Art. 16
Attuazione della direttiva (UE) 2017/1572 che integra la direttiva
2001/83/CE del Parlamento europeo e del Consiglio per quanto
concerne i principi e le linee guida relativi alle buone prassi di
fabbricazione dei medicinali per uso umano
1. Al decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219, sono apportate le
seguenti modificazioni:
a) nel titolo, le parole: «, nonche' della direttiva 2003/94/CE»
sono soppresse;
b) all'articolo 52-bis, comma 1, alinea, le parole: «e di origine
biologiche» sono sostituite dalle seguenti: «, di quelle biologiche e
di quelle derivanti da tessuti, organi, liquidi umani e animali,»;
c) all'articolo 53:
1) dopo il comma 10 e' inserito il seguente:
«10-bis. L'AIFA tiene altresi' conto della raccolta delle procedure
dell'Unione sulle ispezioni e sullo scambio di informazioni -
Compilation of Community Procedures on Inspections and Exchange of
Information, regolarmente aggiornata dall'EMA, pubblicata dalla
Commissione»;
2) dopo il comma 14 e' inserito il seguente:
«14-bis. L'AIFA e' dotata, nell'ambito del proprio servizio
ispettivo, di un sistema di qualita' adeguatamente concepito
periodicamente aggiornabile, cui si attengono il personale e la
dirigenza di tale servizio»;
3) al comma 15, le parole: «e la Commissione consultiva
tecnico-scientifica» sono soppresse;
d) all'articolo 58, il comma 1 e' sostituito dal seguente:
«1. Il presente capo fissa i principi e le linee guida relativi
alle norme di buona fabbricazione dei medicinali per uso umano la cui
produzione o importazione e' soggetta all'autorizzazione di cui
all'articolo 50. Nelle more dell'applicazione dell'articolo 61,
paragrafo 1, del regolamento (UE) n. 536/2014 del Parlamento europeo
e del Consiglio, del 16 aprile 2014, sulla sperimentazione clinica di
medicinali per uso umano, i principi e le linee guida di cui al
presente capo si applicano anche ai medicinali sperimentali per uso
umano la cui produzione e' soggetta all'autorizzazione di cui
all'articolo 13 del decreto legislativo 24 giugno 2003, n. 211»;
e) all'articolo 59, il comma 1 e' sostituito dal seguente:
«1. Ai fini del presente capo valgono le seguenti definizioni e,
per quanto non previsto, le definizioni contenute nel regolamento
delegato (UE) 2017/1569 della Commissione, del 23 maggio 2017:
a) medicinale sperimentale: una forma farmaceutica di un
principio attivo o di un placebo saggiato come medicinale
sperimentale o come controllo in una sperimentazione clinica,
compresi i medicinali che hanno gia' ottenuto un'AIC ma che sono
utilizzati o preparati, secondo formula magistrale, o confezionati,
in forme diverse da quella autorizzata, o sono utilizzati per
indicazioni non autorizzate o per ottenere ulteriori informazioni
sulla forma autorizzata;
b) produttore: qualunque persona impegnata in attivita' per le
quali e' necessaria l'autorizzazione di cui all'articolo 50 del
presente decreto, ovvero l'autorizzazione di cui all'articolo 13 del
decreto legislativo 24 giugno 2003, n. 211, nelle more
dell'applicazione dell'articolo 61, paragrafo 1, del citato
regolamento (UE) n. 536/2014, concernente l'autorizzazione alla
fabbricazione e all'importazione di medicinali sperimentali;
c) sistema di qualita' farmaceutica: la somma di tutte le procedure
messe in atto per garantire che i medicinali abbiano la qualita'
richiesta per l'uso cui sono destinati;
d) norme di buona fabbricazione: le regole tecniche relative al
sistema di qualita' che garantiscono che i medicinali sono
costantemente prodotti, importati e controllati secondo norme di
qualita' adeguate all'uso cui sono destinati;
e) mascheramento: oscuramento intenzionale dell'identita' di un
medicinale sperimentale secondo le istruzioni del promotore della
sperimentazione, cosi' come definito all'articolo 2, comma 1, lettera
e), del decreto legislativo 24 giugno 2003, n. 211;
f) smascheramento: rivelazione dell'identita' di un medicinale
mascherato»;
f) all'articolo 60, dopo il comma 1 e' inserito il seguente:
«1-bis. Per quanto riguarda i medicinali per terapie avanzate sono
prese in considerazione le linee guida relative alle buone prassi di
fabbricazione specifiche per tali medicinali, di cui all'articolo 5
del regolamento (CE) n. 1394/2007 del Parlamento europeo e del
Consiglio, del 13 novembre 2007, sui medicinali per terapie
avanzate»;
g) l'articolo 61 e' sostituito dal seguente:
«Art. 61 (Conformita' alle norme di buona fabbricazione). - 1. Il
produttore e' tenuto a eseguire le operazioni di produzione
conformemente alle norme di buona fabbricazione e all'autorizzazione
alla produzione. Questa disposizione si applica anche ai medicinali
destinati esclusivamente all'esportazione.
2. I medicinali importati da Paesi terzi rispondono a norme di
produzione almeno equivalenti a quelle in vigore nell'Unione europea
e sono prodotti da fabbricanti debitamente autorizzati a tal fine.
Nelle more dell'applicazione dell'articolo 61, paragrafo 1, del
citato regolamento (UE) n. 536/2014, concernente l'autorizzazione
alla fabbricazione e all'importazione di medicinali sperimentali,
l'importatore di medicinali sperimentali garantisce la rispondenza a
norme di produzione almeno equivalenti a quelle in vigore nell'Unione
europea e che tali medicinali sono prodotti da fabbricanti notificati
alle autorita' competenti e da queste abilitati allo scopo»;
h) l'articolo 62 e' sostituito dal seguente:
«Art. 62 (Conformita' all'autorizzazione all'immissione in
commercio). - 1. Il produttore e' tenuto ad eseguire tutte le
operazioni di produzione o di importazione dei medicinali soggetti a
un'AIC in conformita' alle informazioni fornite nella relativa
domanda di autorizzazione approvata dall'AIFA. Nelle more
dell'applicazione dell'articolo 61, paragrafo 1, del citato
regolamento (UE) n. 536/2014, concernente l'autorizzazione alla
fabbricazione e all'importazione di medicinali sperimentali, il
produttore di medicinali sperimentali e' tenuto a eseguire tutte le
operazioni di produzione in conformita' alle informazioni fornite dal
promotore della sperimentazione ai sensi dell'articolo 9, comma 2,
del decreto legislativo 24 giugno 2003, n. 211, e accettate dalle
competenti autorita'.
2. Il produttore riesamina a intervalli regolari, adeguati rispetto
alle esigenze tecniche, i propri metodi di produzione alla luce del
progresso tecnico e scientifico e dello sviluppo dei medicinali
sperimentali. Quando e' necessaria una variazione di AIC, la
richiesta di variazione e' presentata all'AIFA.
3. Per i medicinali sperimentali, nelle more dell'applicazione
dell'articolo 16 del citato regolamento (UE) n. 536/2014, quando e'
necessaria una modifica alla domanda di cui all'articolo 9, comma 2,
del decreto legislativo 24 giugno 2003, n. 211, la relativa richiesta
e' presentata all'AIFA»;
i) l'articolo 63 e' sostituito dal seguente:
«Art. 63 (Sistema di garanzia della qualita'). - 1. Il produttore
istituisce, attua e mantiene un efficace sistema di qualita'
farmaceutica, sulla base delle linee guida adottate dall'EMA, che
implica l'attiva partecipazione della dirigenza e del personale a
tutte le diverse attivita' di produzione, documentazione e
controllo»;
l) all'articolo 64, comma 1, dopo la parola: «produttivo» sono
inserite le seguenti: «o di importazione»;
m) all'articolo 65:
1) al comma 1, dopo la parola: «sanitaria,» sono inserite le
seguenti: «il produttore garantisce che»;
2) al comma 2, le parole: «Gli stabilimenti e gli impianti» sono
sostituite dalle seguenti: «I locali e le attrezzature»;
3) al comma 3, le parole: «Gli stabilimenti e gli impianti» sono
sostituite dalle seguenti: «I locali e le attrezzature» e dopo la
parola: «produttivo» sono inserite le seguenti: «o di importazione»;
4) la rubrica e' sostituita dalla seguente: «Locali e
attrezzature»;
n) l'articolo 66 e' sostituito dal seguente:
«Art. 66 (Documentazione). - 1. Il produttore istituisce e aggiorna
un sistema di documentazione basato su specifiche, formule di
produzione, istruzioni di lavorazione e di imballaggio, procedure e
registrazioni per ogni operazione produttiva eseguita. Il sistema di
documentazione garantisce la qualita' e l'integrita' dei dati. La
documentazione e' chiara, veritiera, aggiornata. Il produttore tiene
a disposizione procedure prestabilite e condizioni della produzione
generale e i documenti specifici alla produzione di ciascun lotto.
Tale insieme di documenti permette di ricostruire l'iter di
produzione di ogni lotto. La documentazione sui lotti di un
medicinale e' conservata per almeno un anno dalla data di scadenza
dei lotti cui si riferisce o per almeno cinque anni dal rilascio
degli attestati di cui all'articolo 52, comma 8, lettera c), se
questo termine e' piu' lungo.
2. Se in luogo di documenti scritti si utilizzano sistemi di
documentazione fotografica, di elaborazione elettronica o di altro
tipo, il produttore convalida preventivamente i sistemi, provando che
i dati verranno adeguatamente memorizzati durante il periodo di
conservazione previsto. I dati memorizzati da tali sistemi sono resi
disponibili in forma semplice e leggibile e forniti alle autorita'
competenti su loro richiesta. I dati memorizzati in forma elettronica
sono protetti contro l'accesso illecito, perdite o danneggiamenti,
per esempio mediante metodi quali la duplicazione o la produzione di
copie di riserva trasferite su altri sistemi di stoccaggio; e'
inoltre conservata traccia delle modifiche apportate ai dati»;
o) all'articolo 67:
1) i commi 1, 2 e 3 sono sostituiti dai seguenti:
«1. I produttori garantiscono che le varie operazioni di produzione
siano effettuate secondo istruzioni e procedure prestabilite e in
base alle norme di buona fabbricazione. I produttori mettono a
disposizione altresi' risorse adeguate e sufficienti per l'esecuzione
dei controlli durante la produzione. Deviazioni dalle procedure e
difetti di produzione sono documentati e accuratamente investigati.
2. Adeguati provvedimenti tecnico-organizzativi sono presi per
evitare contaminazioni crociate e frammischiamenti.
3. Ogni nuova produzione o modifica importante alla produzione di
un medicinale e' convalidata. Fasi critiche dei processi produttivi
sono regolarmente oggetto di nuova convalida»;
2) il comma 4 e' abrogato;
p) l'articolo 68 e' sostituito dal seguente:
«Art. 68 (Controllo di qualita'). - 1. Il produttore istituisce e
mantiene un sistema di controllo della qualita' posto sotto la
responsabilita' di una persona adeguatamente qualificata e
indipendente dalla produzione. Tale persona dispone o ha accesso a
uno o piu' laboratori di controllo della qualita' dotati di personale
e di strumenti adeguati per analizzare e testare le materie prime, i
materiali da imballaggio e i prodotti intermedi e finiti.
2. Per i medicinali, compresi quelli importati da Paesi terzi, puo'
essere fatto ricorso a laboratori esterni, autorizzati conformemente
agli articoli 69 e 30, comma 2, secondo periodo.
3. Nelle more dell'applicazione dell'articolo 61, paragrafo 1, del
citato regolamento (UE) n. 536/2014, per i medicinali sperimentali,
il promotore della sperimentazione fa si' che il laboratorio esterno
sia conforme ai requisiti descritti nella domanda di autorizzazione
della sperimentazione, di cui all'articolo 9, comma 2, del decreto
legislativo 24 giugno 2003, n. 211. Quando i prodotti sono importati
da Paesi terzi, le analisi non sono obbligatorie, ferma restando la
responsabilita' dell'importatore di verificare che essi siano
prodotti e controllati secondo standard almeno equivalenti a quelli
previsti dalle normative europee.
4. Durante il controllo finale del prodotto finito, prima della
distribuzione o dell'immissione in commercio, il sistema di controllo
della qualita' tiene conto, oltre che dei risultati delle analisi,
anche di informazioni essenziali come le condizioni di produzione, i
risultati dei controlli nel corso del processo, l'esame dei documenti
di produzione, la conformita' del prodotto alle specifiche e
dell'imballaggio definitivo.
5. I campioni di ogni lotto di medicinale finito sono conservati
per almeno un anno dalla data di scadenza. I campioni delle materie
prime usate nel processo di produzione, esclusi solventi, gas o
acqua, sono conservati per almeno due anni dal rilascio del lotto del
medicinale. Tale periodo puo' essere abbreviato se il periodo di
stabilita' della materia prima, indicato nella specifica che la
riguarda, e' piu' breve. Tutti i campioni sono tenuti a disposizione
delle autorita' competenti. Con l'approvazione dell'AIFA possono
essere definite altre condizioni di campionamento e di conservazione
delle materie prime e di taluni medicinali quando sono prodotti
singolarmente o in piccola quantita', o il loro immagazzinamento
solleva particolari problemi»;
q) l'articolo 69 e' sostituito dal seguente:
«Art. 69 (Appalto di operazioni). - 1. Ogni operazione di
importazione, di produzione o operazione collegata, affidata
contrattualmente a terzi, forma oggetto di un contratto scritto.
2. Il contratto definisce chiaramente le responsabilita' delle
parti e in particolare l'obbligo dell'appaltatore di rispettare le
norme di buona fabbricazione e il modo in cui la persona qualificata,
di cui all'articolo 50, comma 2, lettera c), responsabile della
certificazione di ciascun lotto, deve esercitare le proprie funzioni.
3. L'appaltatore non puo' subappaltare alcun lavoro affidatogli
senza un'autorizzazione scritta del committente.
4. Nelle more dell'applicazione dell'articolo 63, paragrafo 4, del
citato regolamento (UE) n. 536/2014, l'appaltatore rispetta i
principi e le linee guida delle norme di buona fabbricazione
applicabili alle operazioni interessate e stabiliti nel territorio
dell'Unione europea e si sottopone alle ispezioni effettuate dalle
autorita' competenti di cui all'articolo 53, comma 1, lettera a), del
presente decreto e all'articolo 15 del decreto legislativo 24 giugno
2003, n. 211»;
r) all'articolo 70:
1) il comma 1 e' sostituito dal seguente:
«1. Per i medicinali, il produttore mette in opera un sistema che
registra ed esamina i reclami e un sistema efficace di ritiro rapido,
in qualunque momento, dei medicinali gia' nella rete di
distribuzione. Egli registra ed esamina ogni reclamo relativo a
difetti e informa l'AIFA e, se del caso, il titolare dell'AIC di
tutti i difetti che possono dar luogo a ritiri dal mercato o ad
anormali limitazioni delle forniture e, nei limiti del possibile,
indica i Paesi di destinazione. I ritiri dal mercato sono effettuati
in conformita' alle disposizioni di cui all'articolo 34, comma 7»;
2) i commi 2 e 3 sono abrogati;
3) la rubrica e' sostituita dalla seguente: «Reclami e ritiri
del medicinale»;
s) l'articolo 71 e' sostituito dal seguente:
«Art. 71 (Autoispezione). - 1. In seno al sistema qualita'
farmaceutica, il produttore effettua ripetute autoispezioni per
controllare l'applicazione e il rispetto delle norme di buona
fabbricazione e proporre le necessarie azioni correttive o le misure
preventive. Le autoispezioni sono registrate come pure tutti i
successivi correttivi e tali registrazioni sono conservate per almeno
dieci anni»;
t) all'articolo 142, comma 1, dopo la parola: «successivamente»
sono inserite le seguenti: «o che non sono stati osservati gli
obblighi e le condizioni imposti all'atto del rilascio dell'AIC o
all'atto dell'approvazione delle variazioni da parte dell'AIFA»;
u) all'articolo 157, dopo il comma 1-bis e' aggiunto, in fine, il
seguente:
«1-ter. I farmaci ritirati sono stoccati dalla ditta titolare di
AIC presso appositi magazzini individuati dalla stessa. Dopo la
verifica del numero di confezioni rientrate, effettuata dal Comando
dei Carabinieri per la tutela della salute, e a seguito
dell'autorizzazione da parte dell'AIFA, il titolare dell'AIC procede
alla distruzione dei medicinali rientrati, con oneri a suo carico,
sotto la vigilanza del Comando dei Carabinieri per la tutela della
salute competente per territorio. Per la distruzione dei farmaci
posti sotto sequestro vale quanto disposto per i farmaci ritirati,
salvo diversa disposizione da parte dell'autorita' giudiziaria».
Note all'art. 16:
Il titolo del decreto legislativo 24 aprile 2006, n.
219, recante "Attuazione della direttiva 2001/83/CE (e
successive direttive di modifica) relativa ad un codice
comunitario concernente i medicinali per uso umano, nonche'
della direttiva 2003/94/CE", pubblicato nella Gazzetta
Ufficiale 21 giugno 2006, n. 142, S.O., come modificato
dalla presente legge, e' cosi' rubricato:
"Attuazione della direttiva 2001/83/CE (e successive
direttive di modifica) relativa ad un codice comunitario
concernente i medicinali per uso umano.".
I testi degli articoli 52-bis, comma 1, 53, 58, 59, 60,
64, 65, 67, 70, comma 1, 142 e 157, del sopra citato
decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219, come modificati
dalla presente legge, cosi' recitano:
"Art. 52-bis.
1. La produzione di sostanze attive utilizzate come
materie prime farmacologicamente attive, ad eccezione di
quelle sterili, di quelle biologiche e di quelle derivanti
da tessuti, organi, liquidi umani e animali, che sono
autorizzate con la stessa modalita' di autorizzazione
previste per la produzione di medicinali, comprende:
a) le fasi di produzione totale e parziale;
b) l'importazione di una sostanza attiva, anche
utilizzata essa stessa come materia prima per la produzione
o estrazione di altre sostanze attive, come definito
nell'allegato I, parte I, punto 3.2.1.1.b);
c) le varie operazioni di divisione, confezionamento o
presentazione che precedono l'incorporazione della materia
prima nel medicinale, compresi il riconfezionamento e la
rietichettatura effettuati da un distributore all'ingrosso
di materie prime."
"Art. 53.
1. L'AIFA, in cooperazione con l'EMA, assicura,
mediante ispezioni, anche senza preavviso, che tutte le
disposizioni normative sui medicinali siano rispettate. A
tale scopo, ove opportuno, l'AIFA puo' chiedere ad un
laboratorio ufficiale di controllo dei medicinali o a un
laboratorio designato a tal fine, di effettuare controlli
su campioni. Tale cooperazione consiste in scambi di
informazioni con l'EMA sia sulle ispezioni programmate sia
sulle ispezioni che sono gia' state condotte. L'AIFA
coopera con gli Stati membri e l'EMA nel coordinamento
delle ispezioni nei paesi terzi. Le ispezioni includono
quelle di cui ai commi da 1-bis a 1-sexies, senza tuttavia
essere limitate a esse. L'AIFA puo':
a) procedere ad ispezioni negli stabilimenti e nei
locali dove si effettuano la produzione, l'importazione, il
controllo e l'immagazzinamento dei medicinali, delle
sostanze attive e, ove necessario, degli eccipienti,
nonche' dei laboratori incaricati dal titolare
dell'autorizzazione alla produzione dell'esecuzione dei
controlli a norma dell'articolo 30, comma 2;
b) prelevare campioni di medicinali e, se del caso, di
altre sostanze necessarie alle analisi anche ai fini di
un'analisi indipendente da parte dell'Istituto superiore di
sanita' o da parte di un laboratorio designato a tal fine
da uno Stato membro;
c) esaminare e, se necessario, acquisire copia di tutti
i documenti relativi all'oggetto delle ispezioni.
1-bis. L'AIFA effettua ispezioni ripetute
periodicamente presso i produttori di medicinali stabiliti
in Italia o in paesi terzi anche senza preavviso.
1-ter. L'AIFA dispone di un sistema di supervisione che
include le ispezioni, effettuate con una frequenza
appropriata in funzione dei rischi, anche senza preavviso,
presso i locali dei produttori, degli importatori o, se del
caso, dei distributori di sostanze attive, stabiliti sul
territorio nazionale e un follow-up efficace di tali
ispezioni. L'AIFA, se ritiene che sussistono motivi per
sospettare che non sono rispettate le disposizioni previste
dal presente decreto, inclusi i principi e gli orientamenti
sulle norme di buona fabbricazione, di cui agli articoli
51, comma 1, lettera e), e 60, nonche' le linee guida in
materia di buona pratica di distribuzione delle sostanze
attive di cui all'articolo 51, comma 1, e all'articolo 110,
comma 1, puo' procedere a ispezioni presso i locali di:
a) produttori e, se del caso, di distributori di
sostanze attive stabiliti in paesi terzi;
b) produttori o importatori di eccipienti.
1-quater. Le ispezioni di cui ai commi 1-bis e 1-ter
possono anche essere effettuate nell'Unione europea e nei
paesi terzi su richiesta di uno Stato membro, della
Commissione europea o dell'EMA.
1-quinquies. Le ispezioni possono essere effettuate
anche presso i locali dei titolari dell'AIC e dei broker di
medicinali.
1-sexies. L'AIFA puo' procedere all'ispezione di un
produttore di materie prime anche su specifica richiesta
del medesimo.
1-septies. Le ispezioni sono effettuate secondo le
linee direttrici di cui all'articolo 53-bis.
2. Nel corso di ispezioni ad officine di produzione di
medicinali immunologici, l'AIFA verifica che i processi di
produzione utilizzati, sono debitamente convalidati e
consentono di assicurare in modo continuativo la
conformita' dei lotti.
3. Le ispezioni agli stabilimenti di produzione e ai
laboratori di controllo di cui al comma 1 sono rinnovate
periodicamente.
4. Tali ispezioni possono svolgersi anche a richiesta
della Commissione europea, dell'EMEA o di altro Stato
membro.
5. L'AIFA puo' procedere all'ispezione di un produttore
di materie prime anche su richiesta specifica del medesimo.
6. Fatti salvi gli accordi eventualmente conclusi tra
la Comunita' europea e Paesi terzi, l'AIFA puo' chiedere al
produttore stabilito in un Paese terzo di sottoporsi
all'ispezione di cui al comma 1.
7. Dopo ogni ispezione, l'AIFA redige un verbale
contenente l'esito dell'ispezione, in cui si riporta se il
soggetto ispezionato rispetta i principi e le linee guida
delle norme di buona fabbricazione, di cui al capo II del
presente titolo, e successivi aggiornamenti comunitari. Il
contenuto del verbale e' comunicato al soggetto
ispezionato. Prima di adottare i provvedimenti successivi a
tale verbale e' data al soggetto ispezionato interessato la
possibilita' di presentare osservazioni.
7-bis. Fatti salvi gli accordi eventualmente conclusi
tra l'Unione europea e i paesi terzi, l'AIFA o un altro
Stato membro, la Commissione o l'EMA possono chiedere a un
produttore stabilito in un paese terzo di sottoporsi
all'ispezione di cui al presente articolo.
8. Nei novanta giorni successivi all'ispezione di cui
al comma 1, se l'ispezione accerta l'osservanza da parte
del produttore dei principi e delle linee guida delle norme
di buona fabbricazione previsti dalla normativa
comunitaria, al produttore e' rilasciato un certificato di
conformita' alle norme di buona fabbricazione.
8-bis. Se le ispezioni sono effettuate nell'ambito
della procedura di certificazione di conformita' con le
monografie della Farmacopea europea, e' redatto un
certificato.
9. L'AIFA inserisce i certificati di conformita' alle
norme di buona fabbricazione, rilasciati in una banca dati
dell'Unione europea gestita dall'EMA, per conto dell'Unione
europea. A norma dell'articolo 52-bis, comma 7, l'AIFA
inserisce nella banca dati dell'Unione europea le
informazioni relative ai produttori e agli importatori di
sostanze attive. La banca dati e' accessibile al pubblico.
10. Se l'ispezione di cui al comma 1 accerta
l'inosservanza da parte del produttore dei principi e delle
linee guida delle norme di buona fabbricazione previsti
dalla normativa comunitaria, tale informazione e' iscritta
nella banca dati comunitaria di cui al comma 9.
10-bis. L'AIFA tiene altresi' conto della raccolta
delle procedure dell'Unione sulle ispezioni e sullo scambio
di informazioni (Compilation of Community Procedures on
Inspections and Echange of Information, regolarmente
aggiornata dall'EMA), pubblicata dalla Commissione.
11. Ai fini degli accertamenti di cui al presente
articolo, l'AIFA puo' avvalersi di proprio personale,
dell'Istituto superiore di sanita', dell'Istituto superiore
per la prevenzione e la sicurezza sul lavoro, delle unita'
sanitarie locali, e di altre strutture pubbliche
riconosciute idonee dall'AIFA, purche' in possesso dei
requisiti professionali stabiliti dall'AIFA stessa,
attraverso convenzioni con altri istituti.
12. Alle ispezioni delle aziende o laboratori di
produzione o preparazione di medicinali per terapia genica,
terapia cellulare, di medicinali contenenti organismi
geneticamente modificati, di medicinali derivati dal sangue
o dal plasma umani, di medicinali immunologici, nonche' di
radiofarmaci, partecipano tecnici dell'Istituto superiore
di sanita' in possesso di specifica esperienza nel settore.
13. Le spese occorrenti per le attivita' ispettive alle
aziende farmaceutiche, sia antecedenti che successive al
rilascio delle autorizzazioni alla produzione, dirette a
verificare il rispetto delle disposizioni del presente
decreto, sono a carico delle aziende ispezionate.
14. Al personale che svolge gli accertamenti di cui al
presente articolo e' dovuto un compenso comprensivo
dell'indennita' di missione, da stabilirsi con decreto del
Ministro della salute, di concerto con il Ministro
dell'economia e delle finanze, da adottarsi entro e non
oltre sessanta giorni dalla data di entrata in vigore del
presente decreto.
14-bis. L'AIFA e' dotata, nell'ambito del proprio
servizio ispettivo, di un sistema di qualita' adeguatamente
concepito periodicamente aggiornabile, cui si attiene il
personale e la dirigenza di tale servizio.
15. L'AIFA, sentito l'Istituto superiore di sanita',
stabilisce il programma annuale di controllo delle
composizioni dei medicinali le cui analisi sono effettuate
dall'Istituto superiore di sanita'."
"Art. 58. Campo d'applicazione
1. Il presente capo fissa i principi e le linee guida
relativi alle norme di buona fabbricazione dei medicinali
per uso umano la cui produzione o importazione e' soggetta
all'autorizzazione di cui all'articolo 50. Nelle more
dell'applicazione dell'articolo 61, paragrafo 1, del
regolamento (UE) n. 536/2014 sulla sperimentazione clinica
di medicinali per uso umano, i principi e le linee guida di
cui al presente capo si applicano anche ai medicinali
sperimentali per uso umano la cui produzione e' soggetta
all'autorizzazione di cui all'articolo 13 del decreto
legislativo 24 giugno 2003, n. 211."
"Art. 59. Definizioni
1. Ai fini del presente capo valgono le seguenti
definizioni e, per quanto non previsto, le definizioni
contenute nel regolamento delegato (UE) 2017/1569 della
Commissione, del 23 maggio 2017:
a) medicinale sperimentale: una forma farmaceutica di
un principio attivo o di un placebo saggiato come
medicinale sperimentale o come controllo in una
sperimentazione clinica, compresi i medicinali che hanno
gia' ottenuto un'AIC ma che sono utilizzati o preparati,
secondo formula magistrale, o confezionati, in forme
diverse da quella autorizzata, o sono utilizzati per
indicazioni non autorizzate o per ottenere ulteriori
informazioni sulla forma autorizzata;
b) produttore: qualunque persona impegnata in attivita'
per le quali e' necessaria l'autorizzazione di cui
all'articolo 50 del presente decreto, ovvero
l'autorizzazione, di cui all'articolo 13 del decreto
legislativo 24 giugno 2003, n. 211, nelle more
dell'applicazione dell'articolo 61, paragrafo 1, del
regolamento (UE) n. 536/2014, concernente l'autorizzazione
alla fabbricazione e all'importazione di medicinali
sperimentali;
c) sistema di qualita' farmaceutica: la somma di tutte
le procedure messe in atto per garantire che i medicinali
abbiano la qualita' richiesta per l'uso cui sono destinati;
d) norme di buona fabbricazione: le regole tecniche
relative al sistema di qualita' che garantiscono che i
medicinali sono costantemente prodotti, importati e
controllati secondo norme di qualita' adeguate all'uso cui
sono destinati;
e) mascheramento: oscuramento intenzionale
dell'identita' di un medicinale sperimentale secondo le
istruzioni del promotore della sperimentazione, cosi' come
definito all'articolo 2, comma 1, lettera e), del decreto
legislativo 24 giugno 2003, n. 211;
f) smascheramento: rivelazione dell'identita' di un
medicinale mascherato.
2. Nel presente capo con il termine medicinale senza
ulteriori specificazioni si intende il medicinale diverso
dal medicinale sperimentale, come definito al comma 1,
lettera a)."
"Art. 60. Linee guida europee
1. Per interpretare i principi e le linee guida delle
norme di buona fabbricazione, i produttori e gli
importatori di medicinali e sostanze attive e le autorita'
competenti tengono conto delle linee guida dettagliate di
cui all'articolo 47 della direttiva 2001/83/CE.
1-bis. Per quanto riguarda i medicinali per terapie
avanzate sono prese in considerazione le linee guida
relative alle buone prassi di fabbricazione specifiche per
tali medicinali, di cui all'articolo 5 del regolamento (CE)
n. 1394/2007 sui medicinali per terapie avanzate.
2. I produttori e le autorita' competenti per
effettuare la valutazione formale del rischio, in base alla
quale accertare quali siano le norme di buona fabbricazione
appropriate per gli eccipienti di cui all'articolo 51,
comma 1, lettera e), tengono conto delle linee guida
dettagliate di cui all'articolo 47 della direttiva
2001/83/CE."
"Art. 64. Personale
1. In ogni sito produttivo o di importazione il
produttore dispone di sufficiente personale dotato di
competenza e qualifiche idonee per realizzare l'obiettivo
di garantire la qualita' farmaceutica.
2. I compiti del personale direttivo e di controllo,
compresa la persona qualificata responsabile
dell'applicazione e della messa in opera delle norme di
buona fabbricazione, sono specificati in appositi
mansionari. I livelli di responsabilita' sono definiti in
un organigramma. Organigrammi e mansionari sono approvati
ai sensi delle procedure interne del produttore.
3. Al personale di cui al comma 2 sono conferiti i
poteri necessari per il corretto esercizio delle sue
funzioni.
4. Il personale riceve una formazione iniziale e
permanente, di cui e' verificata l'efficacia, vertente in
particolare sulla teoria e la pratica dell'assicurazione
della qualita' e delle norme di buona fabbricazione ed
eventualmente su specifici requisiti della produzione dei
medicinali sperimentali.
5. Sono organizzati e seguiti corsi di igiene adeguati
alle attivita' da svolgere. Essi riguardano soprattutto la
salute, l'igiene e l'abbigliamento del personale."
"Art. 65. Locali e attrezzature
1. Nel rispetto, comunque, delle norme vigenti in
materia urbanistica, ambientale, di sicurezza e sanitaria,
il produttore garantisce che l'ubicazione, la
progettazione, la costruzione, l'ampliamento, la
ristrutturazione e la manutenzione degli stabilimenti e
degli impianti di produzione sono adeguati alle attivita'
che vi dovranno essere svolte.
2. I locali e le attrezzature di produzione sono
organizzati, progettati e fatti funzionare in modo da
minimizzare i rischi di errore e da permettere pulizia e
manutenzione efficaci onde evitare contaminazioni,
contaminazioni crociate e, in genere, effetti deleteri
sulla qualita' del prodotto.
3. I locali e le attrezzature da usare in fasi del
processo produttivo o di importazione decisive per la
qualita' dei prodotti sono sottoposti a qualifica e
convalida, cosi' come disciplinate nella pubblicazione
richiamata nell'articolo 60."
"Art. 67. Produzione
1. I produttori garantiscono che le varie operazioni di
produzione siano effettuate secondo istruzioni e procedure
prestabilite e in base alle norme di buona fabbricazione. I
produttori mettono a disposizione, altresi', risorse
adeguate e sufficienti per l'esecuzione dei controlli
durante la produzione. Deviazioni dalle procedure e difetti
di produzione sono documentati e accuratamente investigati.
2. Adeguati provvedimenti tecnico-organizzativi sono
presi per evitare contaminazioni crociate e
frammischiamenti.
3. Ogni nuova produzione o modifica importante alla
produzione di un medicinale e' convalidata. Fasi critiche
dei processi produttivi sono regolarmente oggetto di nuova
convalida.
4. (Abrogato)."
"Art. 70. Reclami e ritiri del medicinale
1. Per i medicinali, il produttore mette in opera un
sistema che registra ed esamina i reclami e un sistema
efficace di ritiro rapido, in qualunque momento, dei
medicinali gia' nella rete di distribuzione. Egli registra
ed esamina ogni reclamo relativo a difetti e informa l'AIFA
e, se del caso, il titolare dell'autorizzazione all'AIC di
tutti i difetti che possono dar luogo a ritiri dal mercato
o ad anormali limitazioni delle forniture e, nei limiti del
possibile, indica i Paesi di destinazione. I ritiri dal
mercato sono effettuati in conformita' alle disposizioni di
cui all'articolo 34, comma 7.
(Omissis)."
"Art. 142. Divieto di vendita e di utilizzazione ritiro
dal commercio e sequestro del medicinale
1. L'AIFA vieta la vendita e la utilizzazione del
medicinale e dispone il ritiro dal commercio dello stesso,
anche limitatamente a singoli lotti, se a giudizio motivato
della stessa, ricorre una delle condizioni di cui al comma
2 dell'articolo 141 ovvero risulta che non sono stati
effettuati i controlli sul prodotto finito, o sui
componenti e sui prodotti intermedi della produzione, o che
non sono stati osservati gli obblighi e le condizioni
imposti all'atto del rilascio dell'autorizzazione alla
produzione o successivamente o che non sono stati osservati
gli obblighi e le condizioni imposti all'atto del rilascio
dell'AIC o all'atto dell'approvazione delle variazioni da
parte dell'AIFA, o il medicinale presenta difetti di
qualita' potenzialmente pericolosi per la salute pubblica.
2. L'AIFA puo' disporre altresi' il sequestro del
medicinale, anche limitatamente a singoli lotti, quando
sussistono elementi per ritenere che solo la sottrazione
della materiale disponibilita' del medicinale puo'
assicurare una efficace tutela della salute pubblica.
3. Le disposizioni di cui ai commi 1 e 2 si estendono,
per quanto applicabili, anche alle sostanze attive."
"Art. 157. Sistemi di raccolta di medicinali
inutilizzati o scaduti
1. Fatto salvo quanto previsto in materia di gestione
dei rifiuti sanitari dal decreto del Presidente della
Repubblica 15 luglio 2003, n. 254, con decreto del Ministro
della salute, di concerto con il Ministro dell'ambiente e
tutela del territorio e il Ministro delle attivita'
produttive, previo parere della Conferenza permanente per i
rapporti fra lo Stato, le regioni e le province autonome di
Trento e di Bolzano, sono stabiliti con oneri a carico
degli operatori idonei sistemi di raccolta per i medicinali
inutilizzati o scaduti. Tali sistemi possono basarsi anche
su accordi, a livello nazionale o territoriale, fra le
parti interessate alla raccolta.
1-bis. Con decreto del Ministro della salute, da
emanare entro novanta giorni dalla data di entrata in
vigore della presente disposizione, sono individuate
modalita' che rendono possibile la donazione di medicinali
non utilizzati a enti del Terzo settore di cui al codice
del Terzo settore, di cui al decreto legislativo 3 luglio
2017, n. 117, e l'utilizzazione dei medesimi medicinali da
parte di queste, in confezioni integre, correttamente
conservati e ancora nel periodo di validita', in modo tale
da garantire la qualita', la sicurezza e l'efficacia
originarie, con esclusione dei medicinali da conservare in
frigorifero a temperature controllate, dei medicinali
contenenti sostanze stupefacenti o psicotrope e dei
medicinali dispensabili solo in strutture ospedaliere. Con
il medesimo decreto sono definiti i requisiti dei locali e
delle attrezzature idonei a garantirne la corretta
conservazione e le procedure volte alla tracciabilita' dei
lotti dei medicinali ricevuti e distribuiti. Agli enti del
Terzo settore di cui al codice del Terzo settore, di cui al
decreto legislativo 3 luglio 2017, n. 117, e' consentita la
distribuzione gratuita di medicinali non utilizzati
direttamente ai soggetti indigenti o bisognosi, dietro
presentazione di prescrizione medica, ove necessaria, a
condizione che dispongano di personale sanitario ai sensi
di quanto disposto dalla normativa vigente. Gli enti che
svolgono attivita' assistenziale sono equiparati, nei
limiti del servizio prestato, al consumatore finale
rispetto alla detenzione e alla conservazione dei
medicinali. E' vietata qualsiasi cessione a titolo oneroso
dei medicinali oggetto di donazione.
1-ter. I farmaci ritirati sono stoccati dalla ditta
titolare di AIC presso appositi magazzini individuati dalla
stessa. Dopo la verifica del numero di confezioni
rientrate, effettuata dal Comando dei Carabinieri per la
tutela della salute, e a seguito dell'autorizzazione da
parte dell'AIFA, il titolare AIC procede alla distruzione
dei medicinali rientrati, con oneri a suo carico, sotto la
vigilanza del Comando dei Carabinieri per la tutela della
salute competente per territorio. Per la distruzione dei
farmaci posti sotto sequestro vale quanto disposto per i
farmaci ritirati, salvo diversa disposizione da parte
dell'autorita' giudiziaria.".