1) Premessa.
La presente circolare, valutata sotto il profilo della legittimita'
dall'ufficio legislativo di questo Ministero, come da nota 100. / QUE
/ 3 - 153 / 315 del 6 maggio 1997, ed approvata dalla Commissione
unica del farmaco nella seduta del 22 - 23 maggio u.s., riguarda le
modalita' di presentazione delle domande e della relativa
documentazione per ottenere la pronuncia del Ministero della sanita'
(in prosieguo indicato come Ministero) nel merito delle
sperimentazioni cliniche dei farmaci, escluse le richieste
finalizzate ad ottenere gli accertamenti dell'Istituto superiore di
sanita' sulla composizione e l'innocuita' del medicinale (decreti
ministeriali 28 luglio e 25 agosto 1977), relativamente alle quali
nulla viene mutato con la presente.
Il decreto-legge 25 marzo 1996, n. 161, prevedeva una specifica
autorizzazione da parte del Ministero per ogni sperimentazione. Cio'
ha determinato, nelle more della conversione in legge del decreto e
della emanazione del previsto specifico regolamento attuativo, il
rilascio di pareri da parte del Ministero non solo per ogni piano
generale di sperimentazione, ma anche per ogni singolo protocollo
sperimentale ad esso afferente e per i relativi emendamenti al
protocollo o integrazioni, specificazioni, comunicazioni.
Essendo decaduto il decreto-legge in questione, tale prassi non ha
fondamento di legittimita'.
2) Normativa vigente in materia di delibazione dei medicinali ai
fini delle sperimentazioni.
Pertanto, e' attualmente vigente la normativa prevista dai decreti
ministeriali 28 luglio 1977 e 27 aprile 1992 (pubblicati
rispettivamente nella Gazzetta Ufficiale n. 216 del 9 agosto 1977 e
nella Gazzetta Ufficiale n. 139 del 15 giugno 1992 - serie generale
(supplemento ordinario n. 86)).
Il decreto ministeriale 28 luglio 1977 e la prassi consolidatasi al
riguardo, hanno comportato, prima di procedere ad una sperimentazione
clinica con un determinato farmaco, l'inoltro di una richiesta al
Ministero per stabilire se il medicinale oggetto della
sperimentazione stessa sia o meno "di nuova istituzione" e debba,
pertanto, essere sottoposto o meno agli accertamenti sulla innocuita'
e composizione da espletare da parte dell'Istituto superiore di
sanita' (legge 7 agosto 1973, n. 519, e successivamente decreto del
Presidente della Repubblica n. 754 / 1994).
Qualora il medicinale non risulti di nuova istituzione, il
Ministero esprime e comunica ai richiedenti un "giudizio
(delibazione) di notorieta'" sul farmaco, e la sperimentazione puo'
essere effettuata senza i preliminari accertamenti dell'Istituto
superiore di sanita'. E' opportuno ricordare che, a questo punto, la
procedura deve seguire quanto previsto dal decreto ministeriale 27
aprile 1992 e relativi allegati, che prescrivono che il protocollo
sperimentale venga elaborato secondo precise modalita' e sia
sottoposto ai comitati etici (cap. 1 dell'allegato al citato
decreto), che il Comitato etico esprima il proprio parere al riguardo
(punto 1.3 del citato cap. 1) e che la sperimentazione non possa
iniziare prima che sia stato espresso specifico parere favorevole da
parte di detto Comitato etico (punto 1.5 del citato cap. 1).
Tali indicazioni sono, peraltro, confermate dalle nuove linee guida
sulle Good Clinical Practice recentemente concordate nell'ambito
dell'International Conference on Harmonization, approvate dall'EMEA
nel luglio 1996 ed attualmente in corso di recepimento in Italia.
E' inoltre necessario che il Comitato etico valuti l'applicabilita'
della delibazione ministeriale alla sperimentazione proposta, per
quanto riguarda il medicinale, l'associazione con altri farmaci,
l'indicazione proposta, la forma farmaceutica, la via di
somministrazione, la posologia, la durata del trattamento e la
tipologia della popolazione in studio.
Nulla osta a che, al fine di abbreviare i tempi che intercorrono
tra l'avvio delle procedure autorizzative ed il completamento delle
stesse:
a) i comitati etici procedano alla valutazione dei protocolli nelle
more della delibazione del Ministero della sanita';
b) gli uffici amministrativi delle strutture presso le quali si
svolgeranno le sperimentazioni diano avvio all'esame di eventuale
convenzione e / o di altri atti amministrativi relativi alla
sperimentazione per la quale e' stata richiesta la delibazione al
Ministero;
c) qualora il medicinale sia di nuova istituzione, copia della
domanda concernente l'attuazione delle disposizioni del decreto
ministeriale 28 luglio 1997 sia inviata, oltre che al Ministero,
contemporaneamente anche all'Istituto superiore di sanita', corredata
degli allegati previsti dal citato decreto ministeriale e successive
modifiche.
L'avvio della sperimentazione resta, tuttavia, subordinata alla
delibazione ministeriale o, nel caso di cui alla lettera c), alla
pronuncia del Ministero successiva agli accertamenti dell'Istituto
superiore di sanita'.
3)Documentazione da presentare ai fini della delibazione.
Anche se gli elementi sintetici e fondamentali del piano generale
di sperimentazione (vedi allegato 1) possono risultare utili a questo
Ministero per esprimere il giudizio (delibazione) di notorieta' sul
medicinale, il citato decreto ministeriale 27 aprile 1992 prevede
esplicitamente che il protocollo nel dettaglio ed i relativi
emendamenti, aggiornamenti, integrazioni, debbano essere sottoposti
al Comitato etico locale, che ha il compito di valutarli ed
approvarli. Al riguardo anche la Commissione unica del farmaco aveva
sottolineato, nella seduta del 26 febbraio 1996, e ribadito nella
seduta del 20 gennaio 1997, che, nell'esprimere il proprio parere,
relativo al giudizio di notorieta' sul farmaco, essa non riteneva di
pronunciarsi nel merito del protocollo sperimentale, ne' tantomeno di
approvarlo.
Coerentemente con quanto esposto, si invitano pertanto i proponenti
a voler trasmettere al Ministero la documentazione indicata
nell'allegato 1 e 1-bis - (che sostituisce la scheda A della nota n.
800.VDG / S.AG / 601 del 2 marzo 1995 della Direzione generale del
servizio farmaceutico) -, per richiedere la delibazione di
notorieta', ovvero la pronuncia del Ministero circa il riconoscimento
del farmaco quale prodotto di non nuova istituzione.
I proponenti sono, inoltre, invitati a sottoporre alla valutazione
del Ministero stesso (con le modalita' successivamente indicate) i
soli emendamenti che riguardino gli elementi che possono essere
rilevanti nel determinare il giudizio di notorieta' sul farmaco,
specificati nell'art. 1 del decreto ministeriale 28 luglio 1977
(posologia, forma farmaceutica, via di somministrazione, associazioni
con altri farmaci, indicazioni, ecc., come indicato nell'allegato 1-
ter).
4) Sperimentazioni di fase IV.
Per la definizione delle fasi delle sperimentazioni, si rinvia
all'allegato 1-quater, che riprende parte dell'allegato al decreto
ministeriale 27 aprile 1992. Ai sensi di tale allegato, per studi di
fase IV si intendono:
"gli studi condotti dopo la commercializzazione del(i) prodotto(i)
medicinale(i) (...) sulla base delle informazioni contenute nel
riassunto delle caratteristiche del prodotto relativo
all'autorizzazione all'immissione in commercio (per esempio,
farmacovigilanza o valutazione del valore terapeutico) (...). Gli
studi clinici miranti ad indagare, ad esempio, nuove indicazioni,
nuove vie di somministrazione o nuove associazioni, vanno considerati
come studi su nuovi prodotti medicinali" , cioe' non ancora
autorizzati all'immissione in commercio e quindi vanno considerati
come studi di fasi precedenti alla IV. La pronuncia del Ministero
sulle sperimentazioni di fase IV riveste aspetti diversi rispetto a
quella delle fasi precedenti, in quanto il decreto ministeriale 4
dicembre 1990 (pubblicato nella Gazzetta Ufficiale n. 297 del 21
dicembre 1990) prevede che il Ministero possa determinare il non
luogo a procedere della sperimentazione, motivando il proprio
dissenso.
E' inoltre opportuno che sia dimostrata la necessita' di tali
sperimentazioni e siano illustrati i benefici sanitari associati
all'effettuazione di detta sperimentazione.
Nel caso si ritenga necessario procedere ad una sperimentazione di
fase IV, il proponente e' tenuto a trasmettere al Ministero la
documentazione e le informazioni previste nell'allegato 4 e 4-bis
alla presente circolare, tra cui il protocollo sperimentale nella
versione approvata dal Comitato etico competente. Il Ministero
provvedera' a prendere atto di tale protocollo, o esprimera' un
motivato dissenso.
Al riguardo, si ritiene opportuno osservare che, sebbene l'art. 2
del citato decreto ministeriale 4 dicembre 1990 consenta all'azienda
farmaceutica di dare inizio alla sperimentazione decorsi trenta
giorni dalla comunicazione inviata al Ministero della sanita', e'
opportuno che l'azienda stessa, tenuto conto della delicatezza della
materia, attenda l'espresso avviso favorevole dell'amministrazione
prima di avviare lo studio sperimentale, evitando il rischio di
doverlo sospendere, a seguito di obiezioni formulate dal Ministero in
data successiva al termine di trenta giorni, che non puo'
considerarsi perentorio per l'esercizio di una potesta'
amministrativa diretta alla salvaguardia della salute pubblica.
5)Comunicazioni a fini statistici relative all'avvio, al
completamento, alla eventuale rinuncia o interruzione della
sperimentazione.
Al fine di istituire un registro nazionale delle sperimentazioni, e
quindi senza previsione di riscontro da parte del Ministero, gli
sponsor delle sperimentazioni sono tenuti a comunicare
tempestivamente al Ministero della sanita' stesso l'effettivo avvio
della sperimentazione, indicando gli estremi della pronuncia
ministeriale cui si riferisce la sperimentazione, dichiarandone la
relativa conformita' (nessun emendamento puo' essere proposto in
questa fase), indicando la data di inizio e di fine della
sperimentazione, i centri coinvolti (universitari o ospedalieri; se
altri, debbono gia' essere stati ritenuti idonei dal Ministero al
momento della delibazione) ed il numero di soggetti in studio per
ciascun centro. (Detta comunicazione sostituisce la precedente scheda
B di cui alla nota n. 800.C.35.75 / 827-bis del 28 maggio 1991 del
Ministero della sanita').
Analogamente gli sponsor delle sperimentazioni sono tenuti a
comunicare il completamento delle stesse ed una breve relazione
riassuntiva sui risultati ottenuti (una pagina), nonche', con la
massima tempestivita', l'eventuale rinuncia o interruzione della
sperimentazione stessa. Al riguardo si rinvia agli specifici
allegati.
6) Farmacovigilanza.
Si conferma la necessita' di attenersi agli obblighi di
farmacovigilanza previsti dalla normativa vigente (tra cui la
circolare 29 aprile 1993, n. 12 -bis, pubblicata nella Gazzetta
Ufficiale n. 117 del 21 maggio 1993, e decreto legislativo 18
febbraio 1997, n. 44, pubblicato sul supplemento ordinario n. 49 / L
alla Gazzetta Ufficiale n. 54 del 6 marzo 1997).
7) Sperimentazioni cliniche con particolari medicinali.
a) Radiofarmaci.
Per quanto riguarda i radiofarmaci, oltre alla necessita' della
summenzionata delibazione, si ricorda che l'art. 108 del decreto
legislativo 17 marzo 1995, n. 230 (supplemento ordinario n. 74 alla
Gazzetta Ufficiale n. 136 del 13 giugno 1995), prevede che
l'esposizione di persone a scopo di ricerca scientifica possa essere
effettuata solo nell'ambito di programmi, che nel caso in questione
corrispondono ai protocolli clinici, approvati dal Ministro della
sanita'. Sara' pertanto necessario, al fine della valutazione di
detti protocolli, trasmettere alMinistero la documentazione di cui
all'allegato 5 e 5-bis.
E' opportuno sottolineare che il citato decreto legislativo non
esonera il proponente dal sottoporre per l'approvazione al Comitato
etico i protocolli sperimentali, ai sensi del richiamato decreto
ministeriale 27 aprile 1992.
b) Terapia genica.
Le sperimentazioni tramite prodotti per terapia genica debbono
essere eseguite conformemente alle specifiche linee guida
dell'Istituto superiore di sanita', pubblicate sul "notiziario
dell'Istituto superiore di sanita'", volume n. 9, n. 10 del mese di
ottobre 1996 (e successivi aggiornamenti), ed in conformita' alle
norme vigenti nel settore (decreto legislativo 3 marzo 1993, n. 91
"Attuazione della direttiva 90 / 219 / CEE concernente l'impiego
confinato di microrganismi geneticamente modificati", pubblicato nel
supplemento ordinario n. 34 alla Gazzetta Ufficiale n. 78 del 3
aprile 1993; direttiva 90 / 220 / CEE del 23 aprile 1990, Gazzetta
ufficiale CEE n. L 239 del 28 agosto 1991). Tali sperimentazioni
saranno sottoposte dal Ministero al parere dell'Istituto superiore di
sanita'.
c) Terapia cellulare somatica.
Per le sperimentazioni con questi medicinali e' necessario seguire
le specifiche linee guida dell'Istituto superiore di sanita' per
l'avvio degli studi clinici di fase I / II con cellule umane viventi
per la terapia cellulare somatica di cui al notiziario dell'Istituto
superiore di sanita', volume n. 10, n. 5, maggio 1997 e successivi
aggiornamenti. Tali sperimentazioni saranno sottoposte dal Ministero
al parere dell'Istituto superiore di sanita'.
d) Medicinali per la cui produzione siano stati utilizzati
materiali di origine bovina.
A questi medicinali si applica quanto previsto dal decreto del
Ministro della sanita' 14 febbraio 1997, pubblicato nella Gazzetta
Ufficiale n. 77 del 3 aprile 1997. La documentazione da trasmettere
ai sensi del richiamato decreto deve essere esplicitamente
indirizzata, sia sulla busta contenente i dossier sia nella lettera
di trasmissione, al "gruppo di esperti per l'istruttoria in tema di
medicinali provenienti da materiale di origine bovina", presso il
Dipartimento per la valutazione dei medicinali e la farmacovigilanza
del Ministero della sanita', indicando se trattasi di domande
relative a:
medicinali gia' in possesso del giudizio di notorieta' ai fini
della sperimentazione clinica (allegare, al riguardo, copia della
delibazione);
ottenimento del giudizio di notorieta' per farmaci di non nuova
istituzione (in questo caso, allegare copia della prima pagina della
domanda di delibazione, che deve essere trasmessa all'ufficio
sperimentazione clinica dei medicinali di questo Dipartimento, con
plico separato).
e) Sperimentazioni con medicinali somministrati tramite dispositivi
medici.
Oltre a quanto previsto dalla presente circolare relativamente al
medicinale in sperimentazione, e' necessario che il dispositivo
destinato a somministrare la sostanza sia conforme a quanto previsto
dalla direttiva 93 / 42 / CEE del Consiglio del 14 giugno 1993
concernente i dispositivi medici, pubblicata nella Gazzetta Ufficiale
delle Comunita' europee n. L. 169, del 13 luglio 1993, e recepita con
decreto legislativo 24 febbraio 1997, n. 46, pubblicato nel
supplemento ordinario n. 49 / L alla Gazzetta Ufficiale n. 54 del 6
marzo 1997.
Pertanto, prima dell'avvio della sperimentazione, il proponente
deve munirsi dei necessari riconoscimenti di conformita' del
dispositivo alla ricordata direttiva, che, per quanto di competenza
del Ministero della sanita', vengono rilasciati dal Dipartimento
delle professioni sanitarie, delle risorse umane e tecnologiche in
sanita' e dell'assistenza sanitaria di competenza statale.
8) Alcune modalita' di trasmissione delle comunicazioni.
I proponenti sono richiesti di limitare per quanto possibile la
presentazione al Ministero di integrazioni ed emendamenti a domande
gia' presentate. Qualora detti emendamenti o integrazioni siano
indispensabili, si invita a trasmetterli con una singola richiesta,
motivata, ad integrazione della domanda di delibazione alla quale si
riferiscono (allegato 1-ter). Tale richiesta determina la perdita
della priorita' gia' acquisita dalla domanda iniziale e
l'attribuzione del nuovo ordine cronologico risultante dalla data di
arrivo.
Per quanto riguarda il codice di riferimento del piano clinico
generale attribuito dal proponente, si fa presente che esso deve
permanere immodificato nel tempo; i mutamenti di detto codice non
consentono la continuita' dell'azione amministrativa e possono
richiedere il riesame dell'intera materia. I codici di riferimento
dei singoli protocolli sperimentali che afferiscono allo stesso piano
clinico generale debbono riferirsi al codice del piano clinico
generale. Ogni richiesta di delibazione o di fase IV, anche se
relativa al medesimo medicinale, deve essere oggetto di domanda
separata, su carta da bollo, corredata dalla necessaria
documentazione.
9) Produzione dei medicinali in sperimentazione.
Anche ai medicinali destinati alla sperimentazione clinica si
applica quanto previsto dalle norme vigenti in materia di
fabbricazione dei medicinali e dalle norme comunitarie di buona
prassi di fabbricazione (G.M.P.).
Nei casi in cui debbano essere utilizzate prassi diverse, per le
peculiarita' richieste da prodotti in fasi iniziali di
sperimentazione, e' necessario seguire le indicazioni di cui al
documento comunitario "Manufacture of investigational medicinal
products; revision of an annex to the E.U. Guide to Good
Manufacturing Practice" (PHARM 142) (*).
10) Centri di sperimentazione.
Per quanto riguarda i centri nei quali si svolge la
sperimentazione, se trattasi di centri universitari od ospedalieri
sara' utile una prima elencazione di massima al momento della
richiesta del giudizio di notorieta' e sara' necessaria la successiva
elencazione (di cui al paragrafo 5) definitiva al momento dell'avvio
della ricerca; per detti centri non e' necessaria alcuna pronuncia da
parte del Ministero, trattandosi di centri dichiarati idonei dal
decreto ministeriale 27 aprile 1992.
Se trattasi di centri non universitari o non ospedalieri, per le
sperimentazioni che non siano di fase IV, e' necessaria una specifica
richiesta per ottenere da parte del Ministero il riconoscimento
dell'idoneita' ai sensi dell'art. 3 del decreto ministeriale 27
aprile 1992. Detta richiesta (allegato 3) deve pervenire
preferibilmente al Ministero congiuntamente alla domanda per la
delibazione, corredata da una documentazione recante informazioni
sull'eventuale accreditamento o convenzionamento, nonche' relative al
personale, alle strutture, alle attrezzature, al bacino di utenza ed
alle esperienze scientifiche nel settore della sperimentazione che si
vuole attuare.
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(*) In via di pubblicazione da parte della Commissione europea
sulla nuova edizione, attualmente in corso di stampa, del volume I
"La disciplina relativa ai medicinali nella comunita' europea",
reperibile presso l'ufficio delle pubblicazioni ufficiali delle
Comunita' Europee (L-2985 Luxembourg), nonche' di prossima
pubblicazione nel sito internet del Ministero della sanita' e della
Commissione europea.
Si ricorda che, per le sperimentazioni di fase IV, l'utilizzazione
di centri al di fuori di ospedali ed istituti pubblici e' prevista ai
sensi del decreto ministeriale
4 dicembre 1990 solo per esigenze di sanita' pubblica che valgano a
motivare una espressa richiesta in tal senso da parte del Ministero
della sanita'.
Per quanto riguarda i centri clinici che conducono sperimentazioni
tramite prodotti di terapia genica, essi debbono possedere le
caratteristiche di cui alla normativa riportata nel precedente
paragrafo 7, lettera b).
11) Conclusioni.
Ogni domanda che pervenga successivamente al quindicesimo giorno
dalla data di pubblicazione della presente circolare nella Gazzetta
Ufficiale della Repubblica italiana, in difformita' a quanto indicato
nella circolare stessa e nei relativi allegati, sara' ritenuta
formalmente inidonea e restituita al proponente per il relativo
perfezionamento. La data di ricezione da parte del Ministero di una
domanda completa e corretta in tutte le sue parti determinera'
l'ordine cronologico di valutazione della sperimentazione.
Le schede A ed eventuali relativi emendamenti gia' pervenuti al
Ministero entro la data suindicata saranno valutati ai fini della
delibazione, mentre le schede B relative a sperimentazioni diverse
dalla fase IV ed eventuali relativi emendamenti, integrazioni e
comunicazioni saranno considerati a fini statistici e non saranno
oggetto di pronuncia del Ministero.
Le schede B relative alle fasi IV saranno oggetto di valutazione;
esse non devono essere connotate come schede B, dovendosi seguire
quanto indicato nell'allegato 4.
Fatta eccezione per i protocolli relativi a radiofarmaci o a fasi
IV e per i pareri dell'Istituto superiore di sanita' a seguito degli
accertamenti sulla composizione ed innocuita' dei prodotti di nuova
istituzione, la cui approvazione resta di competenza ministeriale, i
pareri negativi e / o osservazioni critiche precedentemente espressi
dal Ministero nel merito dei protocolli di sperimentazione,
relativamente a domande che hanno ottenuto una favorevole delibazione
ministeriale, debbono essere riferiti dal proponente la
sperimentazione ai comitati etici competenti.
La presente circolare sara' pubblicata nella Gazzetta Ufficiale
della Repubblica italiana.
Il dirigente generale: Silano
Visto, il Ministro della sanita': Bindi