
5. PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
5.1 Proprieta' farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Agenti citotossici (antracicline e
sostanze correlate), codice ATC L01DB.
Il principio attivo di Caelyx e' la doxorubicina cloridrato, un
antibiotico citotossico del gruppo delle antracicline ottenuto dallo
Streptomyces peucetius var. caesius. L'esatto meccanismo
dell'attivita' antitumorale della doxorubicina non e' noto. Si
ritiene generalmente che l'inibizione della sintesi di DNA, RNA e
proteine, sia il responsabile principale dell'effetto citotossico,
dovuto probabilmente alla interposizione dell'antraciclina tra coppie
adiacenti di basi della doppia elica del DNA, impedendone lo
svolgimento per la replicazione.
5.2 Proprieta' farmacocinetiche
Caelyx e' una formulazione liposomiale, rivestita di MPEG, a
lunga durata, della doxorubicina cloridrato che e' in grado di
fornire una maggiore concentrazione di doxorubicina nel sarcoma di
Kaposi piuttosto che nella cute normale. I liposomi trattati con MPEG
contengono segmenti del polimero idrofilo metossipolietilen glicol
(MPEG) attaccati in superficie. Tali gruppi lineari si estendono
dalla superficie del liposoma creando un rivestimento protettivo che
riduce le interazioni tra la membrana lipidica a due strati e i
componenti del plasma. Cio' consente ai liposomi di Caelyx di
circolare per periodi piu' prolungati nel sangue. I liposomi
rivestiti di MPEG sono sufficientemente piccoli (diametro medio di
100 nm circa) per passare intatti (per stravaso) attraverso i
capillari, che irrorano i tumori. Prove della penetrazione dei
liposomi rivestiti di MPEG dai vasi sanguigni e della loro
penetrazione e accumulo nei tumori sono state riscontrate in topi con
carcinoma del colon C-26 e in topi transgenici con lesioni di
tipologia simile al sarcoma di Kaposi. I liposomi rivestiti di MPEG
sono inoltre caratterizzati da una matrice lipidica a bassa
permeabilita' e da un sistema tampone acquoso interno, che
contribuiscono all'incapsulamento della doxorubicina cloridrato
durante il periodo in cui il liposoma permane in circolazione.
La farmacocinetica plasmatica di Caelyx e' stata valutata su 23
pazienti affetti da sarcoma di Kaposi, a cui venivano somministrate
dosi singole di 20 mg/m2 mediante infusione in 30 minuti. I parametri
farmacocinetici di Caelyx (primariamente rappresentanti la
doxorubicina cloridrato incapsulata nel liposoma e bassi livelli di
doxorubicina cloridrato non incapsulata) sono stati misurati dopo la
somministrazione di 20 mg/m2 e sono presentati nella seguente
tabella.
Parametri farmacocinetici in pazienti trattati con Caelyx
_____________________________________________________________________
| | Media + o - errore |
| | standard |
| | 20 mg/m2 |
| Parametro | (n=23) |
|___________________________________________|_______________________|
| | |
| Massima concentrazione plasmatica (a) | 8,34 + o - 0,49 |
| (Mi g/ml) | |
| Clearance plasmatica (L/h/m2) | 0,041 + o - 0,004 |
| Volume di distribuzione (L/m2) | 2,72 + o - 0,120 |
| AUC (Mi g/ml.h) | 590 + o - 58,7 |
| Lambda 1 emivita (ore) | 5,2 + o - 1,4 |
| Lambda 2 emivita (ore) | 55,0 + o - 4,8 |
|___________________________________________|_______________________|
(a) Misurata al termine di una infusione di 30 minuti.
La farmacocinetica plasmatica di Caelyx nell'uomo differisce
significativamente da quanto riportato in letteratura per le
preparazioni standard di doxorubicina cloridrato. Caelyx e'
caratterizzato da una farmacocinetica lineare. La biodisponibilita'
avviene in due fasi dopo la somministrazione, una prima fase
relativamente breve (- 5 ore) ed una seconda fase prolungata (- 55
ore) che influisce per la maggior parte sull'area sotto la curva
(AUC). La doxorubicina cloridrato mostra una notevole distribuzione
tissutale (volume di distribuzione da 700 a 1100 L/m2) e una
clearance rapida, (da 24 a 73 L/h/m2). Il profilo farmacocinetico di
Caelyx indica invece che tale prodotto rimane confinato
principalmente all'interno del volume plasmatico, e che la clearance
della doxorubicina dal sangue dipende dal trasportatore liposomiale.
La disponibilita' della doxorubicina inizia dopo lo stravaso dei
liposomi e il loro ingresso nel compartimento tissutale.
Per dosi equivalenti, la concentrazione plasmatica e i valori di
AUC di Caelyx che rappresentano principalmente la doxorubicina
cloridrato incapsulata nel liposoma (contenente il 90-95% della
doxorubicina misurata) risultano significativamente maggiori dei
valori ottenuti con preparazioni standard di doxorubicina cloridrato.
Sono state ottenute biopsie delle lesioni del sarcoma di Kaposi e
della cute normale 48 e 96 ore dopo l'infusione. 48 ore dopo il
trattamento, i pazienti che hanno ricevuto 20 mg/m2 di Caelyx hanno
fatto registrare una concentrazione totale di doxorubicina
(incapsulata in liposoma e non) nelle lesioni del sarcoma di Kaposi
in media 19 (range 3-53) volte superiore rispetto ai valori nella
cute normale.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Il profilo tossicologico di Caelyx negli studi per
somministrazione ripetuta, condotti negli animali e' simile a quello
riportato per infusioni a lungo termine della doxorubicina cloridrato
nell'uomo. Con Caelyx l'incapsulamento della doxorubicina cloridrato
nei liposomi rivestiti di MPEG determina i seguenti effetti che hanno
diversa intensita':
Cardiotossicita'
Studi condotti nel coniglio hanno dimostrato che la
cardiotossicita' di Caelyx e' ridotta rispetto a quella indotta da
formulazioni convenzionali di doxorubicina.
Tossicita' cutanea
In studi condotti per somministrazione ripetuta di Caelyx su
ratti e cani, sono stati osservati a dosaggi clinicamente rilevanti,
gravi infiammazioni a livello del derma e formazioni ulcerose. Nello
studio sul cane l'incidenza e la gravita' di queste lesioni e' stata
ridotta abbassando la dose o prolungando gli intervalli tra le dosi.
Simili lesioni dermiche, che sono descritte come eritrodisestesia
palmo-plantare, sono state osservate anche in pazienti dopo infusione
endovenosa a lungo termine (vedere il paragrafo 4.8 Effetti
indesiderati).
Risposta anafilattoide
Durante gli studi di tossicita' per dosi ripetute condotti sul
cane, e' stata osservata dopo la somministrazione di liposomi
rivestiti di MPEG (placebo) una risposta acuta caratterizzata da
ipotensione, mucose pallide, salivazione, emesi e periodi di
iperattivita' seguiti da ipoattivita' e letargia. Una risposta
simile, ma meno grave e' stata riscontrata in cani trattati con
Caelyx e doxorubicina. La risposta ipotensiva e' stata ridotta di
intensita' con un pre-trattamento a base di antiistarninici. Tuttavia
la risposta non ha posto in pericolo di vita i cani che recuperavano
rapidamente dopo sospensione del trattamento.
Tossicita' locale
Studi di tollerabilita' sottocutanea dimostrano che Caelyx,
rispetto alla doxorubicina cloridrato causa irritazioni locali o
danni tissutali piu' lievi dopo un eventuale stravaso.
Mutagenicita' e carcinogenicita'
Sebbene non siano stati condotti studi a tal proposito, la
doxorubicina cloridrato, componente farmacologicamente attivo di
Caelyx e' mutagena e carcinogenica. I liposomi placebo rivestiti di
MPEG non sono ne' mutageni ne' genotossici.
Tossicita' riproduttiva
Caelyx dopo una dose singola di 36 mg/kg nel topo determina
atrofia ovarica e testicolare di grado medio-moderato. Calo del peso
testicolare ed ipospermia erano presenti nei ratti trattati con dosi
ripetute > o - 0,25 mg/kg/die e nei cani e' stata osservata, dopo
somministrazione di dosi ripetute di 1 mg/kg/die, una diffusa
degenerazione dei tubuli seminiferi ed un marcato calo della
spermatogenesi (vedere il paragrafo 4.6 Gravidanza e allattamento).
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Ogni flacone di prodotto contiene i seguenti eccipienti:
- alfa-2(2- par. quadra 1,2-distearoil-sn-glicero(3) fosfossi
par. quadra etilcarbamoil)-omega metossipoli(ossietilen)-40, sale di
sodio (MPEG-DSPE)
- Fosfatidilcolina di soia completamente idrogenata (HSPC)
- Colesterolo, NF
- Ammonio solfato, ACS
- Saccarosio, Ph Eur
- Istidina, Ph Eur
- Acqua per preparazioni iniettabili, Ph Eur
- Acido cloridrico, Ph Eur
- Sodio idrossido, Ph Eur
6.2 Incompatibilita'
Non mescolare con altri farmaci.
6.3 Periodo di validita'
I flaconi integri di prodotto hanno una validita' di 18 mesi e
vanno conservati a 2-8 gradi C. Dopo diluizione con glucosata al 5%,
la soluzione diluita di Caelyx deve essere usata immediatamente. Il
prodotto diluito per un uso non immediato, dovra' essere preparato in
condizioni asettiche ed in conformita' con le buone pratiche
farmaceutiche e dovra' essere conservato a temperatura di 2-8 gradi C
per un massimo di 24 ore. I flaconi parzialmente utilizzati vanno
gettati.
6.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare a temperatura compresa tra 2 e 8 gradi C. Evitare il
congelamento.
6.5 Natura e contenuto della confezione
Il contenitore e' un flacone in vetro Tipo I, con tappo in
bromobutile grigio siliconato e guarnizione in alluminio. Caelyx e'
fornito in confezioni singole o da 10 flaconi. Ogni flacone da 10 ml
di Caelyx contiene doxorubicina cloridrato, 2 mg/ml; concentrato per
infusione.
6.6 Istruzioni per l'impiego e la manipolazione, e per
l'eliminazione del medicinale non utilizzato o dei rifiuti derivati
da tale medicinale (se necessario)
Non usare il prodotto se e' presente del precipitato o altri tipi
di particelle.
Determinare la dose di Caelyx da somministrare (a seconda della
dose consigliata e della superficie corporea del paziente). Prelevare
il volume corretto di Caelyx mediante siringa sterile. Occorre
operare in condizioni rigorosamente asettiche, in quanto Caelyx non
contiene ne' conservanti ne' agenti batteriostatici. La dose corretta
di Caelyx va diluita in 250 ml di soluzione endovenosa di glucosio al
5% prima della somministrazione.
L'uso di diluenti diversi della soluzione endovenosa di glucosio
al 5%, o la presenza di qualsiasi agente batteriostatico, come per
esempio alcool benzilico, puo' causare la precipitazione di Caelyx.
Si raccomanda di collegare la linea di infusione contenente
Caelyx all'ingresso laterale di un'infusione endovenosa di glucosio
al 5%.
La soluzione di Caelyx va maneggiata con cautela. E' necessario
l'uso di guanti. Se Caelyx viene a contatto con la pelle o le mucose,
lavare immediatamente a fondo con acqua e sapone. Caelyx va
maneggiato ed eliminato nel rispetto delle normali precauzioni
utilizzate per altri farmaci antitumorali.
7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
SP Europe
Rue de Stalle 73
1180 Brussels, Belgio
8. NUMERI DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI
EU/1/96/011/001
EU/1/96/011/002
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
21 Giugno 1996
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO