ALLEGATO II
REQUISITI DEL DOSSIER DA PRESENTARE AI FINI DELL'ISCRIZIONE DI UNA
SOSTANZA ATTIVA NELL'ELENCO DELLE SOSTANZE CHE POSSONO ESSERE
UTILIZZATE NEI PRODOTTI FITOSANITARI
(art. 5, comma 2, lettera b)
INTRODUZIONE
Le informazioni richieste devono:
1.1 comprendere un dossier tecnico che fornisca i dati necessari per
valutare i prevedibili rischi, immediati o ritardati, che la
sostanza puo' comportare per l'uomo, per gli animali e per
l'ambiente, e che contenga almeno la descrizione e i
risultati degli studi cui viene fatto di seguito riferimento;
1.2 ove del caso, essere ottenute applicando disciplinari per
le prove, nella versione piu' recentemente adottata, cui
viene fatto riferimento o che sono descritti nel presente
allegato; nel caso di studi avviati prima dell'entrata in
vigore delle modifiche del presente allegato, le informazioni
di cui trattasi devono essere ottenute applicando adeguati
disciplinari per le prove convalidati a livello
internazionale, oppure, qualora non fossero disponibili,
applicando disciplinari per le prove accettati dal Ministero
della sanita';
1.3 se un disciplinare per le prove e' inappropriato o non descritto,
oppure se e' stato usato un disciplinare diverso da quello
cui e' fatto riferimento nel presente allegato, comprendere
una giustificazione della scelta del disciplinare utilizzato
che possa essere accettata dal Ministero della sanita'; in
particolare, qualora sia fatto riferimento nel presente
allegato ad un metodo comunitario consistente nella
trasposizione di un metodo predisposto da un organismo
internazionale (ad es. l'OCSE), puo' essere accettato che le
informazioni richiesta siano ottenute in conformita'
dell'ultima versione di detto metodo se all'inizio degli
studi in questione il metodo comunitario non sia ancora
aggiornato.
1.4 comprendere, ove il Ministero della sanita' ne faccia richiesta,
una descrizione esauriente del disciplinare usato per le
prove, se non menzionato o descritto nel presente allegato, e
una descrizione esauriente di qualsivoglia differenziazione
metodologica, corredata di una pertinente giustificazione che
possa essere accettata dal Ministero della sanita';
1.5 comprendere una relazione completa e obiettiva sugli studi
svolti, con descrizione esauriente degli stessi, oppure una
giustificazione che possa essere accettata dal Ministero
della sanita', qualora:
- non vengano forniti dati o informazioni particolari,
superflui in considerazione della natura del prodotto o del
proposto uso dello stesso, oppure
- non sia scientificamente necessario o tecnicamente
possibile fornire dati ed informazioni;
1.6 ove del caso, essere state ottenute in osservanza alle
disposizioni recate dal decreto legislativo 27 gennaio 1992,
n. 116, di attuazione della direttiva 86/609/CEE del
Consiglio, in materia di protezione degli animali utilizzati
a fini sperimentali o ad altri fini scientifici.
2.1 Le prove e le analisi intese ad ottenere dati sulle proprieta'
e/o sulla sicurezza per l'uso, gli animali o l'ambiente
devono essere effettuate in osservanza ai principi di cui
alla direttiva 87/18/CEE e al decreto legislativo 27 gennaio
1992, n. 120, allegato I, lettera D, punto 6, concernente
l'applicazione dei principi di buone prassi di laboratorio.
2.2 In deroga a quanto disposto al punto 2.1., le prove e le analisi
intese ad ottenere dati sulle proprieta' e/o sulla sicurezza
per le api da miele e altri artropodi benefici diversi dalle
api possono essere state svolte da enti od organismi di prova
ufficiali o ufficialmente riconosciuti che soddisfino almeno
i requisiti di cui ai punti 2.2. e 2.3 dell'introduzione
dell'allegato III. La deroga di cui sopra scade il 31
dicembre 1999.
PARTE A DELL'ALLEGATO II
Sostanze chimiche
1. IDENTITA' DELLA SOSTANZA ATTIVA
Le informazioni fornite devono essere sufficienti a
identificare con precisione ciascuna sostanza attiva e a
definire le caratteristiche e la natura. Le informazioni e i
dati in questione sono necessari per tutte le sostanze
attive, salvo in caso di indicazione diversa.
1.1 Richiedente (nome, indirizzo, ecc.)
Deve essere indicato il nome e l'indirizzo del richiedente
(indirizzo permanente nella Comunita') nonche' il nome, la
qualifica, i numeri di telefono e di telefax della persona da
contattare.
Inoltre, nel caso in cui il richiedente disponga di un ufficio,
agenzia o rappresentanza in Italia per la richiesta di iscrizione
nell'elenco delle sostanze attive che possono essere usate nei
prodotti fitosanitari o nello Stato membro incaricato dalla
Commissione Europea, deve essere indicato il nome e l'indirizzo
dell'ufficio locale, agenzia o rappresentanza, nonche' il nome, la
qualifica, il numero di telefono e di telefax della persona da
contattare.
1.2 Fabbricante (nome, indirizzo compresa l'ubicazione dello
stabilimento)
Deve essere indicato il nome e l'indirizzo del(dei)
fabbricante(i) della sostanza attiva, nonche' il nome e
l'indirizzo di ogni stabilimento di produzione. E' necessario
indicare un punto di contatto (di preferenza un punto di
contatto centrale, con nome, numero di telefono e di
telefax), che fornisca informazioni aggiornate e risponda ai
quesiti riguardanti la tecnologia di produzione, i
procedimenti di fabbricazione e la qualita' del prodotto (ivi
comprese, se del caso, partite singole). Nei casi in cui, a
seguito dell'inserimento della sostanza attiva nell'elenco
delle sostanza attive che possono essere usate nei prodotti
fitosanitari, vi siano mutamenti nella sede o nel numero dei
fabbricanti, le informazioni richieste devono essere
nuovamente notificate alla Commissione e agli Stati membri.
1.3 Nome comune proposto o accettato dall'ISO e sinonimi
Dev'essere indicato il nome comune ISO, o proposto dall'ISO
e, se del caso, altri nomi comuni proposti o accettati
(sinonimi), ivi compreso il nome (qualifica) dell'autorita'
competente in materia di nomenclatura.
1.4 Nome chimico (nomenclatura IUPAC e CA)
Dev'essere indicato il nome chimico secondo la corrispondete
denominazione indicata nella legge 29 maggio 1974, n. 256 e
successivi aggiornamenti oppure, qualora non sia ivi incluso,
il nome chimico conforme alla nomenclatura IUPAC e a quella
CA.
1.5 Numero(i) del codice di sviluppo del fabbricante
E' necessario indicare i numeri di codice usati per
identificare, durante il processo di fabbricazione, la
sostanza attiva, e, ove disponibili, quelli utilizzati per
identificare le formulazioni che la contengono. Per ogni
numero di codice, e' necessario indicare il materiale a cui
esso si riferisce, il periodo in cui e' stato usato e gli
Stati membri o altri paesi nei quali e' stato ed e' tuttora
usato.
1.6 Numeri CAS, CEE e CIPAC (se disponibili)
E' necessario indicare gli eventuali numeri del Chemical Ab-
stracts, quelli CEE (EINECS o ELINCS) e CIPAC.
1.7 Formula empirica e di struttura; massa molecolare
E' necessario indicare la formula empirica, la massa
molecolare e la formula di struttura della sostanza attiva e,
se del caso, la formula di struttura di ogni stereoisomero e
isomero ottico presenti nella sostanza attiva.
1.8 Metodi di fabbricazione (schema di sintesi) della sostanza attiva
Per ciascuno stabilimento di produzione, e' necessario
indicare il metodo di fabbricazione, precisando l'identita'
dei materiali di partenza, la sequenza di reazioni chimiche
necessarie e l'identita' dei sottoprodotti e delle impurezze
presenti nel prodotto finale. In genere non sono necessarie
informazioni sulla meccanica del procedimento.
Nei casi in cui le informazioni disponibili si riferiscano a
un sistema di produzione pilota, esse dovranno essere
nuovamente fornite una volta che siano stati definiti i
metodi ed i procedimenti di produzione su scala industriale.
1.9 Specificazione della purezza della sostanza attiva in g/kg.
E' necessario indicare il tenore minimo, in g/kg, della
sostanza attiva pura (esclusi gli isomeri inattivi) presente
nel materiale usato per la fabbricazione di prodotti
formulati. Nei casi in cui le informazioni disponibili
fornite si riferiscano ad un sistema di produzione pilota,
esse dovranno essere nuovamente fornite alla Commissione e
agli Stati membri una volta che siano stati definiti metodi e
procedimenti di produzione su scala industriale, Cio' vale se
il cambiamento del sistema di produzione si traduce in una
diversa specificazione della purezza.
1.10 Identita' degli isomeri, impurezze e additivi (ad es., agenti
stabilizzanti), con relativa formula di struttura e tenore
espresso in g/kg.
E' necessario indicare il tenore massimo, in g/kg, degli
isomeri inattivi, nonche', eventualmente, il rapporto tra il
tenore di isomeri e quello di diastereoisomeri. Deve essere
inoltre indicato il tenore massimo, in g/kg, di ogni additivo
e di ogni componente diverso dagli additivi, ivi compresi i
sottoprodotti e le impurezze.
Per ogni componente, presente in quantitativi di almeno 1
g/kg, e' necessario fornire le seguenti informazioni, se del
caso:
- nome chimico (nomenclatura IUPAC e CA);
- nome comune ISO, o proposto dall'ISO, se disponibile;
- numeri CAS, CEE (EINECS o ELINCS) e CIPAC, se disponibili;
- formula empirica e di struttura;
- massa molecolare;
- tenore massimo in g/kg.
Se dal procedimento di fabbricazione possono derivare
impurezze e sottoprodotti nella sostanza attiva
particolarmente indesiderabili dal punto di vista
tossicologico, ecotossicologico o ambientale e' necessario
determinare e indicare il tenore di ciascuna di queste
sostanze. In tali casi, e' necessario indicare i metodi
d'analisi usati e i limiti di determinazione, che devono
essere sufficientemente bassi per ciascuna delle sostanza non
desiderate.
Inoltre, e' necessario fornire, all'occorrenza, le seguenti
informazioni:
- nome chimico (nomenclatura IUPAC e CA);
- nome comune ISO, o proposto dall'ISO, se disponibile:
- numeri CAS, CEE (EINECS o ELINCS) e CIPAC, se disponibili;
- formula empirica e di struttura;
- massa molecolare;
- tenore massimo in g/kg.
Nei casi in cui le informazioni disponibili si riferiscano a
un sistema di produzione pilota, esse dovranno essere
nuovamente fornite una volta che siano stati definiti i
metodi ed i procedimenti di produzione su scala industriale.
Cio' vale se il cambiamento del sistema di produzione si
traduce in una diversa specificazione della purezza.
Se le informazioni fornite non bastano a identificare un
componente, specialmente i condensati, e' necessario fornire
dettagli circa la composizione di ciascuno di questi
componenti.
E' necessario indicare altresi' il nome commerciale degli additivi
eventualmente aggiunti alla sostanza attiva, prima della
fabbricazione del prodotto formulato, per proteggerne la stabilita' e
facilitarne la manipolazione. Per siffatti additivi sono
indispensabili le seguenti informazioni, se del caso:
- nome chimico (nomenclatura IUPAC e CA);
- nome comune ISO, o proposto dall'ISO, se disponibile:
- numeri CAS, CEE (EINECS o ELINCS) e CIPAC, se disponibili;
- formula empirica e di struttura;
- massa molecolare;
- tenore massimo in g/kg.
Di questi additivi che vengono aggiunti e che sono diversi
dalla sostanza attiva e dalle impurezze derivanti dal
procedimento di fabbricazione, e' necessario indicare la
funzione:
antischiuma, tampone, antigelo, emulsionante, legante,
stabilizzante, altri (specificare).
1.11 Profilo analitico delle partite
Campioni rappresentativi della sostanza attiva devono essere
opportunamente analizzati per quanto si riferisce al tenore
di sostanza attiva pura, isomeri inattivi, impurezze e
additivi. I risultati analitici devono comprendere il tenore,
espresso in g/kg, di tutti i componenti presenti in
quantitativi superiori a 1 g/kg e che tipicamente dovrebbe
costituire almeno il 98% del materiale analizzato. Deve
essere determinato il tenore effettivo di componenti
particolarmente indesiderabili a causa delle loro proprieta'
tossicologiche, ecotossicologiche o dannose per l'ambiente. I
dati indicati devono comprendere i risultati dell'analisi di
campioni singoli e un riassunto, onde mettere in evidenza il
tenore minimo o massimo e quello tipico di ogni componente
che interessa.
Qualora la sostanza attiva sia prodotta in impianti differenti, tali
informazioni devono essere specificate diversamente per ciascuno di
tali impianti.
Inoltre, se del caso e dove possibile, devono essere
analizzati campioni della sostanza attiva prodotti su scala
di laboratorio o in sistemi di produzione pilota, se tale
materiale e' stato utilizzato per ottenere dati tossicologici
o ecotossicologici.
2. PROPRIETA' FISICHE E CHIMICHE DELLA SOSTANZA ATTIVA
i) Devono essere descritte le proprieta' fisiche e chimiche
delle sostanze attive che, assieme ad altre informazioni
adeguate, serviranno a caratterizzare dette sostanze. In
particolare, le informazioni fornite devono consentire:
- l'identificazione dei rischi di tipo fisico, chimico e
tecnico connessi alle sostanze attive,
- la classificazione delle sostanze attive rispetto ai
rischi,
- la scelta delle limitazioni e condizioni da rispettare ai
fini dell'inserimento nell'allegato I;
- la definizione di adeguati avvertimenti in materia di
rischi e di sicurezza.
Le informazioni e i dati in questione sono necessari per
tutte le sostanze attive, salvo in caso di indicazione
diversa.
ii) Le informazioni fornite, ivi comprese quelle riguardanti i
preparati, devono consentire l'identificazione dei rischi di
tipo fisico, chimico e tecnico connessi ai preparati stessi,
la classificazione di detti preparati e la conclusione che
essi possono essere usati senza inutili difficolta'. Essi
devono essere tali da ridurre al minimo l'esposizione
dell'uomo, degli animali e dell'ambiente nelle condizioni di
impiego previste.
iii) Dev'essere determinata la conformita' delle sostanze attive
per le quali e' richiesto l'inserimento nell'elenco delle
sostanze attive destinate ad essere utilizzate nei prodotti
fitosanitari alle rispettive specifiche FAO. Eventuali
divergenze dalle specifiche FAO devono essere dettagliate e
giustificate.
iv) Talvolta e' necessario eseguire prove usando sostanze attive
di specifica gia' stabilita; in questi casi devono essere
riferiti i principi del metodo (o dei metodi) di
purificazione. E' necessario indicare la purezza del
materiale di prova, che deve essere al miglior livello
tecnologico ottenibile. Se il grado di purezza ottenuto e'
inferiore a 980 g/kg, e' necessario giustificarne
adeguatamente i motivi. Da tale motivazione deve risultare
che sono state esperite tutte le vie tecnicamente possibili e
prospettabili di produzione della sostanza attiva pura.
2.1 Punto di fusione e punto di ebollizione
2.1.1 Il punto di funsione, oppure quello di congelamento o di
solidificazione della sostanza attiva pura, devono essere
definiti conformemente al metodo CEE A 1. Devono essere
effettuate misurazioni fino a 360 C.
2.1.2 Se del caso, il punto di ebollizione di sostanze attive liquide
pure deve essere definito conformemente al metodo CEE A 2.
Devono essere effettuate misurazioni fino a 360 C.
2.1.3 Se il punto di fusione e/o di ebollizione non possono essere
determinati per motivi di decomposizione o di sublimazione,
e' necessario indicare la temperatura alla quale ha luogo
detta decomposizione o sublimazione.
2.2 Densita' relativa
La densita' relativa di sostanze attive, liquide o solide,
pure deve essere definita conformemente al metodo CEE A 3.
2.3 Tensione di vapore (in Pa), volatilita' (ad es., costante della
legge di Henry).
2.3.1 Deve essere indicata la tensione di vapore della sostanza
attiva pura, determinata conformemente al metodo CEE A 4. Se
la tensione di vapore e' inferiore a 10 elevato a -5 Pa, la
tensione di vapore a 20 C o 25 C puo' essere stimata sulla
base di una curva della tensione di vapore
2.3.2 In caso di sostanze attive solide o liquide, la volatilita'
(costante della legge di Henry) della sostanza attiva pura
deve essere dedotta o calcolata dalla sua solubilita' in
acqua e dalla tensione di vapore ed essere espressa in Pa X m
elevato a -3 X mol elevato a -1.
2.4 Aspetto (stato fisico, colore e odore, se noti)
2.4.1 Devono essere descritti l'eventuale colore e lo stato fisico
della sostanza attiva tecnica e di quella pura.
2.4.2 La stessa cosa vale per eventuali odori della sostanza attiva
tecnica o di quella pura che fossero osservati durante la
manipolazione dei materiali nei laboratori o negli
stabilimenti di produzione.
2.5 Spettro di assorbimento (UV/VIS, IR, NMR, MS), estinzione molare
e relative lunghezze d'onda
2.5.1 E' necessario determinare i seguenti spetti, aggiungendo una
tabella di interpretazioni dei simboli:
Ultravioletto/Visibile (UV/VIS), infrarosso (IR), risonanza
magnetica nucleare (NMR) e spettrometria di massa (MS) della
sostanza attiva pura ed estinzione molare alle rispettive
lunghezze d'onda. Occorre determinare ed indicare le
lunghezze d'onda di estinzione molare UV/VIS nonche', se del
caso, la lunghezza d'onda corrispondente al valore piu'
elevato di assorbimento al di sopra di 290 nm. In caso di
sostanze attive isomeri ottici, e' necessario misurare la
purezza ottica.
2.5.2 Devono essere determinati e indicati gli spettri di
assorbimento UV/visibile, IR, NMR e MS, di tutte le impurezze
ritenute importanti dal punto di vista tossicologico,
ecotossicologico ed ambientale.
2.6 Solubilita' in acqua compresi gli effetti del pH (da 4 a 10)
sulla solubilita'
Deve essere indicata la solubilita' in acqua delle sostanze
attive pure a 20 C a pressione atmosferica, determinata con
i metodi CEE A 6.
Queste determinazioni della solubilita' in acqua devono
essere effettuate in ambiente neutro (cioe' in acqua
distillata in equilibrio con l'anidride carbonica
atmosferica). Nei casi in cui la sostanza attiva sia capace
di formare ioni, le determinazioni devono essere effettuate
altresi' in ambiente acido (ph da 4 a 6) ed alcalino (pH da 8
a 10). Se la stabilita' della sostanza attiva in ambiente
acquoso non consente di determinare la solubilita' in acqua,
e' necessario giustificarlo in base ai dati della prova.
2.7 Solubilita' nei solventi organici
E' necessario determinare la solubilita' delle sostanze
attive tecniche nei seguenti solventi organici a temperature
comprese tra 15 e 25 C se detta solubilita' e' inferiore a
250 g/kg; deve essere specificata la temperatura della prova:
Idrocarburo alifatico: di preferenza n-eptano;
Idrocarburo aromatico: di preferenza xilene;
Idrocarburo alogenato: di preferenza 1,2-dicloroetano;
Alcole: di preferenza metanolo o alcole
isopropilico;
Chetone: di preferenza acetone;
Estere: di preferenza acetato di etile.
Se uno o piu' di questi solventi non sono adatti ad una data
sostanza attiva (ad esempio reagiscono con il materiale di
prova), possono essere usati solventi alternativi. In tal
caso, la scelta deve essere giustificata in termini di
struttura e polarita'.
2.8 Coefficiente di ripartizione n-ottanolo/acqua, compresi gli
effetti del pH (da 4 a 10)
Deve essere indicato il coefficiente di ripartizione
nottanolo/acqua della sostanza attiva pura, determinato con
il metodo CEE A 8. Deve essere studiato l'effetto del pH (da
4 a 10) se la sostanza risulta acida o basica in base al suo
valore pka (< 12 per gli acidi, > 2 per le basi).
2.9 Stabilita' in acqua, tasso di idrolisi, degradazione fotochimica,
quantita' e identita' del(dei) prodotti(i) di degradazione,
costante di dissociazione a diversi pH (da 4 a 9)
2.9.1 I tassi di idrolisi delle sostanze attive pure (di solito
sostanza attiva radiomarcata, purezza > 95%), per ciascuno
dei valori pH 4, 7 e 9, in condizioni di sterilita', in
assenza di luce, devono essere determinate con il metodo CEE
C 7. Per le sostanze aventi un basso tasso di idrolisi, detto
tasso puo' essere determinato a 50 (gradi) C o ad altra
temperatura opportuna.
Se la degradazione viene osservata a 50 C, il tasso di
degradazione deve essere determinato a un'altra temperatura
ed e' necessario costruire un diagramma di Arrhenius per
poter stimare l'idrolisi a 20 C. E' necessario indicare
l'identita' dei prodotti di idrolisi formatisi, la costante
di velocita' di reazione osservata ed il valore costante DT
50.
2.9.2 Per composti aventi un coefficiente di assorbimento molare
(decadico) (e) > 10 (1 X mol elevata -1 X cm elevata -1) ad
una lunghezza d'onda lambda maggiore o uguale a 290 nm, e'
necessario indicare la fototrasformazione diretta in acqua
purificata (ad esempio distillata) ad una temperatura
compresa tra 20 C a 25 C, della sostanza attiva purificata,
di solito radiomarcata usando luce artificiale in condizione
di sterilita', se necessario utilizzando un solubilizzante.
Sostanze sensibilizzanti quale l'acetone non devono essere
usate come co-solvente o solubilizzante. La fonte luminosa
deve simulare la luce del sole ed essere provvista di filtri
che escludano radiazioni a lunghezza d'onda lambda maggiore o
uguale a 290 nm.
E' necessario indicare l'identita' dei prodotti di
disintegrazione che si formano in qualsiasi fase dello studio
in quantitativi a 10% della sostanza attiva aggiunta, un
bilancio di massa in ragione di almeno il 90% della
radioattivita' applicata, nonche' il semiperiodo di vita
fotochimica.
2.9.3 Nel caso in cui sia necessario studiare la fototrasformazione
diretta, e' necessario determinare e indicare il rendimento
quantico costante della fotodegradazione diretta in acqua,
calcolando congiuntamente altresi' il semiperiodo teorico di
vita della sostanza attiva nello strato superficiale dei
sistemi acquosi e il periodo di vita effettivo della
sostanza. Il relativo metodo e' descritto in "FAO Revised
Guidelines of Environmental criteria for the Registration of
Pesticides".
2.9.4 Se si verifica la dissociazione in acqua, la costante (le
costanti) di dissociazione (valori pKa) delle sostanze attive
pure, deve (devono) essere conformi alla prova "OECD Test
Guideline 122". E' necessario identificare le specie
dissociate formatesi, basandosi su considerazioni teoriche.
Se la sostanza attiva e' un sale, e' necessario indicarne il
valore pKa.
2.10 Stabilita' all'aria, degradazione fotochimica, identita'
del(dei) prodotto(i) di degradazione.
E' necessario presentare una valutazione della degradazione
fotochimica ossidativa (fototrasformazione indiretta) della
sostanza o delle sostanze attive.
2.11 Infiammabilita', compresa l'autoinfiammabilita'
2.11.1 L'infiammabilita' delle sostanze attive tecniche, siano esse
solide, gassose oppure sostanze che sviluppano gas ad elevata
infiammabilita' deve essere definita conformemente al metodo
CEE A 10, A 11 o A 12, a seconda dei casi.
2.11.2 L'autoinfiammabilita' delle sostanze attive tecniche deve
essere determinata conformemente al metodo CEE A 15 o A 16
e/o, se necessario, alla prova "UN-Bowes-Cameron-Cage-Test"
(UN-Raccommandazioni sul Trasporto delle Merci Pericolosi,
capitolo 14, Nr. 14.3.4).
2.12 Punto di infiammabilita'.
Il punto di infiammabilita' delle sostanze attive tecniche
con un punto di fusione al di sotto dei 40 C deve essere
definito conformemente al metodo CEE A 9; sono ammessi
unicamente metodi "a contenitore chiuso".
2.13 Proprieta' esplosive.
Per le sostanze attive tecniche, le proprieta' esplosive
devono essere definite conformemente al metodo CEE A 14.
2.14 Tensione superficiale.
La tensione superficiale deve essere definita conformemente
al metodo CEE A 5.
2.15 Proprieta' ossidanti
Le proprieta' ossidanti delle sostanze attive tecniche devono
essere definite conformemente al metodo CEE A 17, salvo nei
casi in cui dall'esame della formula di struttura risulti con
una certa sicurezza che la sostanza attiva e' incapace di
reazioni esotermiche con materiale combustibile. In
quest'ultimo caso questa informazione e' sufficiente a
giustificare la mancata determinazione delle proprieta'
ossidanti della sostanza.
3. ALTRE INFORMAZIONI SULLA SOSTANZA ATTIVA
i. E' necessario precisare le finalita', la dose e le modalita'
d'impiego effettive o proposte dei preparati contenenti la
sostanza attiva.
ii. Le informazioni fornite devono specificare i normali metodi e
le normali precauzioni di manipolazione, conservazione e
trasporto della sostanza attiva.
iii. Gli studi, i dati e le informazioni presentati, con il
supporto di altri rilevanti studi, dati ed informazioni
commessi, devono specificare e giustificare i metodi e le
precauzioni da seguire in caso di incendio; devono essere
previsti, sempre in caso di d'incendio gli eventuali prodotti
di combustione, sulla base della struttura chimica e delle
proprieta' fisico-chimiche della sostanza attiva.
iv. Gli studi, i dati e le informazioni presentati, con il
supporto di altri rilevanti studi, dati e informazioni,
devono dimostrare l'identita' delle misure proposte ad
affrontare eventuali situazioni di emergenza.
v. Le informazioni e i dati in questione sono necessari per
tutte le sostanze attive, salvo in caso di indicazione
diversa.
3.1 Attivita' (ad es., fungicida, diserbante, insetticida,
repellente, regolatore della crescita)
L'attivita' della sostanza deve essere specificata
scegliendola fra le seguenti:
acaricida, battericida, fungicida, diserbante, insetticida,
molluschicida, nematocida, fitoregolatore, repellente,
rodenticida, attivita' semiochimica, talpicida, viricida,
altri (specificare).
3.2 Effetti sugli organismi nocivi (ad esempio veleno per contatto,
per inalazione, per ingestione, micotossico o micostatico
ecc.; sistemico o no nelle piante).
3.2.1 Deve essere determinata la natura degli effetti sugli organismi
nocivi:
- azione per contatto
- azione per ingestione
- azione per inalazione
- azione micotossica
- azione micostatica
- azione essiccante
- inibizione della riproduzione
- altri (specificare)
3.2.2 Se del caso, e' necessario stabilire se la sostanza attiva
venga o meno trasferita nelle piante e se siffatto
trasferimento sia apoplastico, simplastico o entrambi.
3.3 Campi di impiego considerati ad esempio in pieno campo, in
colture protette (serra), per la conservazione di prodotti
vegetali, per giardinaggio domestico.
Il campo o i campi di impiego attuali e quelli proposti per i
preparati contenenti la sostanza attiva devono essere
specificati scegliendoli tra i seguenti:
uso in campo, quale agricoltura, orticoltura, silvicultura e
viticoltura,
impiego in colture protette (serra)
impiego in aree di svago (parchi pubblici, ecc.)
diserbante in zone non coltivate
impiego in giardinaggio domestico
per piante da interni
impiego per la conservazione di prodotti vegetali
altro (specificare)
3.4 Organismi nocivi controllati e piante o prodotti protetti o
trattati.
3.4.1 E' necessario precisare l'impiego attuale e previsto in termini
di colture, gruppi di colture, vegetali o prodotti vegetali
trattati e, se del caso, protetti.
3.4.2 Se del caso, e' necessario precisare gli organismi nocivi sui
quali agisce il prodotto.
3.4.3 Se del caso, e' necessario indicare gli effetti ottenuti, ad
esempio eliminazione dei germogli, ritardo nella maturazione,
riduzione della lunghezza dei gambi, miglioramento della
fertilizzazione ecc.
3.5 Meccanismo di azione.
3.5.1 E' necessario descrivere il meccanismo d'azione, se noto, della
sostanza attiva in termini, quando rilevante, di
meccanismo(i) biochimico(i) e fisiologico(i) e di vie
biochimiche che intervengono. Se disponibili, devono essere
riportati i risultati dei relativi studi sperimentali.
3.5.2 Se e' noto che, per dare gli effetti voluti, la sostanza attiva
si deve trasformare in un metabolita o in un prodotto di
degradazione dopo l'applicazione o l'uso di preparati che la
contengono, e' necessario fornire, su detto metabolita attivo
o prodotto di degradazione, le seguenti informazioni in
connessione con quelle di cui ai paragrafi 5.6, 5.11, 6.1,
6.2, 6.7, 7.1, 7.2, e 9:
- nome chimico (nomenclatura IUPAC e CA)
- nome comune, ISO o proposto dall'ISO
- numeri CAS, CEE (EINECS o ELINCS) e CIPAC, se disponibili;
- formula empirica e di struttura;
- massa molecolare;
3.5.3 Sulla formazione dei metaboliti attivi e dei prodotti di
degradazione e' necessario fornire informazioni che
comprendono:
- i procedimenti, i meccanismi e le reazioni che
intervengono;
- i dati cinetici e di altro tipo riguardanti il tasso di
conversione e, se conosciuto, il sistema per limitare detto
tasso;
- fattori ambientali e di altro tipo che influenzano il tasso
e il grado di conversione.
3.6 Informazioni sull'eventuale sviluppo di resistenza e appro-
priate strategie di prevenzione
E' necessario fornire informazioni sull'eventuale sviluppo di
resistenza o resistenza incrociata, se disponibili.
3.7 Metodi e precauzioni raccomandati per la manipolazione,
l'immagazzinamento, il trasporto o in caso di incendio
Per tutte le sostanze attive e' necessario fornire una
"Scheda con avvertenze di sicurezza" della legge 29 maggio
1974, n. 256 e successivi aggiornamenti.
3.8 Metodi di distruzione o di decontaminazione.
3.8.1 Incenerimento controllato
In parecchi casi il sistema preferibile, oppure l'unico
possibile per uno smaltimento sicuro di sostanze attive,
materiali o imballaggi contaminati, consiste
nell'incenerimento controllato effettuato in un inceneritore
autorizzato.
Se il tenore di alogeni contenuti nella sostanza attiva e'
superiore al 60%, e' necessario indicare il comportamento
pirolitico della sostanza attiva in condizioni controllate
(ivi inclusi, se del caso, la produzione di ossigeno ed il
tempo di permanenza) a 800 C, nonche' il tenore di dibenzo-
p-diossine e dibenzofurani polialogenati nei prodotti di
pirolisi. Il richiedente deve fornire istruzioni dettagliate
ai fini di una eliminazione non pericolosa delle sostanze in
questione.
3.8.2 Altri
E' necessario descrivere accuratamente altri metodi per lo
smaltimento di sostanze attive, imballaggi e materiali
contaminati, e fornire dati atti a determinare l'efficacia e
la sicurezza di siffatti metodi.
3.9 Misure di emergenza in caso di incidente
Devono essere specificati i metodi di decontaminazione
dell'acqua in caso di incidente.
4. METODI ANALITICI
4.1 Metodi di analisi per la determinazione della sostanza attiva
pura e, se del caso, dei relativi prodotti di degradazione,
degli isomeri e delle impurezze della sostanza attiva tecnica
e degli additivi (p. es. agenti stabilizzanti).
4.2 Metodi d'analisi, compresi i tassi di recupero ed i limiti di
determinazione dei residui in:
4.2.1 Piante trattate, prodotti vegetali, alimenti per l'uomo e gli
animali.
4.2.2 Suolo.
4.2.3 Acqua (compresa l'acqua potabile)
4.2.4 Aria.
4.2.5 Liquidi biologici e tessuti animali e umani
5. STUDI TOSSICOLOGICI E SUL METABOLISMO
Introduzione.
i) Le informazioni fornite, insieme con quelle precisate per uno o
piu' preparati contenenti la sostanza attiva, devono essere
tali da consentire una valutazione dei rischi per l'uomo
associati alla manipolazione e all'utilizzazione di prodotti
fitosanitari contenenti la sostanza attiva, nonche' il
rischio per l'uomo derivante da tracce residue negli alimenti
e nell'acqua. Inoltre queste informazioni devono essere
sufficienti per
- poter decidere se la sostanza attiva possa essere inclusa o
meno nell'allegato 1;
- specificare le opportune condizioni o limitazioni da
associare all'eventuale inclusione nell'allegato 1;
- classificare la sostanza attiva in rapporto alla sua
pericolosita';
- stabilirne il livello di assunzione giornaliera ammissibile
per l'uomo (ADI);
- stabilirne i livelli di esposizione ammissibili per gli
operatori (AOEL);
- specificare i simboli di rischio, le indicazioni di
pericolo e le frasi relative al rischio e alla sicurezza
per la protezione dell'uomo, degli animali e dell'ambiente
da apporre sull'imballaggio (contenitori);
- precisare le misure di pronto soccorso e le opportune
misure diagnostiche e terapeutiche in caso di avvelenamento
nell'uomo;
- poter valutare la natura e il grado dei rischi per l'uomo,
per gli animali (specie normalmente alimentate e allevate o
le cui carni sono consumate dall'uomo) nonche' dei rischi
per altre specie di vertebrati non bersaglio.
ii) Occorre ricercare e indicare tutti i possibili effetti nocivi
riscontrati negli studi tossicologici di routine (ivi inclusi
gli effetti su organi e su sistemi speciali quali
l'immunotossicita' e la neurotossicita'); occorre effettuare
ed indicare tali studi supplementari che possono essere
necessari per individuare il probabile meccanismo coinvolto,
stabilire i NOAELS (livelli a cui non sono stati osservati
effetti dannosi) e valutare l'importanza di questi effetti.
Devono essere indicati tutti i dati e le informazioni di
ordine biologico disponibili e utili per valutare il profilo
tossicologico della sostanza.
iii) Per quanto riguarda la possibile incidenza delle impurezze sul
comportamento tossicologico e' essenziale che in ogni studio
presentato venga fatta una descrizione particolareggiata
(specifiche) del materiale utilizzato, come indicato al punto
1.11. Le prove devono essere effettuate utilizzando la
sostanza attiva conforme alle specifiche da applicare nella
fabbricazione dei preparati da autorizzare, eccetto il caso
in cui sia necessaria o consentita l'utilizzazione di
materiale radiomarcato.
iv) Se gli studi vengono svolti utilizzando una sostanza attiva
prodotta in laboratorio o in un sistema di produzione di un
impianto pilota, gli studi devono essere ripetuti utilizzando
la sostanza attiva tecnica, a meno che si possa dimostrare
che il materiale di prova utilizzato sia sostanzialmente lo
stesso ai fini della prova e della valutazione tossicologica.
In caso di incertezza, devono essere presentati opportuni
studi di connessione in base ai quali si possa decidere circa
la necessita' o meno di ripetere gli studi.
v) Qualora si tratti di studi in cui il dosaggio dev'essere
somministrato in un certo periodo, si dovrebbe utilizzare
preferibilmente un'unica partita di sostanza attiva,
sempreche' la stabilita' lo consenta.
vi) In tutti gli studi deve essere indicata la dose reale massima
somministrata, espressa in mg/kg di peso corporeo e in altre
unita' adeguate. Se le dosi vengono somministrate con la
dieta, la sostanza in esame deve essere uniformemente
distribuita nella dieta stessa.
vii) Se, a seguito del metabolismo o di altri processi in o su piante
trattate oppure a seguito della trasformazione di prodotti
trattati, il residuo finale (a cui saranno esposti i
consumatori o i lavoratori, come definito all'allegato III,
punto 7.2.3) contiene sostanze diverse dalla sostanza attiva
stessa e non identificate come metaboliti presenti nei
mammiferi, occorrera' effettuare studi di tossicita' su
questi componenti del residuo finale, a meno che si possa
dimostrare che l'esposizione dei consumatori o dei lavoratori
a queste sostanze non costituisce un rischio considerevole
per la salute. Occorre effettuare studi di tossicocinetica e
sul metabolismo dei metaboliti e dei prodotti di degradazione
solo se non e' possibile valutare le conclusioni sulla
tossicita' del metabolita sulla base dei risultati
disponibili sulla sostanza attiva.
viii) La scelta della via di somministrazione della sostanza in esame
dipende dalle principali vie di esposizione. Nel caso in cui
l'esposizione avviene essenzialmente in fase gassosa, puo'
essere piu' adeguato effettuare studi di assorbimento per via
inalatoria anziche' per via orale.
5.1 STUDI SULL'ASSORBIMENTO, SULLA DISTRIBUZIONE, SULL'ESCREZIONE E
SUL METABOLISMO NEI MAMMIFERI
A questo riguardo sono necessari soltanto dati abbastanza
limitati, come descritto in seguito su di una sola specie
animale (normalmente il ratto). Questi dati possono fornire
utili informazioni per l'organizzazione e l'interpretazione
di test successivi di tossicita'. Tuttavia occorre tener
presente che i dati sulle differenze interspecie possono
essere essenziali nelle estrapolazioni all'uomo e che le
informazioni sulla penetrazione cutanea sull'assorbimento,
sulla distribuzione, sull'escrezione e sul metabolismo
possono essere utili ai fini delle valutazioni del rischio
per gli operatori. Non e' possibile specificare requisiti
particolareggiati per ciascun settore poiche' i requisiti
specifici dipenderanno dai risultati ottenuti per ciascuna
particolare sostanza in esame.
Scopo del test.
I test devono fornire dati sufficienti per poter:
- valutare la velocita' e il grado di assorbimento;
- la distribuzione tissutale nonche' la velocita' e il
livello dell'escrezione della sostanza e dei suoi
metaboliti;
- identificare i metaboliti e la via metabolica.
Occorrerebbe inoltre studiare l'effetto della dose sui
suddetti parametri ad analizzare se i risultati differiscono
in caso di somministrazione unica o ripetuta della dose.
Circostanze di necessita' dei test.
Occorre svolgere, riportandone i risultati, uno studio
tossicocinetico di somministrazione in dose unica nel ratto
(per via orale) ad almeno due livelli di dosaggio nonche' uno
studio tossicocinetico di somministrazione in dosi ripetute
nel ratto (per via orale) ad un solo livello di dosaggio.
Puo' essere necessario, in taluni casi, effettuare studi
supplementari su un'altra specie (ad esempio, capra o pollo).
Disciplinare per le prove.
Direttiva 87/302/CEE della Commissione del 18 novembre 1987
(Allegato, parte B, tossicocinetica).
5.2 TOSSICITA' ACUTA
Gli studi e i dati da fornire devono essere sufficienti per
poter individuare gli effetti di una esposizione unica alla
sostanza attiva e, in particolare, stabilire o indicare:
- la tossicita' della sostanza attiva;
- il decorso e le caratteristiche degli effetti, con dettagli
completi sui mutamenti comportamentali ed eventuali reperti
macropatologici post mortem;
- ove possibile, le modalita' dell'attivita' tossica;
- il relativo rischio associato a vie differenti di
esposizione.
Sebbene l'interesse principale debba riguardare la
possibilita' di valutare il livelli di tossicita', i dati
ottenuti devono anche consentire di classificare la sostanza
attiva in conformita' alle prescrizioni di cui alla legge
29.5.1974, n. 256, e successive modifiche, di attuazione
della direttiva 67/548/CEE del Consiglio. I dati ottenuti dai
test di tossicita' acuta sono di particolare utilita' per
valutare i possibili rischi conseguenti ad incidenti.
5.2.1 Orale
Circostanze di necessita' dei test.
Deve sempre essere indicata la tossicita' acuta per via orale
della sostanza attiva.
Disciplinare per le prove.
Il test deve essere effettuato conformemente all'allegato
della direttiva 92/69/CEE della Commissione, del 31 luglio
1992, recante il diciassettesimo adeguamento al progresso
tecnico della direttiva 67/548/CEE del Consiglio concernente
il ravvicinamento delle disposizioni legislative,
regolamentari ed amministrative relative alla
classificazione, all'imballaggio e all'etichettatura delle
sostanze pericolose - metodo B1 o B1 bis.
5.2.2 Cutanea
Circostanze di necessita' dei test.
Deve sempre essere indicata la tossicita' cutanea acuta della
sostanza attiva.
Disciplinare per le prove.
Devono essere studiati gli effetti sia locali che sistemici.
Il test deve essere effettuato conformemente alla direttiva
92/69/CEE, metodo B3.
5.2.3 Inalatoria.
Circostanze di necessita' del test.
Deve essere indicata la tossicita' inalatoria della sostanza
attiva quando quest'ultima:
- e' un gas o un gas liquefatto;
- deve essere utilizzata come fumigante;
- deve essere incorporata in un preparato fumigante o aerosol
o di vapore;
- deve essere utilizzata con apparecchiature di
nebulizzazione;
- ha una pressione di vapore maggiore di 1 X 10 elevata -2 Pa
e deve essere incorporata in preparati che vengono
utilizzati in spazi chiusi, come serre o magazzini;
- deve essere incorporata in preparati costituiti da polveri
contenenti una considerevole percentuale di particelle di
diametro minore di 50 (m greco)m (piu' dell'1% in peso);
- deve essere incorporata in preparati che, quando vengono
utilizzati, producono una considerevole percentuale di
particelle o goccioline di diametro minore di 50 (m greco)m
(piu' dell'1% in peso);
Disciplinare per le prove.
Il test deve essere effettuato conformemente alla direttiva
92/69/CEE, metodo B2.
5.2.4 Irritazione cutanea
Scopo del test.
Il test deve condurre a stabilire l'irritabilita' cutanea
della sostanza attiva ed anche l'eventuale reversibilita'
degli effetti osservati.
Circostanze di necessita' del test.
Deve essere determinata l'irritabilita' cutanea della
sostanza attiva, salvo nel caso in cui e' probabile, come
indicato nella disciplinare per le prove, che si possano
produrre gravi effetti cutanei o che si possano escludere
effetti.
Disciplinare per le prove.
Il test di irritazione dermica acuta deve essere effettuato
conformemente alla direttive 92/69/CEE, metodo B4.
5.2.5 Irritazione oculare
Scopo del test.
Il test deve stabilire l'irritabilita' oculare della sostanza
attiva e l'eventuale reversibilita' degli effetti osservati.
Circostanze di necessita' del test.
Il test di irritabilita' oculare deve essere effettuato salvo
nel caso in cui risulta probabile, come indicato nella
disciplinare per le prove, che si possano produrre gravi
effetti sugli occhi.
Disciplinare per le prove.
Il test di irritazione oculare acuta deve essere effettuato
conformemente alla direttiva 92/69/CEE, metodo B5.
5.2.6 Sensibilizzazione cutanea
Scopo del test.
Il test deve fornire dati sufficienti per poter valutare la
probabilita' che la sostanza attiva provochi reazioni di
sensibilizzazione cutanea.
Circostanze di necessita' del test.
Il test deve essere effettuato sempre, salvo se la sostanza
e' un noto sensibilizzante.
Disciplinare per le prove.
Il test deve essere effettuato conformemente alla direttiva
92/69/CEE, metodo B6.
5.3 TOSSICITA' A BREVE TERMINE.
Devono essere approntati studi sulla tossicita' a breve
termine che forniscano dati sulla quantita' tollerabile di
sostanza attiva senza effetti tossici nelle condizioni dello
studio. Questi studi forniscono dati utili sui rischi per i
manipolatori e gli utilizzatori di preparati contenenti la
sostanza attiva. In particolare, gli studi di tossicita' a
breve termine forniscono un quadro essenziale delle eventuali
azioni cumulative della sostanza attiva e sui rischi per i
lavoratori che vi possono essere esposti intensivamente. Da
questi studi si ottengono inoltre utili informazioni per
l'approntamento di studi sulla tossicita' cronica.
Gli studi e i dati da fornire devono essere sufficienti per
poter individuare gli effetti dell'esposizione ripetuta e, in
particolare, stabilire o indicare:
- il rapporto tra dose ed effetti nocivi;
- la tossicita' della sostanza attiva, ivi incluso, se
possibile, il NOAEL;
- gli organi bersaglio, se del caso;
- il decorso e le caratteristiche dell'avvelenamento con
dettagli completi sui mutamenti comportamentali e le
eventuali constatazioni patologiche post mortem;
- gli effetti tossici specifici e i mutamenti patologici
prodotti;
- se del caso, la persistenza e la reversibilita' di certi
effetti tossici osservati, dopo sospensione del dosaggio;
- se del caso, le modalita' dell'attivita' tossica;
- il relativo rischio associato alle vie differenti di
esposizione.
5.3.1 Studio di tossicita' orale a 28 giorni.
Circostanze di necessita' del test.
Gli studi a breve termine a 28 giorni, sebbene non
obbligatori, possono essere utili come test circa
l'estensione del campo d'interesse. Qualora vengano
effettuati, i relativi risultati devono essere indicati
poiche' potrebbero essere di particolare utilita' per
l'individuazione di risposte adattative eventualmente
mascherate negli studi di tossicita' cronica.
Disciplinare per le prove.
Il test deve essere effettuato conformemente alla direttiva
92/69/CEE, metodo B7.
5.3.2 Studio di tossicita' orale a 90 giorni.
Circostanze di necessita' del test.
Deve sempre essere riportata la tossicita' orale a breve
termine (90 giorni) della sostanza attiva sul ratto e sul
cane. Qualora risulti che il cane e' considerevolmente piu'
sensibile e che probabilmente tali dati sono utili
nell'estrapolazione dei risultati all'uomo, occorre
effettuare uno studio di tossicita' a 12 mesi sul cane e
riportarne i risultati.
Disciplinare per le prove.
Direttiva 87/302/CEE, allegato, parte B, saggio di tossicita'
orale sub cronica.
5.3.3 Altre vie.
Circostanze di necessita' dei test.
Per la valutazione dell'esposizione degli operatori, possono
risultare utili altri studi di tossicita' dermica.
Per le sostanze volatili (pressione di vapore maggiore di 10
elevata -2 Pa) occorre il parere di esperti per decidere se
gli studi a breve termine debbano essere effettuati con
esposizione per via orale o inalatoria.
Guide per i test.
- dermica, a 28 giorni: direttiva 92/68/CEE, metodo B9;
- dermica, a 90 giorni: direttiva 87/302/CEE, allegato, parte
B, saggio di tossicita' dermica subcronica;
- inalatoria, a 28 giorni: direttiva 92/68/CEE, metodo B8;
- inalatoria, a 90 giorni: direttiva 87/302/CEE, allegato,
parte B, saggio di tossicita' subcronica inalatoria.
5.4 GENOTOSSICITA'
Scopo del test.
Questi studi sono utili per:
- predire il potenziale genotossico;
- individuare precocemente gli agenti cancerogeni
genotossici;
- chiarire il meccanismo d'azione di alcuni agenti
carcerogeni.
Per evitare risposte artefatte del sistema in esame, non
devono essere utilizzate dosi estremamente tossiche nelle
prove di mutagenesi in vitro o in vivo. Questo approccio deve
essere considerato come orientamento generale. E' importante
che venga adottato un approccio flessibile e che si decida di
effettuare ulteriori test in base all'interpretazione dei
risultati di ogni fase.
5.4.1 Studi in vitro.
Circostanze di necessita' dei test.
I test di mutagenesi in vitro (prova batterica di mutazione
genica, test di clastogenesi in cellule di mammiferi e test
di mutazione genica in cellule di mammiferi) devono essere
effettuati sempre.
Disciplinare per le prove.
Esempi di test accettabili:
direttiva 92/69/CEE, metodo B14 - Saggio di reversione nella
Salmonella Typhimurium;
direttiva 92/69/CEE, metodo B10 - Saggio citogenetico "in
vitro" nei mammiferi;
direttiva 87/302/CEE, allegato, parte B - Cellule di
mammiferi in vitro: saggio di mutazione genica.
5.4.2 Studi in vivo su cellule somatiche
Circostanze di necessita' dei test.
Se tutti i risultati dei test in vitro sono negativi,
dev'essere effettuata un'ulteriore sperimentazione prendendo
in considerazione altri dati pertinenti disponibili (ivi
compresi dati tossicocinetici, tossicodinamici e chimico-
fisici, nonche' dati su sostanze analoghe), la prova puo'
consistere in uno studio in vivo o in vitro, effettuato
utilizzando un sistema con metabolismo differente da
quello/quelli utilizzati precedentemente.
Se l'esito del test di citogenesi in vitro e' positivo, deve
essere effettuato un test in vivo utilizzando cellule
somatiche (analisi della metafase nel midollo osseo di
roditori o test del micronucleo in roditori).
Se l'esito di almeno uno dei test di mutazione genica in
vitro e' positivo, occorre effettuare un test in vivo della
sintesi non programmata del DNA o un test delle macchie (spot
test) sul topo.
Disciplinare per le prove.
Test accettabili:
direttiva 92/69/CEE, metodo B12 - Saggio di micronucleo;
direttiva 87/302/CEE, allegato, parte B - Saggio delle
macchie (spot test);
direttiva 92/69/CEE, metodo B11 - Saggio citogenetico "in
vivo" del midollo osseo nei mammiferi; analisi cromosomica.
5.4.3 Studi "in vivo" su gonoblasti.
Circostanze di necessita' dei test.
Se l'esito di uno studio in vivo su cellule somatiche e'
positivo, puo' essere giustificato eseguire test in vivo per
determinare gli effetti sui gonoblasti. La necessita' o meno
di questi test sara' valutata caso per caso, tenendo conto
dei dati tossicocinetici, dell'utilizzazione e
dell'esposizione prevista. Sarebbero necessari test opportuni
per esaminare l'interazione con il DNA (ad esempio, il saggio
dei letali dominanti) e le potenzialita' di effetti ereditari
con un'eventuale valutazione quantitativa. Data la loro
complessita', si ammette che gli studi quantitativi siano
necessari solo se fortemente motivati.
5.5 TOSSICITA' A LUNGO TERMINE E CANCEROGENESI
Scopo dei test.
Gli studi a lungo termine, considerati congiuntamente ad
altri dati sulla sostanza attiva, devono essere sufficienti
per poter individuare gli effetti di un'esposizione ripetuta
alla sostanza attiva e, in particolare, per:
- individuare gli effetti dannosi dell'esposizione alla
sostanza attiva;
- individuare gli organi bersaglio, se del caso;
- stabilire il rapporto dose/risposta;
- individuare i mutamenti dei segni e delle manifestazioni di
tossicita' osservati;
- stabilire il NOAEL.
Analogamente gli studi di cancerogenesi, congiuntamente con
altri dati sulla sostanza attiva, devono essere sufficienti
per valutare i rischi per l'uomo conseguenti ad esposizione
ripetuta alla sostanza attiva e, in particolare, per:
- individuare gli effetti cancerogeni dell'esposizione della
sostanza attiva;
- determinare la specificita' dei tumori indotti riguardo
specie ed organi;
- stabilire il rapporto dose/risposta;
- per quanto riguarda gli agenti cancerogeni non genotossici,
determinare la dose massima che non provoca effetti dannosi
(dose soglia).
Circostanze di necessita' dei test.
Devono essere determinate la tossicita' a lungo termine e la
cancerogenesi di tutte le sostanze attive. Se si ritiene che,
in casi eccezionali, non sia necessario procedere ai test,
occorre darne chiara giustificazione e cioe' dai dati
tossicocinetici deve risultare che la sostanza attiva non
viene assorbita attraverso l'intestino, la pelle o il sistema
respiratorio.
Condizioni sperimentali.
Deve essere effettuato uno studio di tossicita' per via orale
e di cancerogenesi a lungo termine (due anni) della sostanza
attiva sul ratto; questi studi possono essere associati.
Dev'essere effettuato uno studio di cancerogenesi della
sostanza attiva sul topo.
Qualora si supponga la probabilita' di un meccanismo
genotossico di cancerogenesi, occorre presentare uno studio
molto circostanziato, con relativi dati sperimentali nonche'
le informazioni necessarie per chiarire il probabile
meccanismo ipotizzato.
Sebbene gli elementi di riferimento standard per le risposte
al trattamento siano dati di controllo concomitanti, possono
rivelarsi utili dati di controllo storici per
l'interpretazione di particolari studi di cancerogenesi. I
dati di controllo storici eventualmente presentati devono
riguardare la stessa specie e lo stesso ceppo, conservato in
condizioni simili, e devono essere ottenuti da studi
contemporanei. Le informazioni sui dati di controllo storici
devono comprendere:
- l'identificazione della specie e del ceppo, il nome del
fornitore e l'identificazione della colonia specifica,
qualora l'ubicazione geografica del fornitore non sia
unica;
- il nome del laboratorio e la data di esecuzione dello stu-
dio;
- la descrizione delle condizioni generali di mantenimento
degli animali, ivi inclusi il tipo e la qualita' della
dieta e, ove possibile, la quantita' consumata;
- l'eta' approssimativa (in giorni) degli animali di
controllo all'inizio dello studio e al momento della
soppressione o della morte;
- la descrizione dell'andamento osservato della mortalita'
del gruppo di controllo nel corso o al termine dello studio
nonche' altre osservazioni utili (ad esempio malattie,
infezioni);
- il nome del laboratorio e dei responsabili della raccolta e
dell'interpretazione dei dati patologici ottenuti dallo
studio;
- la specificazione della natura dei tumori che, in
associazione, possono aver avuto rilevanza sull'incidenza.
Le dosi da somministrare, ivi inclusa quella piu' elevata,
devono essere scelte in base ai risultati di test a breve
termine e, se possibile, al momento della programmazione
degli studi in questione, sulla base di dati metabolici e
tossicocinetici. Nello studio di cancerogenesi, il livello di
dosaggio piu' elevato deve provocare segni di tossicita'
minima, come il leggero calo dell'aumento del peso corporeo
(meno del 10%) senza causare necrosi tissutale o saturazione
metabolica e senza alterare sostanzialmente la normale durata
di vita per cause non tumorali. Se viene effettuato
separatamente uno studio di tossicita' a lungo termine, il
livello di dosaggio piu' elevato deve provocare determinati
segni di tossicita' senza causare una mortalita' eccessiva.
Dosi piu' elevate provocanti tossicita' eccessiva non sono
considerate di rilievo ai fini delle valutazioni da
effettuare.
Nella raccolta dei dati e nella compilazione delle relazioni
di studio, non devono essere combinate le incidenze di tumori
benigni e di tumori maligni, a meno che non vi sia chiara
prova che tumori benigni si trasformino, col passare del
tempo, in tumori maligni.
Analogamente, nelle relazioni di studio non devono essere
combinati tumori dissimili e non associati (sia benigni che
maligni) che si producono nello stesso organo. Per evitare
confusioni, nella nomenclatura e nelle relazioni sui tumori
dev'essere utilizzata la terminologia approntata
dall'"American Society of Toxicologic Patologists" (1) o
dall'"Hannover Tumor Registry (RENI)". Occorre specificare il
sistema terminologico utilizzato.
(1) Standardized System of Nomenclature and Diagnostic Criteria -
Guides for Toxicologic Pathology.
E' essenziale che tra i materiali biologici selezionati per
l'esame istopatologico siano compresi materiali atti a fornire
ulteriori informazioni sulle lesioni rilevate nell'esame
macropatologico. Qualora utili per chiarire il meccanismo
d'azione e qualora siano disponibili le relative tecniche,
occorre svolgere, riportandone i risultati, studi istologici
speciali (colorazione), studi istochimici ed esami al
microscopio elettronico.
Disciplinare per le prove.
Gli studi devono essere effettuati conformemente alla
direttiva 87/302/CEE, allegato, parte B, saggio di tossicita'
cronica, saggio di cancerogenesi o saggio combinato di
tossicita' cronica/cancerogenesi.
5.6 TOSSICITA' SULLA RIPRODUZIONE
Gli effetti dannosi sulla riproduzione sono principalmente di
due tipi:
- danno della fertilita' del maschio o della femmina;
- incidenze sullo sviluppo normale della progenie (tossicita'
sullo sviluppo).
Devono essere studiati ed indicati gli eventuali effetti su
tutti gli aspetti della fisiologia della riproduzione sia nei
maschi che nelle femmine nonche' gli eventuali effetti sullo
sviluppo pre e post natale. Qualora, in casi eccezionali, si
ritenga che il test non sia necessario, occorre darne chiara e
completa motivazione.
Sebbene gli elementi di riferimento standard per le risposte
al trattamento siano dati di controllo concomitanti, possono
rilevarsi utili dati di controlli storici per
l'interpretazione di particolari studi sulla riproduzione. I
dati di controllo storici eventualmente presentati devono
riguardare la stessa specie e lo stesso ceppo, conservato in
condizioni simili, e devono essere ottenuti da studi
contemporanei. Le informazioni sui dati di controllo storici
devono comprendere :
- l'identificazione della specie e del ceppo, il nome del
fornitore e l'identificazione della colonia specifica,
qualora l'ubicazione geografica del fornitore non sia unica;
- il nome del laboratorio e la data di esecuzione dello studio
;
- la descrizione delle condizioni generali di mantenimento
degli animali, ivi inclusi il tipo e la qualita' della dieta
e, ove possibile, la quantita' consumata;
- l'eta' approssimativa (in giorni) degli animali di controllo
all'inizio dello studio e al momento della soppressione o
della morte;
- la descrizione dell'andamento osservato della mortalita' del
gruppo di controllo nel corso o al termine dello studio
nonche' altre osservazioni utili (ad esempio, malattie,
infezioni);
- il nome del laboratorio e dei responsabili della raccolta e
dell'interpretazione dei dati tossicologici ottenuti dallo
studio.
5.6.1 Studi multigenerazionali.
Scopo dei test.
Gli studi, congiuntamente con altri dati sulla sostanza
attiva, devono essere sufficienti per poter individuare gli
effetti sulla riproduzione conseguenti ad esposizione ripetuta
alla sostanza attiva e, in particolare, per:
- individuare gli effetti diretti ed indiretti sulla
riproduzione conseguenti all'esposizione alla sostanza
attiva;
- individuare l'eventuale aumento di effetti tossici generali
(osservati nei test di tossicita' a breve termine e
cronica);
- stabilire il rapporto dose/risposta;
- individuare le variazioni delle manifestazioni e dei segni
tossici osservati;
- stabilire il NOAEL.
Circostanze di necessita' dei test.
Occorre sempre presentare una relazione di studio della
tossicita' sulla riproduzione nel ratto su almeno due
generazioni.
Disciplinare per le prove.
I test devono essere effettuati conformemente alla direttiva
87/302/CEE, allegato, parte B, saggio di tossicita' sulla
riproduzione: due generazioni. Occorre inoltre indicare il
peso degli organi riproduttivi.
Studi supplementari.
Per una migliore interpretazione degli effetti sulla
riproduzione potrebbe essere necessario effettuare gli studi
supplementari seguenti (sempreche' non siano gia' disponibili
i relativi dati):
- studi separati su maschio e su femmina;
- modelli trisegmentali;
- saggio dei letali dominanti per la fertilita' del maschio;
- accoppiamenti incrociati di maschi trattati con femmine non
trattate e viceversa;
- effetto sulla spermatogenesi;
- effetti sulla ovogenesi;
- motilita', mobilita' e morfologia dello sperma;
esame dell'attivita' ormonale.
5.6.2 Studi di tossicita' sullo sviluppo.
Scopo dei test.
Le relazioni sugli studi effettuati, congiuntamente con altri
dati sulla sostanza attiva, devono essere sufficienti per
poter valutare gli effetti sullo sviluppo embrionale e fetale
conseguenti ad esposizione ripetuta alla sostanza attiva e, in
particolare, per:
- individuare gli effetti diretti ed indiretti sullo sviluppo
embrionale e fetale derivanti da esposizione alla sostanza
attiva;
- evidenziare l'eventuale tossicita' materna;
- stabilire il rapporto tra risposte osservate e dose nella
genitrice e nella figliata;
- individuare le variazioni delle manifestazioni e dei segni
tossici osservati;
- stabilire il NOAEL.
Inoltre, i test forniranno altre informazioni su eventuali
aumenti degli effetti tossici generali nelle femmine gravide.
Circostanze di necessita' dei test.
I test di teratogenesi devono essere effettuati sempre.
Condizioni sperimentali.
Deve essere stabilita la tossicita' sullo sviluppo, sia nel
ratto che nel coniglio, per via orale. Dovrebbero essere
descritte separatamente le malformazioni e le alterazioni.
Nella relazione deve essere indicato un glossario
terminologico ed i principi diagnostici riguardo a tutte le
malformazioni e le alterazioni.
Disciplinare per le prove.
I test devono essere effettuati conformemente alla direttiva
87/302/CEE, allegato, parte B, saggio di teratogenesi:
roditori e non roditori.
5.7. STUDI DI NEUROTOSSICITA' TARDIVA.
Scopo dei test.
I test devono fornire dati sufficienti per valutare se la
sostanza attiva puo' provocare neurotossicita' tardiva dopo
esposizione acuta.
Circostanze di necessita' dei test.
Questi studi devono essere effettuati per sostanze con
struttura simile o connessa con quella di sostanze che possono
indurre neurotossicita' tardiva, come gli organofosfati.
Disciplinare per le prove.
I test devono essere effettuati conformemente agli
orientamenti OCSE 418.
5.8. ALTRI STUDI TOSSICOLOGICI.
5.8.1 Studi di tossicita' dei metaboliti: punto vii)
dell'introduzione.
Non e' necessario eseguire normalmente studi supplementari
riguardanti sostanze diverse dalla sostanza attiva.
Una decisione sulla necessita' o meno di eseguire questi studi
deve essere presa caso per caso.
5.8.2 Studi supplementari sulla sostanza attiva.
In taluni casi puo' essere necessario effettuare studi
supplementari per chiarire maggiormente gli effetti osservati.
Ad esempio:
- studi sull'assorbimento, la distribuzione, l'escrezione ed
il metabolismo;
- studi sul potenziale neurotossico;
- studi sul potenziale immunotossicologico;
- studi su altre vie di somministrazione.
La decisione circa le necessita' o meno di svolgere studi
supplementari deve essere presa caso per caso, tenendo conto
dei risultati degli studi disponibili tossicologici e sul
metabolismo nonche' delle piu' importanti vie di esposizione.
Questi studi devono essere progettati singolarmente, sulla
base dei parametri particolari di interesse e degli obiettivi
da conseguire.
5.9. DATI CLINICI.
Se disponibili e fatte salve le disposizioni dell'articolo 5
della direttiva 80/1107/CEE del Consiglio, del 27 novembre
1980, sulla protezione dei lavoratori contro i rischi
derivanti da un'esposizione ad agenti chimici, fisici e
biologici durante il lavoro, devono essere forniti
informazioni e dati sperimentali utili per il riconoscimento
dei sintomi di avvelenamento e riguardanti l'efficacia delle
misure terapeutiche e di primo intervento. Dovrebbero essere
forniti riferimenti piu' specifici per lo studio degli
antidoti e dei farmaci di sicurezza. Se del caso, dovrebbe
essere studiata, riportandone i risultati, l'efficacia dei
possibili antagonisti dell'avvelenamento.
Se disponibili e se sufficientemente attendibili, sono di
particolare utilita' dati ed informazioni inerenti agli
effetti dell'esposizione dell'uomo, per confermare la
validita' delle estrapolazioni e delle conclusioni concernenti
gli organi bersaglio, i rapporti dose/risposta e la
reversibilita' degli effetti tossici. Questi dati possono
essere ottenuti a seguito di esposizione professionale o da
incidente.
5.9.1 Controllo medico sul personale degli impianti di fabbricazione.
Devono essere presentate relazioni sui programmi di controllo
sanitario sui lavoratori del settore, con informazioni
particolareggiate sulla strutturazione del programma,
sull'esposizione alla sostanza attiva ed ad altri prodotti
chimici. Tali relazioni dovrebbero contenere, ove possibile,
dati sul meccanismo d'azione della sostanza attiva e devono
riportare dati, se disponibili, relativi a persone esposte
negli impianti di fabbricazione o dopo applicazione della
sostanza attiva (ad esempio in prove di efficacia).
Devono essere fornite le informazioni disponibili sulla
sensibilizzazione e sulla risposta allergenica di lavoratori e
di altre persone esposte alla sostanza attiva; se del caso,
queste informazioni devono contenere dettagli sull'eventuale
incidenza di casi di ipersensibilita' nonche' sulla frequenza,
sul livello e sulla durata dell'esposizione, i sintomi
osservati ed altre informazioni cliniche pertinenti.
5.9.2 Osservazione diretta - ad esempio casi clinici e di
avvelenamento.
Devono essere presentate la relazioni disponibili, tratte
dalla letteratura, su casi clinici e di avvelenamento tratti
da pubblicazioni scientifiche o da rapporti ufficiali,
unitamente alle relazioni su eventuali studi d'analisi
successivi. Esse dovrebbero contenere descrizioni complete
della natura, del livello e della durata dell'esposizione, dei
sintomi clinici osservati, delle misure terapeutiche e di
primo intervento applicate nonche' le misurazioni e le
osservazioni fatte. Non sono di particolare utilita'
informazioni sintetiche e riassunti.
Questa documentazione, se sufficientemente dettagliata, puo'
essere di particolare utilita' per confermare o meno la
validita' delle estrapolazioni dall'animale all'uomo e per
individuare effetti dannosi non previsti specifici dell'uomo.
5.9.3 Osservazioni sull'esposizione della popolazione in generale e
studi epidemiologici, se del caso.
Sono di particolare utilita' e devono essere presentati studi
epidemiologici, se disponibili, se corredati da dati su
livelli e sulla durata dell'esposizione e se effettuati
secondo norme e metodi riconosciuti (2).
5.9.4 Diagnosi dell'avvelenamento (determinazione della sostanza
attiva e dei metaboliti), segni specifici di avvelenamento,
test clinici.
Dev'essere fornita una descrizione particolareggiata dei segni
e dei sintomi clinici dell'avvelenamento (ivi inclusi quelli
precoci) con dettagli completi dei test clinici utili ai fini
diagnostici, se disponibili. Occorre inoltre fornire
informazioni particolareggiate sui relativi decorsi e
concernenti l'ingestione, l'esposizione dermica o l'inalazione
di qualita' variabili della sostanza attiva.
5.9.5 Trattamento proposto: misure di pronto soccorso, antidoti,
trattamento medico.
Devono essere indicate le misure di pronto soccorso in caso di
avvelenamento (reale o sospetto) ed in caso di contaminazione
degli occhi.
Devono essere descritti dettagliatamente i regimi terapeutici
in caso di avvelenamento o di contaminazione degli occhi e gli
eventuali antidoti disponibili. Devono essere fornite
informazioni - basate sull'esperienza pratica, se disponibili,
o su fondamenti teorici, in caso contrario - sull'efficacia di
trattamenti alternativi. Devono essere descritte le
controindicazioni associate a particolari regimi, soprattutto
in relazione a "problemi medici generali" - e le relative
condizioni.
5.9.6 Effetti previsti dell'avvelenamento.
Occorre descrivere, se noti, gli effetti previsti
dell'avvelenamento e la loro durata; inoltre:
- il tipo, il livello e la durata dell'esposizione o
dell'ingestione;
- i vari periodi di tempo tra esposizione o ingestione e
inizio del trattamento.
(2) Guidelines for Good Epidemiology Practices for Occupational and
Environmental Research; Chemical Manufactures Association's
Epidemiology Task Group - Epidemiology Resource and Information
Center (ERIC) Progetto pilota. 1991.
5.10 SINTESI DELLA TOSSICITA' NEI MAMMIFERI E VALUTAZIONE
COMPLESSIVA.
Dev'essere presentata una sintesi di tutti i dati di cui dal
punto 5.1. al punto 5.10, con una loro valutazione
particolareggiata e critica tenendo presente i pertinenti
criteri e orientamenti valutativi e decisionali, con
particolare riferimento ai rischi, reali o eventuali, per
l'uomo e per gli animali, unitamente ad indicazioni
sull'estensione, la qualita' e l'affidabilita' della base di
dati.
Dev'essere discussa la pertinenza e l'importanza dei dati
presentati, se del caso, per quanto riguarda la valutazione
del profilo tossicologico della sostanza attiva quale viene
fabbricata, alla luce delle conclusioni relative al profilo
analitico dei lotti della sostanza attiva (punto 1.11) e degli
eventuali studi di connessione effettuati (punto 5 iv).
Devono essere specificate le motivazioni di scelta dei NOAEL
proposti in ciascuno studio, sulla base di una valutazione dei
dati e dei pertinenti criteri ed orientamenti decisionali.
In base a tali dati, devono essere presentate proposte,
scientificamente motivate, di fissazione di valori ADI e AOEL
per la sostanza attiva.
6. RESIDUI IN O SU PRODOTTI TRATTATI, ALIMENTI PER L'UOMO E GLI
ANIMALI.
6.1 Individuazione dei prodotti di degradazione e di reazione e dei
metaboliti in piante o prodotti trattati.
6.2 Comportamento dei residui della sostanza attiva e dei suoi
metaboliti a partire dall'applicazione fino al momento della
raccolta o della commercializzazione di prodotti immagazzinati
- quantita' assorbita e distribuzione nelle o sulle piante,
cinetica di degradazione, combinazione coi componenti della
pianta, ecc.
6.3 Bilancia generale dei residui della sostanza attiva. Sufficienti
dati sui residui, ricavati da sperimentazioni controllate, per
dimostrare che gli eventuali residui derivanti dai trattamenti
proposti non sono dannosi per la sa- lute dell'uomo e degli
animali.
6.4 Stima della esposizione potenziale ed effettiva attraverso la
dieta o altre vie (dati di controllo dei residui nei prodotti
della catena di distribuzione o dati relativi all'esposizione
attraverso l'aria, l'acqua, ecc.).
6.5 Studi sull'alimentazione e il metabolismo del bestiame (se
residui permangono nelle o sulle piante o parti di esse
destinate all'alimentazione) per consentire di valutare
l'incidenza dei residui negli alimenti di origine animale.
6.6 Effetti della lavorazione industriale e/o preparazione domestica
sulla natura e sull'entita' dei residui stessi.
6.7 Sintesi e valutazione del comportamento dei residui risultante
dai dati di cui ai numeri 6.1 e 6.6.
7. DESTINO E COMPORTAMENTO AMBIENTALE
7.1 Destino e comportamento nel suolo
7.1.1 Tasso e via di degradazione (fino al 90% di degradazione)
compresa l'individuazione dei processi che intervengono
nonche' dei metaboliti e dei prodotti di degradazione in
almeno tre tipi di suolo in condizioni appropriate.
7.1.2 Adsorbimento e desorbimento in almeno tre tipi di suolo e se
del caso adsorbimento e desorbimento dei metaboliti e dei
prodotti di degradazione.
7.1.3 Mobilita' in almeno tre tipi di suolo e eventuale mobilita' dei
metaboliti e dei prodotti di degradazione.
7.1.4 Quantita' e natura dei residui combinati.
7.2 Destino e comportamento nell'acqua e nell'aria
7.2.1 Tasso e via di degradazione in sistemi acquatici -
biodegradazione, idrolisi, fotolisi (se non considerate nel
punto 2.8), compresa l'individuazione dei metaboliti e dei
prodotti di degradazione.
7.2.2 Adsorbimento e desorbimento nell'acqua (sedimenti del suolo) e
eventuale adsorbimento e desorbimento dei metaboliti e dei
prodotti di degradazione.
7.2.3 Tasso e vie di degradazione nell'aria (per i prodotti fumiganti
e altre sostanze attive volatili) (se non compresi nel punto
2.9).
8. STUDI ECOTOSSICOLOGICI SULLA SOSTANZA ATTIVA
8.1 Effetti sugli uccelli.
8.1.1 Tossicita' orale acuta.
8.1.2 Tossicita' a breve termine - studio sulla dieta per otto giorni
su almeno una specie (diversa dai polli).
8.1.3 Effetti sulla riproduzione.
8.2 Effetti sugli organismi acquatici.
8.2.1 Tossicita' acuta nei pesci.
8.2.2 Tossicita' sub-acuta nei pesci.
8.2.3 Effetti sulla riproduzione e sul tasso di crescita dei pesci.
8.2.4 Bio-accumulo nei pesci.
8.2.5 Tossicita' acuta per la Daphnia magna.
8.2.6 Riproduzione e tasso di crescita della Daphnia magna.
8.2.7 Effetti sulla crescita delle alghe.
8.3 Effetti su altri organismi non bersaglio.
8.3.1 Tossicita' acuta per le api da miele ed altri artropodi
benefici (ad es. predatori).
8.3.2 Tossicita' per lombrichi ed altri macroorganismi non bersaglio
del suolo.
8.3.3 Effetti su microorganismi non bersaglio del suolo.
8.3.4 Effetti su altri organismi non bersaglio (flora e fauna)
ritenuti a rischio.
8.3.5 Effetti sui metodi biologici di trattamento delle acque luride.
9. SINTESI E VALUTAZIONE DEI PUNTI 7 E 8.
10. PROPOSTE DI CLASSIFICAZIONE E DI ETICHETTATURA DELLA SOSTANZA
ATTIVA AI SENSI DELLA DIRETTIVA DEL CONSIGLIO 67/548/CEE,
ATTUATA DALLA LEGGE 29 MAGGIO 1974, N. 256, E SUCCESSIVI
AGGIORNAMENTI, COMPRESA LA GIUSTIFICAZIONE DI DETTE PROPOSTE.
- Simbolo/i di pericolo,
- Indicazioni di pericolo,
- Frasi di rischio (R),
- Consigli di prudenza (S).
11. UN DOSSIER COME SPECIFICATO NELL'ALLEGATO III, PARTE A, PER UN
PRODOTTO FITOSANITARIO RAPPRESENTATIVO.
PARTE B DELL'ALLEGATO II
Microorganismi e virus
(questa parte non si applica agli organismi genetivamente modificati
per i punti disciplinati dal decreto legislativo
3 marzo 1993, n. 92)
1. IDENTITA' DELL'ORGANISMO
1.1 Richiedente (nome, indirizzo, ecc).
1.2 Fabbricante (nome, indirizzo, compresa l'ubicazione dello
stabilimento).
1.3 Nome comune o nomi alternativi e sostitutivi.
1.4 Nome tassonomico e ceppo per i batteri, i protozoi e i funghi,
indicazione se si tratta di una variante di stock o di un
ceppo mutante; per i virus la designazione tassonomica
dell'agente, sierotipo, ceppo o mutante.
1.5 Numero di riferimento della collezione e della coltura, se la
coltura e' depositata.
1.6 Procedure e criteri dei tests per l'identificazione (ad es.
morfologia, biochimica, sierologia).
1.7 Composizione - purezza microbiologica, natura, identita',
proprieta', contenuto di eventuali impurezze ed organismi
estranei.
2. PROPRIETA' BIOLOGICHE DELL'ORGANISMO.
2.1 Organismo bersaglio. Protogenicita' o antagonismo rispetto
all'ospite, dose infettiva, trasmissibilita' ed informazioni
sul meccanismo d'azione.
2.2 "Storia" dell'organismo e suoi usi. Presenza in natura e
distribuzione geografica.
2.3 Gamma di specificita' dell'ospite ed effetti su specie diverse
dall'organismo nocivo bersaglio, comprese le specie piu'
strettamente connesse con la specie bersaglio - ivi comprese
infettivita', patogenicita' e trasmissibilita'.
2.4 Infettivita' e stabilita' fisica nell'uso con il metodo
d'applicazione proposto. Effetto della temperatura,
dell'esposizione alle radiazione atmosferiche, ecc.
Persistenza nelle condizioni ambientali d'uso piu' probabili.
2.5 Eventuale correlazione dell'organismo con un patogeno per le
piante o con un patogeno per una specie vertebrata o
invertebrata non bersaglio.
2.6 Prove di laboratorio sulla stabilita' genetica (cioe' tasso di
mutazione) nelle condizioni ambientali dell'uso proposto.
2.7 Presenza, assenza o produzione di tossina o loro natura,
identita', struttura chimica e stabilita'.
3. ALTRE INFORMAZIONI SULL'ORGANISMO.
3.1 Attivita' (ad es. fungicida, diserbante, insetticida, repellente,
regolatore della crescita).
3.2 Effetti sugli organismi nocivi (ad es. veleno per contatto, per
inalazione, per ingestione, micotossico o micostatico, ecc;
sistemico o non nelle piante).
3.3 Campi di impiego previsti (ad es. piano campo, serra,
conservazione di derrate immagazzinate).
3.4 Se necessario, in base ai risultati delle prove, condizioni
agricole, fitosanitario o ambientali specifiche nelle quali
l'organismo puo' o non puo' essere utilizzato.
3.5 Organismi nocivi controllati e piante o prodotti protetti o
trattati.
3.6 Metodo di produzione con descrizione delle tecniche impiegate per
assicurare l'uniformita' del prodotto e dei metodi di analisi
per la sua standardizzazione. Nel caso di un mutante, devono
essere fornite informazioni dettagliate sulla sua produzione e
sul suo isolamento unitamente a tutte le differenze note tra
il mutante e i ceppi parenti selvatici.
3.7 Metodi per prevenire la perdita di virulenza del ceppo.
3.8 Raccomandazioni su metodi e precauzione da osservare nella
manipolazione, nell'immagazzinamento, nel trasporto o in caso
di incendio.
3.9 Possibilita' di rendere l'organismo non infettivo.
4. METODI DI ANALISI
4.1 Metodi per l'accertamento dell'identita' e della purezza del
ceppo dal quale sono stati prodotti i vari lotti ed i
risultati ottenuti, inclusi i dati sulla variabilita'. 4.2
Metodi per dimostrare la purezza microbiologica del prodotto
finito e dai quali risulta che i contaminanti sono stati
controllati ad un livello accettabile, ed i risultati
ottenuti, inclusi i dati sulla variabilita'.
4.3 Metodi per dimostrare l'assenza, quali contaminanti nell'agente
attivo, di patogeni per l'uomo o altri mammiferi inclusi, nel
caso di protozoi e funghi, gli effetti della temperatura (35
C ed altre temperature pertinenti).
4.4 Metodi per accertare residui vitali e non vitali (ad es. tossine)
nei o sui prodotti trattati, alimenti per l'uomo e gli
animali, liquidi biologici e tessuti imani e animali, suolo,
acqua ed aria.
5. STUDI DI TOSSICITA', PATOGENICITA' ED INFETTIVITA'.
5.1 Batteri, funghi, protozoi e microplasmi
5.1.1 Tossicita' e/o patogenicita' ed infettivita'.
5.1.1.1 Dose orale singola.
5.1.1.2 Qualora una singola dose non consenta di accertare la
patogenicita', occorre effettuare una serie di prove per
individuare gli agenti altamente tossici e la loro
infettivita'.
5.1.1.3 Dose cutanea singola.
5.1.1.4 Dose singola per inalazione.
5.1.1.5 Dose intraperitoneale singola.
5.1.1.6 Test di irritazione cutanea o oculare.
5.1.1.7 Sensibilizzazione cutanea.
5.1.2 Tossicita' a breve termine (esposizione per 90 giorni).
5.1.2.1 Somministrazione orale.
5.1.2.2 Altre vie di somministrazione (inalatoria, dermica).
5.1.3 Studi supplementari di tossicologia e/o patogenicita' e
infettivita'.
5.1.3.1 Tossicita' a lungo termine per via orale con cancerogenesi.
5.1.3.2 Mutagenesi (test di cui al punto 5.4 della parte A).
5.1.3.3 Studi di teratogenesi.
5.1.3.4 Studi multigenerazionali in mammiferi.
5.1.3.5 Studi metabolici - Assorbimento, distribuzione ed esecrezione
nei mammiferi, compresa elucidazione delle vie metaboliche.
5.1.3.6 Studi di neurotossicita', comprese prove di neurotossicita'
ritardata su gallina adulta.
5.1.3.7 Immunotossicita', ad es. allergenicita'.
5.1.3.8 Patogenicita' ed infettivita' in condizioni di
immunosoppressione.
5.2 Virus e viroidi.
5.2.1 Tossicita' acuta e/o patogenicita' ed infettivita'. I dati di
cui al punto 5.1.1 e gli studi su colture cellulari usando
virus infettivi purificati e colture cellulari primarie di
mammiferi, uccelli e pesci.
5.2.2 Tossicita' a breve termine.
I dati di cui al punto 5.1.2 e le prove di infettivita'
eseguite mediante saggio biologico o su una coltura
cellulare adeguata almeno 7 giorni dopo l'ultima
somministrazione agli animali testati.
5.2.3 Studi supplementari di tossicologia e/o di patogenicita' e di
infettivita' di cui al punto 5.1.3.
5.3 Effetti tossici sul bestiame e sugli animali domestici.
5.4 Dati medici.
5.4.1 Controlli medici sul personale dello stabilimento di
produzione.
5.4.2 Cartelle cliniche, provenienti sia dall'industria che
dall'agricoltura.
5.4.3 Osservazioni sull'esposizione della popolazione in generale e
dati epidemiologici
5.4.4 Diagnosi di avvelenamento, sintomi specifici di intossicazione,
analisi cliniche.
5.4.5 Osservazioni su sensibilizzazione/allergenicita'
5.4.6 Trattamento proposto: misure di pronto soccorso, antidoti,
terapia medica.
5.4.7 Prognosi degli effetti prevedibili a seguito di avvelenamento.
5.5 Sintesi della tossicologia sui mammiferi e conclusione (compresi
NOAEL, NOEL e ADI). Valutazione globale in merito a tutti i
dati tossicologici, di patogenicita' e infettivita', e alle
altre informazioni relative alla sostanza attiva.
6. RESIDUI IN O SUI PRODOTTI TRATTATI, ALIMENTI PER L'UOMO E PER GLI
ANIMALI.
6.1 Identificazione di residui vitali e non vitali (ad es. tossine)
in o su piante o prodotti trattati (identificazione dei
vitali mediante coltura o saggio biologico e dei non vitali
mediante tecniche appropriate).
6.2 Probabilita' di moltiplicazione della sostanza attiva in o su
piante o alimenti unitamente ad una relazione su eventuali
effetti sulla qualita' degli alimenti.
6.3 Nei casi in cui residui di tossine rimangano nel o sul prodotto
commestibile, sono richiesti i dati di cui ai punti 4.2.1 e
6 della parte A.
6.4 Sintesi e valutazione del comportamento dei residui sulla base
dei dati di cui ai punti 6.1 - 6.3.
7. DESTINO E COMPORTAMENTO NELL'AMBIENTE.
7.1 Diffusione, mobilita', moltiplicazione e persistenza nell'aria,
nell'acqua e nel suolo.
7.2 Informazioni relative all'eventuale destino nelle catene
alimentari.
7.3 Qualora vengano prodotte tossine sono necessari i dati di cui
alla parte A, punto 7.
8. STUDI ECOTOSSICOLOGICI
8.1 Uccelli - tossicita' acuta per via orale e/o patogenicita' ed
infettivita'.
8.2 Pesci - tossicita' acuta e/o patogenicita' ed infettivita'.
8.3 Tossicita' - Daphnia magna.
8.4 Effetti sulla crescita delle alghe.
8.5 Importanti parassiti e predatori di specie bersaglio; tossicita'
acuta e/o patogenicita' ed infettivita'.
8.6 Api da miele - tossicita' acuta e/o patogenicita' ed
infettivita'.
8.7 Lombrichi: tossicita' acuta e/o patogenicita' ed infettivita'.
8.8 Altri organismi non bersaglio ritenuti a rischio: tossicita'
acuta e/o patogenicita' ed infettivita'.
8.9 Entita' della contaminazione indiretta di piante non bersaglio,
piante selvatiche, suolo ed acqua attigui.
8.10 Effetti su altre specie di flora e fauna.
8.11 Nei casi in cui siano prodotte tossine, sono richiesti i dati di
cui alla parte A, punti 8.1.2, 8.1.3, 8.2.2, 8.2.4, 8.2.5,
8.2.6, 8.2.7 e 8.2.8.
9. SINTESI E VALUTAZIONE DEI PUNTI 7 E 8
10. PROPOSTE DI CLASSIFICAZIONE E DI ETICHETTATURA DELLE SOSTANZE
ATTIVE AI SENSI DELLA DIRETTIVA DEL CONSIGLIO 67/548/CEE,
ATTUATA DALLA LEGGE 29 MAGGIO 1974, N. 256, E SUCCESSIVI
AGGIORNAMENTI, COMPRESA LA GIUSTIFICAZIONE DI DETTE
PROPOSTE:
- Simbolo/i di pericolo,
- Indicazioni di pericolo,
- Frasi di rischio (R),
- Consigli di prudenza (S).
11. UN DOSSIER COME SPECIFICATO NELL'ALLEGATO III, PARTE B PER UN
PRODOTTO FITOSANITARIO RAPPRESENTATIVO.
Note all'allegato II:
- La direttiva 87/18/CEE e' pubblicata nella Gazzetta
Ufficiale delle Comunita' europee L 15 del 17 gennaio 1987.
- Il punto 6, lettera D, dell'allegato I al D.Lgs. 27
gennaio 1992, n. 120, e' il seguente:
"6) Principi BPL: I principi di buona prassi di
laboratorio, compatibili con i principi dell'OCSE relativi
alle buone prassi di laboratorio cosi' come sono adottati
nell'art. 1 della direttiva 87/18/CEE".
- La direttiva 87/302/CEE e' pubblicata nella Gazzetta
Ufficiale delle Comunita' europee L 133 del 30 maggio 1987.
- La direttiva 92/69/CEE e' pubblicata nella Gazzetta
Ufficiale delle Comunita' europee L 383 del 29 dicembre
1992.
- L'art. 5 della direttiva 80/1107/CEE e' il seguente:
"Art. 5. - Le misure supplementari di cui all'art. 3,
paragrafo 1, secondo trattino, sono le seguenti:
1. attuazione di un controllo medico dei lavoratori
prima dell'esposizione e, in seguito, ad intervalli
regolari. In casi particolari, i lavoratori che sono stati
esposti all'agente devono poter beneficiare, in forma
appropriata, di un controllo del loro stato di salute dopo
la cessazione dell'esposizione;
2. accesso dei lavoratori e/o dei loro rappresentanti
sul luogo di lavoro ai risultati delle misure di
esposizione e ai risultati collettivi anonimi degli esami
biologici indicativi dell'esposizione, qualora tali esami
siano previsti;
3. accesso di ogni lavoratore interessato ai risultati
dei propri esami biologici indicativi dell'esposizione;
4. informazione dei lavoratori e/o dei loro
rappresentanti sul luogo di lavoro, in caso di superamento
dei valori limite di cui all'art. 4, sulle cause del
superamento e sulle misure prese o da prendere per porvi
rimedio;
5. accesso dei lavoratori e/o dei loro rappresentanti
sul luogo di lavoro ad un'informazione adeguata, atta a
migliorare le loro conoscenze dei pericoli cui sono
esposti".