IL MINISTRO DELLA SANITA'

  Visto   il   decreto  legislativo  29 maggio  1991,  n.  178,  come
modificato  ed integrato dal decreto legislativo 18 febbraio 1997, n.
44,  recante norme di recepimento delle direttive dell'Unione europea
in materia di specialita' medicinali;
  Visto  l'art.  12-bis del predetto decreto legislativo con il quale
e'  stata  recepita la procedura per l'autorizzazione delle modifiche
di  scarsa  rilevanza, dettata dal regolamento (CE) n. 542/1995 della
commissione, del 10 marzo 1995;
  Visto  il  regolamento  (CE)  n. 1069/98 del 26 maggio 1998, con il
quale  la commissione della Comunita' europea ha introdotto modifiche
al   gia'  citato  regolamento  (CE)  n.  542/95,  e  in  particolare
all'allegato I;
  Visto  il  comma  9 del menzionato art. 12-bis, il quale stabilisce
che con decreto del Ministro della sanita' vengono adottate modifiche
ed  integrazioni dell'allegato I, tenuto conto di eventuali modifiche
dell'allegato I al regolamento (CE) n. 542/95;

                              Decreta:
                               Art. 1.
  L'allegato  I  dell'art.  12-bis  del decreto legislativo 29 maggio
1991, n. 178, e' modificato come segue:
    1) all'allegato I, il testo della modifica n. 1 e' sostituito dal
testo seguente:
    "1. - Modifica  consecutiva  alla  o alle modifiche della o delle
autorizzazioni di fabbricazione.
  Nota bene: l'autorizzazione di fabbricazione modificata deve essere
presentata all'autorita' competente.
  Modifica nel nome di un fabbricante del medicinale.
  Condizioni  da  soddisfare:  lo  stabilimento di fabbricazione deve
rimanere il medesimo.
  Modifica  dello  o  degli stabilimenti di fabbricazione per tutto o
parte del processo produttivo del medicinale.
  Condizioni   da  soddisfare:  nessuna  modifica  ne'  del  processo
produttivo ne' delle specifiche, compresi metodi di prova.
  Revoca  della  licenza  di  fabbricazione  ad  uno  stabilimento di
fabbricazione";
    2) All'allegato I, il testo della modifica n. 5 e' sostituito dal
seguente testo:
    "5. - Modifica nel sistema di colorazione del prodotto (aggiunta,
soppressione o sostituzione di uno o piu' coloranti).
  Condizioni   da   soddisfare:  stesse  caratteristiche  funzionali,
nessuna modifica del profilo di dissoluzione per le forme solide. Gli
adattamenti  di  piccola rilevanza alla formulazione per mantenere il
peso  totale  devono  avvenire  tramite  un  eccipiente  che di norma
rappresenta una frazione importante della formulazione";
    3) All'allegato I, la modifica n. 6 e' sostituita da:
    "6. - Modifica   nel  sistema  di  aromatizzazione  del  prodotto
(aggiunta, soppressione o sostituzione di uno o piu' aromi).
  Condizioni  da  soddisfare:  l'aroma  proposto deve essere conforme
alla  direttiva  88/388/CEE del consiglio. Gli adattamenti di piccola
rilevanza  alla  formulazione  per  mantenere  il  peso totale devono
avvenire  tramite un eccipiente che di norma rappresenta una frazione
importante della formulazione";
    4) All'allegato I, dopo la modifica n. 10 e' aggiunto il seguente
testo:
    "10-bis. - Aggiunta  o  sostituzione  del  dosatore  per le forme
liquide per uso orale e per altre forme liquide.
  Condizioni  da  soddisfare:  le dimensioni e l'eventuale precisione
del  dosatore  proposto  devono  essere  compatibili con la posologia
approvata";
    5)  All'allegato  I,  dopo  la  modifica  n.  11,  e' aggiunto il
seguente testo:
    "11-bis. - Modifica  nel  nome  di  un  fabbricante del principio
attivo.
  Condizioni  da soddisfare: il fabbricante del principio attivo deve
restare il medesimo";
    "11-ter. - Modifica  del  fornitore  di  un  composto  intermedio
impiegato nella fabbricazione del principio attivo.
  Condizioni  da soddisfare: le specifiche, il metodo di sintesi e le
procedure  di  controllo  della qualita' sono identiche a quelle gia'
approvate";
    6)  All'allegato  I,  dopo  la  modifica  n.  12,  e' aggiunto il
seguente testo:
    "Condizione  alternativa: ...o deve essere fornito un certificato
di idoneita' della Farmacapea europea".
    "12-bis. - Modifica  nella  specifica  del  materiale  iniziale o
intermedio usato nella fabbricazione del principio attivo.
  Condizioni  da soddisfare: la specifica deve essere piu' rigorosa o
devono essere aggiunte nuove prove e limiti";
    7)  All'allegato  I,  dopo  la  modifica  n.  15,  e' aggiunto il
seguente testo:
    "15-bis. - Modifica   dei   controlli  in  corso  di  lavorazione
applicati durante la fabbricazione del medicinale.
  Condizioni  da soddisfare: la specifica deve essere piu' rigorosa o
devono essere aggiunte nuove prove e limiti";
    8)  All'allegato  I,  dopo  la  modifica  n.  20,  e' aggiunto il
seguente testo:
    "20-bis. - Prolungamento della durata di stabilita' o del periodo
di ripetizione della prova del principio attivo.
  Condizioni  da  soddisfare:  sono  stati  effettuati  gli  studi di
stabilita'  al  protocollo  che  e'  stato  approvato  al momento del
rilascio  dell'autorizzazione  all'immissione in commercio; gli studi
devono indicare che le specifiche autorizzate relative alla durata di
stabilita' sono ancora soddisfatte";
    9)  All'allegato  I,  dopo  la  modifica  n.  24,  e' aggiunto il
seguente testo:
    "24-bis. - Modifica  nella  procedura  di  prova per un materiale
iniziale  o  intermedio  impiegato  nella fabbricazione del principio
attivo.
  Condizioni  da  soddisfare:  i risultati della convalida del metodo
comprovano  che  la  nuova  procedura  e' quantomeno equivalente alla
procedura precedente. La specifica non deve risultarne pregiudicata";
    10)  All'allegato  I,  la  nota  in calce della modifica n. 26 e'
cosi' modificata:
    "Nei  casi  in cui il titolare dell'autorizzazione all'immissione
in  commercio fa rinvio all'edizione attuale della Farmacopea, non e'
richiesta  alcuna  domanda  di  modifica  sempreche'  la modifica sia
introdotta entro sei mesi dall'adozione della monografia riveduta";
    11)  All'allegato  I  la modifica n. 30 "modifica della forma del
contenitore", viene sostituita dal seguente testo:
    "30. - Modifica   nella   dimensione   della   confezione  di  un
medicinale.
  Condizioni  da soddisfare: le specifiche relative ai medicinali non
devono  subire  effetti  negativi,  le nuove dimensioni devono essere
coerenti  con  il  dosaggio  e  la durata approvati e riportati nella
sintesi  delle  caratteristiche  del  prodotto;  la modifica non deve
riguardare  i  preparati parenterali. Il materiale di condizionamento
rimane lo stesso";
    12)  All'allegato  I  la  modifica  n.  31  viene  sostituita dal
seguente testo:
    "31. Modifica della forma del contenitore.
  Condizioni   da   soddisfare:  il  prodotto  non  deve  subire  nel
contenitore  modifiche  di  qualita'  e  di stabilita', non si devono
verificare  cambiamenti  nelle  interazioni  contenitore prodotto; la
modifica  non  riguarda  una componente fondamentale del materiale di
condizionamento  che  ha  incidenza sulla somministrazione o sull'uso
del medicinale";
    13)  All'allegato I, la modifica n. 32 e' sostituita dal seguente
testo:
    "32. - Modifica di impressioni rilievi o altre marcature (escluse
incisioni) su compresse o impressioni su capsule, compresa l'aggiunta
o la modifica di inchiostri usati per marcare il medicinale.
  Condizioni da soddisfare: i nuovi, contrassegni non devono generare
confusione con altre compresse o capsule";
    14)  All'allegato  I,  la  modifica  n.  33  viene sostituita dal
seguente testo:
    "33. - Cambiamento  di dimensione delle compresse, delle capsule,
delle   supposte   e  dei  pessari  in  assenza  di  modifiche  della
composizione quantitativa e della massa media.
  Condizioni da soddisfare: non si deve verificare nessun cambiamento
delle modalita' di dissoluzione";
    15)  All'allegato  I,  dopo  la  modifica  n. 33, e' aggiunto una
modifica n. 34:
    "34. - Modifica  nel  processo di fabbricazione di una componente
non   proteinica,   dovuta   alla   successiva   introduzione  di  un
procedimento biotecnologico".

          Nota bene:
            Questa   particolare   modifica   e'  prevista  a  titolo
          integrativo    delle   altre   modifiche   gia'   esistenti
          applicabili   in   questo   particolare   contesto,   nella
          fattispecie le modifiche numeri 4, 11, 12, 18, 19 e 26.
            Deve   essere   rispettata   la   normativa   comunitaria
          applicabile a gruppi specifici di prodotti.
            I  medicinali  contenenti componenti proteiniche ottenute
          da  un  procedimento  biotecnologico rientrano nel campo di
          applicazione   della  parte  A  del  regolamento  (CEE)  n.
          2309/93.
            Modifica  nel  processo  di  fabbricazione  di componenti
          conformi  ad  una  monografia  della  Farmacopea  europea e
          verificati  mediante  un  certificato  di  idoneita'  della
          Farmacopea europea.
            Condizioni  da  rispettare: le specifiche e le proprieta'
          fisico-chimiche  e  tutte le caratteristiche del componente
          rimangono inalterate.
            Modifica nel processo di fabbricazione per componenti che
          richiedono una nuova procedura di prova delle impurita'.
            Condizioni  da  rispettare: le specifiche e le proprieta'
          fisico-chimiche  e  tutte le caratteristiche del componente
          rimangono  inalterate.  Il  metodo  di  fabbricazione  puo'
          lasciare  impurita'  non controllate nella monografia della
          Farmacopea;  queste  devono  essere segnalate e deve essere
          descritta  un'adeguata  procedura  di ricerca. Tale ricerca
          supplementare  deve essere specificata in un certificato di
          idoneita' della Farmacopea europea.