A seguito della pubblicazione, nella Gazzetta Ufficiale n. 113 del
17 maggio 1993, del comunicato sui requisiti documentali da
soddisfare per il rinnovo delle autorizzazioni all'immissione in
commercio di specialita' medicinali in scadenza al 31 maggio 1995,
sono pervenute al Ministero della sanita' numerose richieste di
chiarimenti e precisazioni.
Al fine di fornire una completa enunciazione dei principi
informatori della revisione e delle relative procedure, che
riguarderanno tutte le specialita' medicinali per uso umano
registrate anteriormente al 1 ottobre 1991, il Ministero della
sanita' ha ritenuto opportuno dare la massima divulgazione al
documento richiamato nel predetto comunicato del 17 maggio, nel testo
definitivo approvato dalla commissione consultiva unica del farmaco.
Si riporta, pertanto, il documento in questione.
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Fissazione di requisiti documentali da soddisfare per il rinnovo
delle autorizzazioni all'immissione in commercio di specialita'
medicinali in scadenza al 31 maggio 1995, ai sensi del decreto
legislativo n. 178/1991.
Il decreto legislativo n. 178/1991, all'art. 26, comma 1, ha
confermato fino al 31 maggio 1995 l'autorizzazione all'immissione in
commercio delle specialita' medicinali per uso umano registrate
anteriormente alla data di entrata in vigore dello stesso decreto (1
ottobre 1991). Sulla base di quanto stabilito dall'art. 11, comma 2,
del citato decreto legislativo, entro il 2 marzo 1995 le imprese
dovranno presentare al Ministero della sanita' domanda di rinnovo
quinquennale dell'autorizzazione di ciascun prodotto.
Al fine di rendere piu' certa la verifica tecnica di dette istanze
si rende necessario fornire indicazioni sui requisiti documentali cui
i farmaci soggetti a revisione debbono corrispondere.
E' da sottolinerare, a tale riguardo, che mentre molte delle
specialita' medicinali registrate anteriormente all'ottobre del 1991
risultano gia' supportate da sufficiente documentazione, anche di
carattere sperimentale, idonea - in linea di massima - a giustificare
istanze di rinnovo dell'autorizzazione in conformita' della vigente
disciplina comunitaria e nazionale, per alcuni gruppi di farmaci e
per talune indicazioni, viceversa, non sembra ipotizzabile un rinnovo
autorizzativo che non sia confortato dall'acquisizione di ulteriori
dati clinici.
Si tratta in effetti, di medicinali piu' volte sottoposti a
revizione - attuata dal Ministero della sanita' fin dal 1973 - ma che
dispongono di dati che, a causa della rapida evoluzione delle
conoscenze scientifiche, possono risultare oggi di nuovo
insufficienti o inadeguati per una completa dimostrazione
dell'efficacia, specialmente per quanto riguarda talune indicazioni
e/o taluni gruppi di soggetti.
La fissazione di specifici requisiti documentali si pone, come
esigenza ineludibile, soprattutto nei riguardi di gruppi terapeutici
di particolare delicatezza ed oggetto di dibattito, in
considerazione:
dell'evoluzione scientifica particolarmente rilevante dei modelli
clinici e delle metodologie di valutazione nel settore di
appartenenza, che puo' determinare l'insorgenza di dubbi
sull'efficacia terapeutica per talune indicazioni;
dell'insufficiente conoscenza dei meccanismi d'azione su cui si
fonda l'effetto terapeutico.
Sulla base di questi presupposti, dopo un'attenta valutazione
degli uffici, sono stati individuati i seguenti gruppi terapeutici,
per i quali anche la commissione consultiva unica del farmaco,
appositamente interpellata, ha riconosciuto la necessita' di una
trattazione prioritaria, in considerazione delle problematiche ad
essi correlate:
coadiuvanti cerebrovascolari e neurotrofici;
cardiometabolici;
immunomodulanti;
farmaci della terapia epatica e biliare;
vasodilatatori periferici;
anabolizzanti sistemici;
vitaminici, ematopoietici, sali minerali e farmaci che postulano
effetti terapeutici su basi biochimiche o metaboliche;
vasoprotettori;
antitrombotici eparinosimili;
preparati contro la tosse e le malattie da raffreddamento;
dermatologici;
prodotti e derivati biologici che non dispongono di definita
espressione quantitativa della loro attivita';
antidepressivi su base metabolica.
Ulteriori precisazioni sull'appartenenza delle singole specialita'
medicinali ai gruppi sopra riferiti verranno fornite successivamente
dalla direzione generale del servizio farmaceutico.
Il rinnovo dell'autorizzazione si fondera' sulla presentazione o
sulla evidenziazione (nel caso di documentazioni gia' acquisite dal
Ministero) di un set documentale standardizzato per tutti i prodotti
in revisione, in relazione al gruppo di appartenenza.
Per tali prodotti, esperti clinici designati dalle aziende
dovranno selezionare le sole indicazioni che, a loro avviso, siano
supportate da dati clinici obiettivamente rilevabili in rapporto a
precisi termini di riferimento.
Gli esperti dovranno quindi - entro il 15 settembre 1993 -
preliminarmente proporre al Ministero della sanita', che li
sottoporra' alla valutazione della commissione consultiva unica del
farmaco, le indicazioni prescelte e i relativi end points
documentabili, che potranno essere cosi' classificati:
end points primari di efficacia, basati su parametri clinici
obiettivi;
end points secondari di efficacia (e pertanto da soli non
sufficienti a documentare l'efficacia dei prodotti nell'indicazione
proposta), basati su dati metabolici, per quanto applicabili ai
gruppi di riferimento.
Nella esecuzione dei lavori clinici volti alla dimostrazione del
soddisfacimento degli end points, dovranno, poi, essere soddisfatti i
seguenti reguisiti metodologici, su cui si e' favorevolmente espressa
la predetta commissione consultiva unica del farmaco:
Tipo di sperimentazione:
studi controllati con adeguato disegno clinico statistico (verso
placebo o farmaco di confronto, in doppio cieco) e, qualora
necessario, con randomizzazione bilanciata e prestratificazione dei
dati eseguiti in GCP.
Non sono ritenuti attendibili gli studi in aperto. Gli studi
controllati di confronto verso altro farmaco e verso altra terapia
sono accettabili qualora esistano standard terapeutici validati e
accreditati nell'ambito dei vari gruppi in considerazione.
Casistica:
per i criteri di efficacia, ogni studio dovrebbe comprendere, per
ogni via di somministrazione e formulazione, un numero di pazienti
adeguato alle patologie trattate.
Durata della sperimentazione:
ogni studio (con eccezioni riguardanti alcune patologie mirate)
dovra' avere una durata di almeno sei mesi, qualora sia preconizzato
un trattamento cronico.
Parametri di valutazione:
dovranno essere utilizzati parametri clinici obiettivi
accompagnati da dati strumentali di laboratorio, fermo restando,
peraltro, che come sopra riferito, la sola evidenziazione di
movimenti nelle costanti umorali non appare - in linea di massima -
sufficiente a comprovare la reale attivita' terapeutica del prodotto.
Gli esperti delle aziende farmaceutiche dovranno comunque
presentare un rapporto sulla sicurezza dei prodotti comprendente una
completa revisione dei dati di farmacovigilanza e di ogni altro stu-
dio eventualmente condotto a questo proposito, nonche' un
aggiornamento dei dati sul meccanismo d'azione.
Per ogni gruppo terapeutico la commissione consultiva unica del
farmaco designera' un ristretto numero di relatori i quali,
affiancati da funzionari medici di questa Direzione generale del
servizio farmaceutico, in funzione di supporto istruttorio e
documentale, valuteranno - in vista del definitivo esame dell'intero
organo collegiale - gli end points proposti dagli esperti clinici
eventualmente discutendo con loro la congruita' delle proposte. A tal
fine saranno predisposti, da parte della commissione stessa e per
ogni gruppo considerato, protocolli orientativi di valutazione.
Per quanto riguarda, invece, i farmaci che non appartengono ai
gruppi terapeutici sopra elencati e per i quali non si evidenzino
particolari perplessita' ai fini valutativi, la Commissione
consultiva unica del farmaco individuera' una griglia molto semplice
di dati documentali da presentare in occasione della domanda di
rinnovo dell'autorizzazione all'immissione in commercio.