Con decisione della Commissione europea n. C (97) 1428 del 22 maggio
1997, notificata alla Repubblica italiana il 26 maggio 1997,
pervenuta a questa amministrazione in data 20 giugno 1997,
l'autorizzazione all'immissione in commercio della specialita'
medicinale "Betaferon - Interferone Beta-1b" (iscritta nel registro
comunitario dei medicinali con i numeri EU/1/95/003/001-002) e' stata
cosi modificata:
a) l'allegato II (autorizzazione di fabbricazione e condizioni
dell'autorizzazione all'immissione sul mercato) e' sostituito
dall'allegato 1 della predetta decisione.
ALLEGATO 1.
ALLEGATO II
TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE RESPONSABILE
DELL'IMPORTAZIONE E DEL RILASCIO DEI LOTTI DI FABBRICAZIONE,
CONDIZIONI 0 LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZAZIONE, E OBBLIGHI
SPECIFICI DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN
COMMERCIO
A. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE
Produttore responsabile dell'importazione e del rilascio dei lotti di
fabbricazione nello Spazio economico europeo.
Schering Aktiengesellschaft,
D-13342 Berlino,
Germania
Certificato di GMP rilasciato dal Senatsverwaltung fur Gesundheit und
Soziales, Berlino
B. CONDIZIONI 0 LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZAZIONE
Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa non rinnovabile.
C. OBBLIGHI SPECIFICI DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE
IN COMMERCIO
La societa' presentera' regolarmente rapporti di sicurezza aggiornati
conformemente alle disposizioni legislative (regolamento n. 2309/93
del Consiglio, articolo 22).
La societa', dopo essere stata consultata, ottemperera' all'obbligo
di portare a termine il programma di studi individuato, che e'
esposto piu' sotto e nella lettera di impegno datata 18 febbraio
1997.
I risultati di questi studi devono essere presentati all'EMEA entro i
tempi specificati, e costituiranno la base della rivalutazione
annuale, da parte dell'Agenzia, degli obblighi del titolare
dell'autorizzazione all'immissione in commercio e del profilo
benefici/rischi della specialita' medicinale Betaferon.
Aspetti clinici:
1. La societa' presentera' un rapporto dello studio svolto in Europa
(a) e in USA/Canada (b) sulla forma secondaria progressiva di
sclerosi multipla:
a) Studio multicentrico a doppio cieco, controllato con placebo,
per valutare la sicurezza e l'efficacia di 8 milioni di UI di
Interferone beta-1b contro placebo. Il rapporto finale deve
essere presentato entro il 31 marzo 1999.
b) Studio multicentrico a doppio cieco, controllato con placebo,
per valutare la sicurezza e l'efficacia di due dosi di
Interferone beta-1b (8 milioni di UI per dose; 4,9 milioni di
UI/m al quadrato di superficie corporea). Il rapporto finale
deve essere presentato entro il 31 dicembre 2000.
2. Sono stati presentati dati ulteriori sugli anticorpi
neutralizzanti derivanti dall'estensione a cinque anni degli studi
TB 01/3103 e TB 01/3104.
Ulteriori dati verranno presentati entro il 1 giugno 1997.
3. La societa' deve rianalizzare i campioni di plasma conservati e
provenienti da tutti i pazienti negli studi chiave sull'attivita'
neutralizzante, usando il nuovo test. E' stato presentato un
rapporto. Ulteriori dati verranno presentati entro il 1 giugno
1997.
4. Studi di farmacocinetica su quanto segue:
- la dose terapeutica raccomandata di 8 milioni di UI necessaria
nei pazienti con sclerosi multipla
- pazienti affetti da insufficienza renale ed epatica
- confronto della farmacocinetica nella neutralizzazione nei
pazienti attivita'-positivi e negativi.
Tali studi verranno avviati entro il 1 gennaio 1996, quando sara'
disponibile un test sensibile e convalidato per le misurazioni
farmacocinetiche.
Un rapporto sull'attuale sviluppo del test e un aggiornamento sul
progresso degli studi di farmacocinetica verranno presentati entro il
1 luglio 1997.
5. Studio sulla persistenza dell'effetto nella forma ricorrente
remittente di sclerosi multipla:
La societa' deve presentate il progetto dettagliato di protocollo
clinico.
Un progetto di protocollo di studio verra' presentato entro il 28
febbraio 1997.
Aspetti chimici, farmaceutici e biologici:
Le seguenti informazioni sulla qualita' devono essere presentate
entro i termini specificati.
1. PARTE IIC:
- Trattamento secondario
La sostanza medicinale del Betaferon e' ottenuta con l'impiego
della tecnologia dell'DNA ricombinante (rDNA). E' tuttavia strano
che a differenza delle proteine 'rDNA' essa non abbia una purezza
dell'ordine del nevante per cento. La societa' osserva che la
purificazione della sostanza medicinale e' difficile da attuare a
causa delle sue caratteristiche idrofobiche e della necessita' di
utilizzare un pH elevato in una delle ultime fasi. La societa' deve
esaminare il processo di purificazione al fine di definire la
natura e ridurre il livello delle impurita'. Sono state presentate
ulteriori informazioni. Un ulteriore rapporto sul progresso
dell'ottimizzazione di queste fasi verra' presentato entro il 31
agosto 1997.
- Caratterizzazione/impurita'
Alla societa' e' stato chiesto di rispondere anche alla domanda
riguardante le evidenti contraddizioni nel livello delle specie HMW
rivelato con due metodi diversi. La societa' afferma che la banda
osservata a pI 8,9 (15-35% della proteina IFN beta- 1b) consiste di
specie HMW (<3% in base all'SDS-PAGE non riducente), pero' non
parla dell'identita' dell'altra proteina apparentemente presente
nella banda IEF. La societa' deve definire ulteriormente
l'identita' della banda che contiene il 15-35% a pI 8,9 sul gel
IEF.
E' stato presentato un rapporto sulla proteina IFN beta-1b, che
documenta i progressi in materia.
Sono state fornite ulteriori informazioni. La societa' deve
studiare la possibilita' di impiegare il CZE nei test di routine.
Un rapporto verra' presentato entro il 31 agosto 1997.
2. PARTE II E:
- Specifiche del prodotto finito
In merito alla richiesta di effettuare una sperimentazione
supplementare per le specifiche del prodotto finito, la societa' ha
precisato che e' in corso l'esame di altri metodi di prova per
vedere se e' possibile inserirli nelle specifiche del prodotto
finito.
Ulteriori informazioni sull'introduzione del test RP-HPLC nelle
specifiche del prodotto finito sono state fornite nel novembre
1996. Il proposto limite per B1 (interferone beta-1b glicosilato)
deve essere ridotto, se possibile, ai limiti del rilevamento; se
cio' non e' attuabile, il limite va ridotto al limite di
quantificazione. Verranno fornite ulteriori informazioni sulla
quantificazione o semi-quantificazione dei livelli di
glicosilazione dell'albumina sierica umana alle condizioni di
conservazione raccomandate (2-8 gradi C), comprensive di un limite
adeguato, se del caso. Un rapporto sulle ulteriori informazioni
verra' presentato entro il 31 agosto 1997.
La societa' deve controllare progressivamente i risultati dei
biotest effettuati sulle partite di Betaferon prodotte presso la
Chiron e presso la Boehringer Ingelheim, al fine di assicurare che
le partite provenienti dai due siti siano comparabili.
Sono state fornite ulteriori informazioni sui risultati dei
biotest. La societa' deve eseguire un'adeguata analisi statistica
per fornire rassicurazione sul fatto che i risultati dei biotest
dei due stabilimenti sono comparabili. Un rapporto sulle ulteriori
informazioni verra' presentato entro il 31 agosto 1997.
3. PARTE II F:
- Stabilita'
La societa' sta studiando l'impiego di un test RP-HPLC per separare
l'albumina sierica umana dall'IFN-beta nel prodotto finale e per
rilevare la degradazione dell'IFN-beta.
L'RP-HPLC andra' inserito in questo programma quando sara'
disponibile. Il test RP-HPLC verra' inserito nel programma
definitivo di stabilita' del prodotto confezionato non appena sara'
completamente sviluppato e convalidato. Un rapporto
sull'introduzione del nuovo test RP-HPLC e' stato fornito nel
novembre 1996.
Un rapporto sullo studio dettagliato del fenomeno della
glicosilazione (dell'interferone beta-1b e della sieroalbumina
umana) rilevato tramite il nuovo metodo RP-HPLC verra' presentato
entro il 31 agosto 1997.