Con decisione della Commissione europea n. C (97) 1425 del 22 maggio
1997, notificata alla Repubblica italiana il 26 maggio 1997,
pervenuta a questa amministrazione in data 9 giugno 1997,
l'autorizzazione all'immissione in commercio della specialita'
medicinale "Epivir Lamivudina" (iscritta nel registro comunitario dei
medicinali con i numeri EU/1/96/015/001-002) e' stata cosi'
modificata:
a) l'allegato I (riassunto delle caratteristiche del prodotto) e'
sostituito dall'allegato 1 della predetta decisione.
ALLEGATO 1.
ALLEGATO I
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
EPIVIR
2. COMPOSIZIONE Qualitativa E Quantitativa
EPIVIR contiene 150 mg di lamivudina per compressa.
3. FORMA FARMACEUTICA
Compresse rivestite. Le compresse sono rivestite, di colore bianco,
di forma romboidale, con impresso "GX CJ7" su un lato.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
EPIVIR in associazione con altri farmaci antiretrovirali e' indicato
nel trattamento di adulti e bambini di eta' superiore ai 12 anni con
infezione da HIV ed immunodeficienza progressiva (conta CD4 piu' <=
500 cellule/mm al cubo).
EPIVIR non e' raccomandato per l'impiego in monoterapia. Solo
l'associazione con zidovudina e' ampiamente documentata in termini di
sicurezza ed efficacia. Sono in corso studi in associazione con altri
antiretrovirali.
L'associazione della lamivudina con la zidovudina riduce la carica
virale HIV1 ed incrementa la conta CD4 piu'. Una meta-analisi dei
risultati clinici degli studi di confronto di fase II mostra che la
lamivudina in associazione con zidovudina rallenta la progressione
della malattia. E' in corso uno studio volto a confermare gli effetti
sulla progressione dell'AIDS e sulla sopravvivenza.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Adulti e bambini di eta' superiore ai 12 anni:
La dose raccomandata di EPIVIR e' di 150 mg (una compressa) due volte
al giorno.
Per quei pazienti nei quali l'uso delle compresse non sia
appropriato, EPIVIR e' disponibile anche in soluzione orale.
Generalmente EPIVIR non deve essere assunto con il cibo. L'assunzione
con il cibo riduce la Cmax in modo considerevole, ma non altera
l'area sotto la curva (AUC) (vedi 5.2 Proprieta' farmacocinetiche).
Quindi l'assunzione con il cibo potrebbe essere presa in
considerazione quando cio' sia richiesto per motivi clinici.
La terapia dovrebbe essere iniziata da un medico con esperienza nella
gestione dell'infezione da HIV.
Insufficienza renale:
Nei pazienti con insufficienza renale moderata-grave, i livelli di
lamivudina sono aumentati a causa della ridotta clearance. Pertanto
la dose dovrebbe essere modificata, usando la formulazione di EPIVIR
in soluzione orale, nei pazienti con clearance della creatinina che
diminuisca al di sotto di 30 ml/min. (vedi tabella).
Posologia raccomandata
___________________________________________________________________
| | | |
|Funzionalita' renale | Prima dose | Dose di mantenimento |
| (clearance della | | |
| creatinina, Clcr) | | |
| (ml/min) | | |
|_____________________|___________________|_________________________|
| | | |
| Clcr > 50 | 150 mg | 150 mg due volte al di' |
|_____________________|___________________|_________________________|
| 50 > Clcr > 30 | 150 mg | 150 mg una volta al di' |
|_____________________|___________________|_________________________|
| | |
| Clcr < 30 | E' raccomandato l'impiego della soluzione |
| | orale quando sono necessarie dosi inferiori |
| | a 150 m |
|_____________________|_____________________________________________|
Insufficienza epatica:
E' in corso di studio l'influenza dell'insufficienza epatica sui
livelli di lamivudina. La clearance della lamivudina e' in gran parte
renale. Sulla base dei dati preliminari di sicurezza non si rende
necessaria alcuna modifica posologica.
4.3 Controindicazioni
L'uso di EPIVIR e' controindicato nei pazienti con ipersensibilita'
accertata verso la lamivudina o altri componenti della preparazione.
4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d'impiego
Avvertenze speciali:
EPIVIR non e' raccomandato per l'impiego in monoterapia.
Sono stati osservati rari casi di pancreatite. Tuttavia non e' chiaro
se tali casi siano dovuti al trattamento con il farmaco ovvero alla
patologia di base da HIV. Il trattamento con EPIVIR deve essere
sospeso immediatamente se compaiono segni clinici, sintomi o anomalie
nei dati di laboratorio che possano essere suggestivi di pancreatite.
I dati relativi all'impiego di EPIVIR in bambini di eta' inferiore ai
12 anni sono insufficienti.
La somministrazione di EPIVIR durante i primi 3 mesi di gravidanza
non e' raccomandata (vedi 4.6 Uso durante la gravidanza e
l'allattamento).
I pazienti in terapia con EPIVIR, o con altri farmaci
antiretrovirali, possono ugualmente essere soggetti ad infezioni
opportunistiche o ad altre complicazioni da infezione HIV, pertanto
devono rimanere sotto stretta osservazione clinica da parte di medici
con esperienza nel trattamento di pazienti con patologie
HIV-correlate.
I pazienti devono essere informati che la terapia antiretrovirale
attualmente in uso, compresa quella con EPIVIR, non ha dimostrato di
essere in grado di prevenire il rischio di trasmissione dell'HIV ad
altri soggetti nel corso di contatti sessuali o attraverso il sangue
infetto. Pertanto devono continuare ad essere impiegate adeguate
precauzioni.
Speciali precauzioni per l'uso:
Nei pazienti con insufficienza renale moderata-grave, l'emivita
plasmatica terminale della lamivudina e' aumentata a causa della
riduzione della clearance. La dose pertanto deve essere
opportunamente modificata (vedi posologia nell'insufficienza renale,
nella sezione 4.2. Posologia e modo di somministrazione).
EPIVIR deve essere usato con cautela nei pazienti con cirrosi epatica
in fase avanzata, dovuta ad infezione cronica da epatite B, in quanto
esiste un rischio limitato di riacutizzazione dell'epatite al termine
del trattamento.
4.5 Interazioni con altri medicinali ed interazioni di qualsiasi
altro genere
La probabilita' di interazioni metaboliche e' bassa a causa del
limitato metabolismo e del basso legame con le proteine plasmatiche e
della clearance renale pressoche' completa.
E' stato osservato un lieve aumento della Cmax (28%) della zidovudina
quando somministrata in associazione alla lamivudina, tuttavia
l'esposizione complessiva (AUC) non risulta alterata in modo
significativo. La zidovudina non ha effetti sulla farmacocinetica
della lamivudina (vedi sezione 5.2 Proprieta' farmacocinetiche).
Deve essere tenuta in considerazione la possibilita' di interazioni
con altri farmaci somministrati in concomitanza particolarmente
quando la via di eliminazione principale e' la secrezione renale
attiva, per mezzo del sistema di trasporto dei cationi organici, come
ad esempio con trimethoprim. Altri farmaci (per es. ranitidina,
cimetidina) sono eliminati solo in parte per mezzo di questo sistema
e non hanno mostrato di interagire con la lamivudina. Gli analoghi
dei nucleosidi (per es. didanosina e zalcitabina), come la
zidovudina, non sono eliminati tramite questo sistema ed e'
improbabile che interagiscano con lamivudina.
La somministrazione di dosi profilattiche di co-trimoxazolo,
determina un aumento del 40% nella esposizione alla lamivudina dovuto
al componente trimethoprim; il componente sulfametossazolo non
interagisce. Tuttavia, nessuna modifica posologica della lamivudina
e' necessaria, a meno che il paziente non abbia insufficienza renale
(vedi sezione 4.2. Posologia e modo di somministrazione). Quando e'
giustificata tale somministrazione concomitante, il paziente deve
essere monitorato clinicamente. Deve essere evitata la
somministrazione di EPIVIR in concomitanza con alte dosi di co-
trimoxazolo per il trattamento della polmonite da Pneumocystis
carinii (PCP) e della toxoplasmosi. La lamivudina non ha effetti
sulla farmacocinetica del co-trimoxazolo.
Poiche' il metabolismo della lamivudina non implica il CYP3A, sono
improbabili interazioni con farmaci metabolizzati per mezzo di questo
sistema (per es. proteasi inibitori).
La somministrazione di EPIVIR in concomitanza con ganciclovir o
foscarnet per via endo venosa non e' raccomandata fino a che
ulteriori informazioni non siano disponibili.
4.6 Uso durante la gravidanza e l'allattamento
Gravidanza:
La sicurezza dell'impiego della lamivudina in gravidanza non e' stata
stabilita. Gli studi sulla riproduzione negli animali non hanno
mostrato evidenze di teratogenicita', ne' alcun effetto sulla
fertilita' nel maschio e nella femmina. Quando somministrata a
coniglie gravide, a livelli di esposizione comparabili a quelli
raggiunti nell'uomo, la lamivudina induce una letalita' precoce per
l'embrione. La lamivudina nell'animale passa attraverso la placenta,
ma non esiste alcun dato relativo al passaggio nella placenta umana.
Sebbene gli studi sulla riproduzione negli animali non siano sempre
predittivi della risposta nell'uomo, la somministrazione durante i
primi 3 mesi di gravidanza non e' raccomandata (vedi 4.4 Speciali
avvertenze e opportune precauzioni d'impiego).
Allattamento:
Uno studio condotto in femmine di ratto durante l'allattamento ha
mostrato che, a seguito di somministrazione orale, la lamivudina era
concentrata quattro volte ed escreta nel latte. Non e' noto se la
lamivudina sia escreta nel latte materno umano. Poiche' il farmaco
puo' passare nel latte materno si raccomanda che le madri in terapia
con EPIVIR non allattino al seno i loro bambini. Alcuni esperti
raccomandano che le donne con infezione da HIV in nessun caso
allattino al seno i loro bambini, al fine di evitare la trasmissione
dell'HIV.
4.7 Effetti sulla capacita' di guidare veicoli e sull'uso di macchine
Non sono stati condotti studi volti a determinare gli effetti della
lamivudina sulla capacita' di guida o sull'uso di macchinari.
Comunque un effetto negativo su tali attivita' non puo' desumersi
dalle caratteristiche farmacologiche della molecola. Tuttavia quando
si prende in considerazione la capacita' di guida, o l'uso di
macchine, deve essere tenuto presente lo stato clinico del paziente,
nonche' il profilo di tollerabilita' di EPIVIR.
4.8 Effetti indesiderati
Durante il trattamento della malattia da HIV con EPIVIR, da solo o in
associazione con zidovudina, sono stati riportati eventi
indesiderati. Per molti di essi non e' possibile definire se siano
farmaco-correlati o se siano dovuti al decorso della malattia di
base.
Gli eventi indesiderati che sono stati comunemente riportati sono
cefalea, malessere, affaticamento, nausea, diarrea, vomito, dolore o
crampi addominali, insonnia, tosse, sintomatologia nasale e dolore
dei muscoli scheletrici.
Sono stati riportati casi di pancreatite e di neuropatia periferica
(o parestesia), anche se non e' stata notata alcuna relazione con il
dosaggio di EPIVIR.
Sono comparse, in associazione con zidovudina, neutropenia ed anemia
(entrambe occasionalmente gravi). Sono stati riportati
trombocitopenia, transitorio aumento degli enzimi epatici (AST, ALT)
ed aumento dell'amilasi sierica.
4.9 Sovradosaggio
La somministrazione della lamivudina a dosaggi particolarmente
elevati negli studi di tossicita' acuta nell'animale non ha dato
origine ad alcuna tossicita' d'organo. I dati disponibili sulle
conseguenze del sovradosaggio acuto per via orale nell'uomo sono
limitati. Non vi sono stati decessi e i pazienti si sono ristabiliti.
Non e' stato identificato alcun segno o sintomo specifico a seguito
di sovradosaggio.
In caso di sovradosaggio il paziente deve essere monitorato e
sottoposto ad adeguato trattamento standard di supporto. L'emodialisi
continua, sebbene non sia stata studiata, puo' essere usata nel
trattamento del sovradosaggio in quanto la lamivudina e'
dializzabile.
5. PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
5.1 Proprieta' farmacodinamiche
Gruppo farmacoterapeutico - analogo dei nucleosidi, codice ATC: J05A
B10
La lamivudina e' un analogo dei nucleosidi. La lamivudina e'
metabolizzata all'interno delle cellule a lamivudina 5'-trifosfato,
il suo meccanismo d'azione principale e' basato sull'interruzione
della catena nucleotidica durante la trascrizione inversa dell'HIV.
Il trifosfato ha una attivita' inibitoria selettiva verso la
replicazione dell'HIV-1 e dell'HIV-2 in vitro, ed e' anche attivo
verso ceppi di HIV zidovudina-resistenti, isolati clinicamente.
La relazione tra la sensibilita' in vitro dell'HIV alla lamivudina e
la risposta clinica alla terapia, non e' stata ancora stabilita. I
test di sensibilita' in vitro non sono stati standardizzati e i
risultati possono variare in base a fattori relativi al metodo.
E' stata riportata una ridotta sensibilita' in vitro alla lamivudina
in ceppi di HIV isolati da pazienti che avevano ricevuto terapia con
EPIVIR.
La lamivudina si e' dimostrata essere altamente attiva in modo
sinergico con zidovudina, inibendo la replicazione dell'HIV in
colture cellulari.
Studi in vitro dimostrano che ceppi di virus zidovudina-resistenti
possono divenire zidovudina-sensibili quando acquisiscono
simultaneamente resistenza alla lamivudina. Inoltre in vivo si e'
evidenziato che la lamivudina associata con zidovudina ritarda la
comparsa di ceppi zidovudina-resistenti in soggetti non sottoposti in
precedenza a terapie anti-retrovirali.