Allegato 2
Modalita' per indicazione, prescrizione, esecuzione, utilizzo e
monitoraggio dei test Next Generation Sequencing (NGS) nell'ambito
del percorso di cura oncologico con garanzia di appropriatezza
d'uso
I. Premessa
Il numero di biomarcatori da valutare nella pratica clinica in
oncologia per i trattamenti a bersaglio molecolare sta
progressivamente aumentando. Questa evoluzione della medicina di
precisione richiede una attenta scelta delle tecnologie di analisi
per garantire che esse vengano eseguite secondo criteri di
appropriatezza, in tempi adeguati alle necessita' cliniche e con le
quantita' spesso limitate di materiale biologico a disposizione.
L'introduzione nella diagnostica molecolare di una tecnologia di
sequenziamento genomico esteso, meglio conosciuta come Next
Generation Sequencing (NGS), rappresenta un importante contributo
tecnologico per far fronte a queste nuove esigenze cliniche. Le
tecniche di NGS nella pratica clinica devono essere applicate in
neoplasie selezionate in fase avanzata, in funzione del numero di
target molecolari da rilevare, della loro complessita' e della
percentuale di pazienti con biomarcatori approvati dagli enti
regolatori e da linee guida nazionali ed internazionali.
Al riguardo il Consiglio superiore di sanita' (CSS) - con parere
della Sezione I, Sessione LII, del 15 febbraio 2022, su richiesta
della Direzione generale della ricerca e dell'innovazione in sanita'
del Ministero della salute, afferma in merito ai test NGS che: «Sono
disponibili test riconosciuti per evidenza e appropriatezza,
largamente utilizzati (anche commerciali) per tutte le patologie
oncologiche associate ad alterazioni genetiche actionable» e
identifica i laboratori idonei per l'esecuzione di questi test come
«Le strutture che hanno oggi una consolidata esperienza (>2 anni)
nella esecuzione di test NGS».
Alla luce del summenzionato parere si e' identificato il
carcinoma non a piccole cellule non squamoso (adenocarcinoma)
metastatico del polmone quale patologia per la quale ci si puo'
avvalere nell'immediato di tecnologia di sequenziamento genomico
esteso (NGS) per la diagnosi molecolare, al fine di una appropriata
scelta terapeutica per i pazienti che ne sono affetti.
II. NGS per la scelta della terapia nel carcinoma non a piccole
cellule non squamoso (adenocarcinoma) metastatico del polmone.
In Italia nel 2020 sono state stimate 41.650 nuove diagnosi di
tumori del polmone. Di questi, il 40-50% sono rappresentati da
adenocarcinomi. Il tumore del polmone rappresenta la seconda
neoplasia piu' frequente nei maschi (15%) e la terza nelle donne
(6%), con 34.000 decessi nel 2020 (maschi = 23.400; femmine = 10.600)
(Fonte AIRTUM).
La distribuzione per Regione di questi casi e' riportata nella
Tabella di cui all'allegato 1.
Sulla base di questi elementi epidemiologici e in considerazione
dei livelli di evidenza clinica dei target molecolari e delle
raccomandazioni della European Society For Medical Oncology (ESMO)
per l'impiego di tecnologia NGS nei pazienti con tumori metastatici
(Mateo et al, Ann Oncol 2018; Mosele et al, Ann Oncol 2020), e'
individuato il carcinoma non a piccole cellule non squamoso
(adenocarcinoma) metastatico del polmone come la neoplasia per la
quale ci si puo' avvalere nell'immediato di test in NGS per analisi
multigeniche con ricadute terapeutiche.
In questa neoplasia l'utilizzo della tecnologia NGS consente:
1) l'ottimizzazione dell'impiego del campione biologico
disponibile che si e' dimostrato rappresentare, in particolare per le
biopsie, un limite importante per determinazioni effettuate mediante
singoli test eseguiti in tempi successivi;
2) l'individuazione di alterazioni molecolari actionable, che
potrebbero anche non essere rilevate con altre metodiche di analisi,
per le quali sono disponibili farmaci attivi rimborsati dal SSN o
comunque accessibili con diverse procedure.
I risultati di uno studio condotto in realta' ospedaliere
italiane e riferito all'uso di NGS per la profilazione in pazienti
affetti da tumore al polmone non a piccole cellule evidenziano un
costo per i test NGS di euro 1.150,00 allo stato attuale delle
alterazioni genomiche investigate, contro un costo di euro 1.780,00
per le metodiche standard (Pinto et al, Economia Sanitaria 2021).
III. Indicazione
La prescrizione di un test NGS e' indicata nei pazienti con
carcinoma non a piccole cellule non squamoso (adenocarcinoma)
metastatico del polmone suscettibili di un trattamento antitumorale e
tenuto conto delle preferenze espresse dal paziente opportunamente
informato al momento della scelta della prima linea di terapia, e
puo' essere ripetuta nei pazienti con alterazioni molecolari
actionable sottoposti a terapie a target molecolare quando viene
evidenziata una progressione di malattia.
Si prevede l'utilizzo di pannelli che siano in grado di
analizzare almeno le alterazioni molecolari sotto riportate al fine
di identificare alterazioni geniche che consentano un intervento
terapeutico o che comunque possano avere un ruolo per la definizione
di scelte terapeutiche, con beneficio clinico della terapia
prescritta sulla base della profilazione molecolare in termini di
efficacia, di tossicita' e di impatto sulla qualita' di vita del
paziente.
I test NGS utilizzati devono identificare almeno le seguenti
alterazioni molecolari per le quali sono gia' accessibili farmaci:
KRAS mutazione G12C, EGFR mutazioni, BRAF mutazioni, ALK
riarrangiamenti, ROS1 riarrangiamenti, NTRK riarrangiamenti, RET
riarrangiamenti, MET mutazioni con perdita dell'esone 14 (exon
skipping), HER2 mutazioni.
I test genomici non sono indicati nei casi in cui il/la paziente
correttamente informato abbia negato il consenso al trattamento, ne'
quando, a giudizio clinico dell'oncologo, le caratteristiche e le
condizioni cliniche del paziente facciano escludere la possibilita'
di ulteriori interventi terapeutici indicati dai risultati del test.
E' necessario richiedere un ulteriore consenso qualora il risultato
del test abbia implicazioni oncogenetiche.
IV. Prescrizione
La prescrizione del test NGS viene effettuata dal centro di
oncologia, pubblico o privato accreditato, che ha in carico il
paziente, in seguito a valutazione multidisciplinare e nel contesto
del percorso diagnostico terapeutico assistenziale (PDTA) ove
esistente.
Il centro di oncologia preposto alla prescrizione deve compilare
una scheda/richiesta informatizzata che riporti, oltre l'anagrafica e
i parametri che consentono di individuare il livello di rischio del
paziente, anche il successivo risultato del test e il percorso
terapeutico intrapreso. Tale scheda dovra', inoltre, essere
aggiornata con i dati del follow-up annuale.
Al centro di oncologia compete altresi' la verifica della
disponibilita' di un campione biologico adeguato da indirizzare a un
laboratorio anatomia patologica/patologia molecolare tra quelli
identificati a livello regionale.
Le regioni individuano nei rispettivi atti deliberativi i centri
di oncologia e i laboratori di anatomia patologica/patologia
molecolare che eseguiranno rispettivamente la prescrizione ed i test
NGS.
I laboratori di anatomia patologica/patologia molecolare che
potranno eseguire i test NGS sono identificati tra quelli con
esperienza consolidata, superiore ai due anni, di profilazione
genomica mediante NGS su campioni di tessuto e biopsia liquida, come
riportato nel citato parere espresso dal CSS in data 15 febbraio
2022.
Nell'adempimento delle funzioni di competenza, i centri di
oncologia prescrittori sono tenuti al rispetto delle disposizioni
europee e nazionali in materia di protezione dei dati relativi alla
salute e dei dati genetici, quali dati personali appartenenti alle
categorie particolari di cui all'art. 9 del regolamento UE n.
2016/679 del Parlamento europeo e del Consiglio del 27 aprile 2016.
V. Esecuzione
L'esecuzione e la conseguente interpretazione del test non devono
comportare un ritardo nell'inizio della terapia tale da compromettere
potenzialmente l'efficacia del trattamento.
All'anatomo-patologo compete la valutazione della idoneita' del
campione tessutale (tumore primitivo o metastasi) sul quale dovra'
essere eseguito il test, nonche' della dissezione del tessuto
necessaria per ottimizzare i risultati del test.
Nei casi in cui non sia possibile disporre di un campione
tessutale, il test potra' essere eseguito su campione ematico
(biopsia liquida). La biopsia liquida puo' avere dei limiti di
sensibilita' legati alla quantita' di DNA tumorale circolante
(ctDNA), e, pertanto, va limitata ai casi in cui non vi sia tessuto
idoneo disponibile e/o la biopsia non possa essere ripetuta. Il
paziente deve essere informato dei limiti del test eseguito su
campione ematico nel caso in cui sia necessario farvi ricorso.
L'unita' operativa di anatomia patologica/laboratorio di
patologia molecolare in cui sara' eseguito il test NGS utilizza la
dicitura identificativa «Test NGS per carcinoma non a piccole cellule
non squamoso (adenocarcinoma) metastatico del polmone
cito/istologicamente diagnosticato» per la registrazione sul sistema
operativo locale (SIL). Ad esclusivi fini di tracciabilita', l'unita'
operativa di anatomia patologica/laboratorio di patologia molecolare
che invia il campione per l'esecuzione del test in altra sede
registra l'invio con la voce «Invio di campione per Test NGS per
carcinoma non a piccole cellule non squamoso (adenocarcinoma)
metastatico del polmone cito/istologicamente diagnosticato».
Per quanto concerne i pannelli genici, sono disponibili test
commerciali riconosciuti per evidenza e appropriatezza, largamente
utilizzati per molte patologie oncologiche associate ad alterazioni
geniche actionable.
E' necessario l'utilizzo di test marcati CE-IVD o CE-IVDR o, in
alternativa, l'effettuazione di procedure di validazione interna del
test per finalita' di diagnosi clinica da parte del laboratorio
utilizzatore.
Nelle procedure ad evidenza pubblica per l'acquisto dei test NGS,
le regioni devono utilizzare criteri di valutazione basati su
evidenze scientifiche aggiornate e tecnologie validate per l'utilizzo
clinico. Il finanziamento sara' utilizzato per il rimborso delle
prestazioni, attribuendo una quota per test non superiore a euro
1.150,00.
VI. Utilizzo
L'utilizzo dei risultati del test NGS e' garantito dal centro di
oncologia che ha in carico il paziente per l'indicazione,
l'esecuzione e il follow-up delle eventuali terapie indicate.
Qualora il test NGS individui alterazioni genomiche che non
risultino suscettibili di trattamento con i farmaci a target
molecolare gia' riconosciuti e disponibili, l'interpretazione del
risultato deve essere affidata a un gruppo multidisciplinare
includente, oltre l'oncologo, almeno un patologo/biologo molecolare e
un genetista.
Per la custodia e la sicurezza dei dati e dei campioni biologici
sono adottatele cautele dettate nel provvedimento n. 146 del 2019,
adottato dal garante per la protezione dei dati personali, ai sensi
dell'art. 21, comma 1, del decreto legislativo 10 agosto 2018, n.
101, anche relativamente alle informazioni da fornire agli
interessati, all'acquisizione del consenso e alla consulenza
genetica.
VII. Monitoraggio
La rendicontazione, sia ai fini del monitoraggio dell'utilizzo
del fondo sia ai fini della verifica di appropriatezza e degli esiti
clinici ottenuti con l'impiego dei test NGS in aggiunta ai parametri
clinico-patologici, e' assicurata, secondo le indicazioni
organizzative di ciascuna regione, da ciascun centro di oncologia
individuato utilizzando la seguente denominazione: «Test NGS per
carcinoma non a piccole cellule non squamoso (adenocarcinoma)
metastatico del polmone cito/istologicamente diagnosticato».
Per i pazienti afferenti a centri di cura posti al di fuori della
regione di residenza la prestazione viene considerata a carico della
regione di appartenenza, mediante compensazione economica tra regione
erogante e regione di residenza, che avviene tramite fatturazione
diretta.
Le regioni provvedono a rendicontare l'utilizzo del fondo
nell'ambito e con le modalita' degli usuali rendiconti e con cadenza
annuale; inoltre, comunicano al Ministero una relazione dettagliata
riguardo al numero dei test NGS effettuati, all'uso appropriato, agli
esiti clinici e alle variazioni di utilizzo delle risorse ottenuti
con l'impiego dei test NGS in aggiunta ai parametri
clinico-patologici.
Per tale relazione le regioni si avvalgono dei dati comunicati
dai centri oncologici prescrittori dei test, nonche' di analisi
secondarie dei dati amministrativi sanitari, in forma aggregata e
anonima. Nella rendicontazione annuale devono essere riportati:
il numero dei test NGS effettuati;
il momento dell'esecuzione del test (prima determinazione
eseguita per la definizione della prima linea di terapia; seconda
determinazione eseguita a progressione di malattia in paziente gia'
sottoposto a terapia a target molecolare);
il campione utilizzato per l'esecuzione del test (campione di
tessuto del tumore primitivo; campione di tessuto di metastasi;
biopsia liquida);
il tipo di pannello utilizzato ed il numero di geni valutati;
le alterazioni molecolari actionable identificate;
la terapia a target molecolare prescritta e praticata dal
paziente sulla base dei risultati del test NGS.
Saranno inoltre raccolte altre informazioni, quali:
la durata di trattamento della terapia a target molecolare;
gli esiti della terapia in termini di risposta obiettiva
ottenuta, tempo a fallimento della terapia ed eventi avversi;
la sopravvivenza globale;
il numero di accessi in regime di ricovero/ambulatoriale.