Allegato 4
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PREPARAZIONI FARMACEUTICHE
Pharmaceutica
INTRODUZIONE
Questa monografia e' da intendersi come fonte di riferimento degli
standard di Farmacopea per le sostanze attive, gli eccipienti e le
forme farmaceutiche, che devono essere applicati nella
produzione/preparazione di preparazioni farmaceutiche, ma non una
guida sulle modalita' di produzione in quanto e' disponibile una
linea guida specifica sui metodi di produzione e relativi controlli.
La monografia non si applica ai prodotti medicinali sperimentali,
ma le autorita' competenti possono far riferimento agli standard di
Farmacopea nell'autorizzazione di studi clinici che usano prodotti
medicinali sperimentali.
DEFINIZIONI
Le preparazioni farmaceutiche sono prodotti medicinali generalmente
costituiti da sostanze attive che possono essere combinate con
eccipienti, formulate in una forma farmaceutica adatta per l'uso
specifico che se ne intende fare, quando necessario dopo
ricostituzione, presentati in un idoneo contenitore appropriatamente
etichettato.
Le preparazioni farmaceutiche possono essere autorizzate
dall'autorita' competente, oppure prive di autorizzazione e preparate
per necessita' specifiche di pazienti in accordo alla normativa. Ci
sono 2 categorie di preparazioni farmaceutiche prive di
autorizzazione:
- preparazioni estemporanee, cioe' preparazioni farmaceutiche
preparate individualmente per uno specifico paziente o gruppo di
pazienti, fornite dopo la preparazione;
- stock di preparazioni, cioe' preparazioni farmaceutiche preparate
in anticipo e conservate fino al ricevimento di una richiesta di
fornitura.
Oltre a quanto stabilito da questa monografia, le preparazioni
farmaceutiche rispettano anche le Prescrizioni Generali e i relativi
capitoli generali della Farmacopea. I capitoli generali sono di norma
forniti per informazione e diventano obbligatori quando si fa
riferimento ad essi in una monografia generale o specifica, a meno
che tale riferimento sia riportato in modo che indichi che esso non
rende obbligatorio il testo a cui si riferisce, ma piuttosto che tale
testo sia citato per informazione.
Quando pertinente, le preparazioni farmaceutiche rispettano anche
le monografie delle forme farmaceutiche (ad esempio Capsule (0016),
Compresse (0478)) e le monografie generali relative alle preparazioni
farmaceutiche (ad esempio Prodotti allergenici (1063), Piante per
tisane (1435), Preparazioni omeopatiche (1038), Granuli omeopatici
rivestiti (2786), Granuli omeopatici impregnati (2079), Sierimmuni di
origine animale per uso umano (0084), Sierimmuni per uso veterinario
(0030), Anticorpi monoclonali per uso umano (2031), Preparazioni
radiofarmaceutiche (0125), Vaccini per uso umano (0153), Vaccini per
uso veterinario (0062)).
Quando le preparazioni farmaceutiche sono prodotte/preparate usando
materiali di origine umana o animale, si applicano, quando
appropriato, i requisiti generali dei capitoli generali 5.1.7
Sicurezza virale, 5.2.6 Valutazione dell'innocuita' dei vaccini e dei
sierimmuni per uso veterinari e 5.2.8 Minimizzazione del rischio di
trasmettere gli agenti dell'encefalopatie spongiformi animali tramite
i prodotti medicinali per uso umano e veterinario.
CONSIDERAZIONI ETICHE E GUIDA NELLA PREPARAZIONE DI PREPARAZIONI
FARMACEUTICHE PRIVE DI AUTORIZZAZIONE
Il principio normativo di base per le preparazioni farmaceutiche e'
quello, soggetto a specifiche esenzioni, che nessuna preparazione
farmaceutica puo' essere immessa sul mercato senza un'appropriata
autorizzazione all'immissione in commercio. Le esenzioni dal
requisito di una formale autorizzazione permettono la fornitura di
prodotti medicinali privi di autorizzazione per soddisfare le
specifiche necessita' di pazienti individuali. In ogni caso, quando
si decide di utilizzare una preparazione priva di autorizzazione,
tutti i professionisti sanitari coinvolti (ad esempio, il medico
prescrittore e/o il farmacista preparatore) hanno, nella loro area di
responsabilita', un dovere di attenzione nei confronti del paziente
che riceve la preparazione farmaceutica.
Quando si prende in considerazione l'allestimento di una
preparazione farmaceutica priva di autorizzazione viene adottato un
adeguato livello di valutazione del rischio.
La valutazione del rischio identifica:
- le criticita' di differenti parametri (ad esempio, qualita' delle
sostanze attive, eccipienti e contenitori; schema del processo di
preparazione; entita' e significativita' dei saggi; stabilita' della
preparazione) che possono influenzare la qualita' della preparazione;
e
- il rischio che la preparazione puo' presentare per un determinato
gruppo di pazienti.
Sulla base della valutazione del rischio, la persona responsabile
della preparazione deve garantire, con un adeguato livello di
sicurezza, che la preparazione farmaceutica, nel corso del suo
periodo di validita', sia di una qualita' appropriata, adeguata e
adatta al suo scopo. Per stock di preparazioni, le condizioni di
conservazione e il periodo di validita' devono essere giustificati
sulla base, ad esempio, di dati analitici o di un giudizio
professionale che puo' essere basato su riferimenti di letteratura.
PRODUZIONE
Le attivita' di produzione/preparazione devono avvenire nell'ambito
di un sistema di qualita' adeguato e devono essere conformi agli
standard in essere per la specifica tipologia di prodotto. I prodotti
soggetti ad autorizzazione all'immissione in commercio devono essere
conformi ai requisiti previsti dalla loro autorizzazione. Per
prodotti non soggetti ad autorizzazione all'immissione in commercio,
e' di particolare importanza l'esecuzione di una analisi del rischio
in linea con quanto previsto dalla sezione "Considerazioni etiche e
guida per la preparazione di prodotti non soggetti ad autorizzazione
all'immissione in commercio" in quanto tali prodotti non sono stati
precedentemente valutati da un'autorita' competente.
Formulazione. Durante lo sviluppo farmaceutico o prima delle
attivita' di produzione/preparazione, sono identificati e
giustificati i componenti adatti, i processi, i controlli e le
specifiche atti a garantire l'adeguatezzadel prodotto per lo scopo a
cui e' destinato. Questo include la valutazione delle caratteristiche
di un ingrediente o step di un processo, per identificare quali sono
critici ai fini dell'ottenimento di una preparazione farmaceutica
della qualita' voluta.
Sostanze attive ed eccipienti. Le sostanze attive e gli eccipienti
utilizzati nella formulazione di preparazioni farmaceutiche sono
conformi ai requisiti delle monografie generali di pertinenza, ad
esempioSostanze per uso farmaceutico (2034), Essenze (2098), Estratti
(0765), Droghe vegetali (1433), Preparazioni a base di droghe
vegetali (1434), Droghe vegetali per preparazioni omeopatiche (2045),
Tinture madri per preparazioni omeopatiche (2029), Metodi di
preparazione di materiali di partenza omeopatici e diluizioni (2371),
Prodotti di fermentazione (1468), Prodotti aventi il rischio di
trasmettere gli agenti delle encefalopatie spongiformi animali
(1483), Prodotti ottenuti con la tecnologia del DNA ricombinante
(0784), Oli grassi vegetali (1579).
In aggiunta, quando esistono monografie specifiche, la qualita'
delle sostanze attive e degli eccipienti utilizzati devono essere
conformi alle stesse.
Quando non esistono monografie specifiche, deve essere definita la
qualita' necessaria, tenendo conto dell'utilizzo e dei rischi
associati.
Quando le caratteristiche chimico-fisiche di una sostanza attiva e
le caratteristiche funzionali (FRC) di un eccipiente (per esempio
granulometria, viscosita', polimorfismo) sono critiche in relazione
al loro ruolo nel processo di produzionee agli attributi di qualita'
della preparazione farmaceutica, queste caratteristiche devono essere
identificate e controllate.
Informazioni dettagliate sulle FRC sono fornite nel capitolo
generale 5.15. "Caratteristiche legate alla funzionalita' degli
eccipienti".
Qualita' microbiologica. La formulazione di una preparazione
farmaceutica ed il relativo contenitore devono garantire che la
qualita' microbiologica sia adeguata al loro utilizzo.
Durante lo sviluppo deve essere dimostrato che l'attivita'
antimicrobica della preparazione tal quale o, se necessario, con
l'aggiunta di un appropriato conservante/i o tramite la selezione di
un appropriato contenitore, preservino adeguatamente la stessa dagli
effetti avversi che possono derivare da una contaminazione
microbiologica o dalla sua proliferazione durante la conservazione e
l'uso della preparazione. Un idoneo metodo di controllo e i relativi
criteri per valutare le proprieta' conservanti della formulazione
sono descritti nel capitolo generale 5.1.3. "Efficacia della
conservazione antimicrobica".
Se le preparazioni non presentano adeguata efficacia antimicrobica
e non contengono conservanti antimicrobici, queste devono essere
distribuite in contenitori a dose singola o in contenitori multidose
che prevengano la contaminazione microbica del loro contenuto dopo
l'apertura.
Nella produzione/preparazione delle preparazioni farmaceutiche
non-sterili sono prese tutte le misure necessarie per garantire la
loro qualita' microbiologica; raccomandazioni su questo aspetto sono
fornite nei capitoli generali 5.1.4. "Qualita' microbiologica delle
preparazioni farmaceutiche e delle sostanze per uso farmaceutico non
sterili" e 5.1.8."Qualita' microbiologica dei medicinali di origine
vegetale per uso orale".
Le preparazioni sterili sono prodotte/preparate utilizzando
materiali e metodi volti a garantire la sterilita', evitare
l'introduzione di contaminanti e la crescita di microorganismi;
raccomandazioni su questo aspetto sono fornite nel capitolo generale
5.1.1.Metodi di preparazione di prodotti sterili.
Contenitori. Deve essere scelto un contenitore adatto. La scelta e'
fatta in base all'utilizzo finale della preparazione, alle proprieta'
del contenitore, al periodo di validita' richiesto, ad eventuali
incompatibilita' prodotto/contenitore. Quando applicabile, i
contenitori per preparazioni farmaceutiche sono conformi ai requisiti
dei contenitori (3.2 e sottosezioni) e dei materiali usati per la
produzione dei contenitori (3.1 e sottosezioni).
Stabilita'. I requisiti di stabilita' delle preparazioni
farmaceutiche dipendono dal loro utilizzo finale e dalla data di
scadenza prevista.
Dove applicabile, devono essere valutate la probabilita' e la
criticita' dei possibili prodotti di degradazione della/e sostanza/e
attiva/e e/o dei prodotti di reazione della/e sostanza/e attiva/e con
un eccipiente e/o con il contenitore con il quale sono a diretto
contatto.
A seconda del risultato di tale valutazione, andranno fissati e
controllati i limiti dei prodotti di degradazione e/o di reazione
nella preparazione farmaceutica.
Per i prodotti soggetti ad autorizzazione all'immissione in
commercio e' richiesto uno studio di stabilita'.
I metodi utilizzati per i test di stabilita' sono validati e devono
essere in grado di controllare la stabilita' di tutte le
caratteristiche della preparazione, cioe' consentono di quantificare
i prodotti di degradazione e le variazioni delle caratteristiche
fisiche.
SAGGI
Le monografie specifiche delle forme farmaceutiche descrivono i
saggi pertinenti da effettuare per garantire la qualita' appropriata
di una specifica forma farmaceutica.
Quando l'effettuazione dei saggi non e' praticamente realizzabile,
nel caso di preparazioni farmaceutiche prive di autorizzazione
all'immissione in commercio (per esempio per la dimensione del lotto
o per vincoli nella tempistica), si implementano altri metodi idonei
per assicurare che sia raggiunta la qualita' appropriata in accordo
con la valutazione del rischio effettuata e con ogni lineaguida
locale o requisiti di legge.
Normalmente le preparazioni di stock sono controllate in misura
maggiore rispetto alle preparazioni estemporanee.
I seguenti saggi sono applicabili a molte preparazioni e sono
pertanto elencati di seguito:
Aspetto. L'aspetto (per esempio dimensioni, forma e colore) di una
preparazione farmaceutica deve essere controllato.
Identificazione e saggi di purezza. Ove applicabile, sulle
preparazioni farmaceutiche si eseguono i seguenti saggi:
- identificazione della(e) sostanza(e) attiva(e);
- identificazione di (un) eccipiente(i) specifico(i), come i
conservanti;
- saggi di purezza (per esempio indagine sui prodotti di
degradazione, sui solventi residui (2.4.24) o su altre impurezze
correlate, sterilita' (2.6.1));
- test di sicurezza (per esempio saggi di sicurezza su prodotti
biologici).
Impurezze elementali. Il capitolo generale 5.20 Impurezze
Elementali si applica alle preparazioni farmaceutiche con eccezione
dei prodotti per uso veterinario, delle preparazioni prive di
autorizzazione all'immissione in commercio e degli altri prodotti
esclusi dallo scopo del sopracitato capitolo.
Nel caso di preparazioni farmaceutiche al di fuori dello scopo del
capitolo generale 5.20, i produttori restano responsabili del
controllo dei livelli delle impurezze elementali utilizzando i
principi della gestione del rischio.
Quando cio' e' appropriato, i controlli sono effettuati con le
opportune procedure analitiche in accordo con il capitolo generale
2.4.20 Determinazione delle impurezze elementali.
Uniformita' (2.9.40 o 2.9.5/2.9.6). Le preparazioni farmaceutiche
in unita' a dose singola soddisfano il (i) saggio(i) come stabilito
nella monografia della specifica forma farmaceutica. Se e'
giustificato ed autorizzato, il capitolo generale 2.9.40 puo' essere
applicato solo al momento del rilascio.
Nei seguenti casi si applicano requisiti particolari di
uniformita':
- per le droghe vegetali e per le preparazioni a base di droghe
vegetali non e' richiesta la conformita' al capitolo generale 2.9.40;
- per le preparazioni omeopatiche le disposizioni dei capitoli
generali 2.9.6 e 2.9.40 non sono generalmente appropriate, tuttavia,
in determinate circostanze, la conformita' a questi capitoli generali
puo' essere richiesta dalle autorita' competenti;
- per preparazioni a base di vitamine singole o multivitaminici e
di elementi in traccia non e' richiesta la conformita' ai capitoli
generali 2.9.6 e 2.9.40 (solo relativamente all'uniformita' di
contenuto);
- in circostanze giustificate ed autorizzate, per altre
preparazioni, puo' non essere richiesta dalle autorita' competenti la
conformita' ai capitoli generali 2.9.6 e 2.9.40.
Standard di riferimento. Standard di riferimento possono essere
necessari in varie fasi del controllo di qualita' delle preparazioni
farmaceutiche. Essi sono definiti e controllati tenendo debitamente
conto del capitolo generale 5.12 Standard di riferimento.
DETERMINAZIONE QUANTITATIVA
Tranne quando sia altrimenti giustificato ed autorizzato, nelle
preparazioni farmaceutiche vengono determinati i contenuti delle
sostanze attive e di eccipienti specifici come i conservanti. I
limiti devono essere definiti e giustificati.
Si usano metodi idoneie validati. Se si usano metodi descritti
nelle monografie delle rispettive sostanze attive, deve essere
dimostrato che non siano influenzati dalla presenza di eccipienti e/o
dalla formulazione.
Standard di riferimento. Vedi Saggi.
ETICHETTATURA E CONSERVAZIONE
Si applicano i requisiti di etichettatura pertinenti descritti
nelle monografie generali delle forme farmaceutiche. Inoltre si
applicano le norme pertinenti dell'Unione Europea o altre norme in
vigore.
GLOSSARIO
Formulazione: la progettazione di una formula appropriata (compresi
i materiali, i processi, ecc.) che assicuri che il paziente riceva la
preparazione farmaceutica idonea, in una forma appropriata che
possieda la qualita' richiesta e che sia stabile ed efficace per il
periodo di validita' indicato.
Preparazione farmaceutica autorizzata: un prodotto medicinale per
cui e' stata rilasciata un'autorizzazione all'immissione in commercio
da un'autorita' competente.
Produzione: tutte le operazioni di acquisto di materiali e
prodotti, Produzione, Controllo Qualita', rilascio, immagazzinamento
e distribuzione dei prodotti medicinali e relativi controlli.
Preparazione (di una preparazione farmaceutica priva di
autorizzazione all'immissione in commercio): la "produzione" di
preparazioni prive di autorizzazione all'immissione in commercio da
parte o su richiesta di farmacie o di altri enti sanitari (il termine
"preparazione" e' utilizzato al posto di "produzione" per
distinguerla chiaramente dalla produzione industriale di preparazioni
farmaceutiche autorizzate).
Ricostituzione: manipolazione che permette l'uso di un prodotto
medicinale con autorizzazione all'immissione in commercio in accordo
con le istruzioni fornite nel riassunto delle caratteristiche del
prodotto o del foglio illustrativo per il paziente.
Analisi del rischio: l'identificazione dei pericoli e l'analisi e
la valutazione dei rischi associati all'esposizione a tali pericoli.
Preparazione farmaceutica priva di autorizzazione all'immissione in
commercio: un prodotto medicinale per cui non e' necessario avere
l'autorizzazione all'immissione in commercio rilasciata da
un'autorita' competente, ma che e' preparato secondo la legislazione
per specifiche necessita' del paziente.