Con decisione della Commissione europea n. C (97) 449 del 14 febbraio 1997, notificata alla Repubblica italiana il 18 febbraio 1997, pervenuta a questa amministrazione in data 12 marzo 1997, l'autorizzazione all'immissione in commercio della specialita' medicinale "Epivir Lamivudina" (iscritta nel registro comunitario dei medicinali con i numeri EU/1/96/015/002) e' stata cosi' modificata: a) l'allegato II (autorizzazione di fabbricazione e condizioni dell'autorizzazione all'immissione sul mercato) e' sostituito dall'allegato 1 della predetta decisione; b) l'allegato III (foglietto illustrativo) e' sostituito dall'allegato 2 della predetta decisione. Allegato 1. ALLEGATO II AUTORIZZAZIONE DI FABBRICAZIONE E CONDIZIONI DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO A. TITOLARE/I DELL'AUTORIZZAZIONE/DELLE AUTORIZZAZIONI DI FABBRICAZIONE Produttore/i del principio attivo: Glaxo Operations (UK) Ltd Cobden Street, Montrose, Angus D10 8EA, UK Produttore/i del prodotto, finito, EPIVIR compresse rivestite e responsabile della sua distribuzione su scala nello Spazio economico europeo: Glaxo Operations (UK) Ltd Priory Street, Ware, Hertfordshire SG12, 0DJ, UK Autorizzazione di fabbricazione rilasciata il 30 giugno dal Depart- ment of Health, Medicines Control Agency (Ministero della Sanita', Agenzia di controllo dei medicinali), Market Towers, 1 Nine Elms lane, Vauxhall, London SW8 5NQ, UK. Produttore/i del prodotto finito, EPIVIR soluzione orale e responsabile della sua distribuzione su scala nello Spazio economico europeo: Glaxo Wellcome Operations Speke Boulevard, Speke, Liverpool L24 9JD, UK Autorizzazione di fabbricazione rilasciata il 30 giugno dal Depart- ment of Health, Medicines Control Agency (Ministero della Sanita', Agenzia di controllo dei medicinali), Market Towers, 1 Nine Elms lane, Vauxhall, London SW8 5NQ, UK. B. CONDIZIONI 0 LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZAZIONE Medicinale soggetto a prescrizione medica limitata non rinnovabile C. OBBLIGHI SPECIFICI DEL TITOLARE DI UN'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Il richiedente e' stato consultato (lettera del 17 aprile 1995) e si e' impegnato a fornire all'EMEA, entro i termini specificati, i risultati degli studi qui di seguito indicati. 1. EPIVIR compresse rivestite 1.1 Riesame annuale Il rapporto rischi/benefici del medicinale sara' riesaminato annualmente, sulla base dei seguenti dati: a) aspetti clinici: - la relazione preliminare e la relazione finale della prova NUCB3007 rispettivamente entro il 30 giugno 1997 ed il 30 settembre 1997; - i risultati dei seguenti studi, condotti in collaborazione con altre case, che prevedono combinazioni con l'EPIVIR, una volta che siano disponibili le relative valutazioni finali (le scadenze possono essere indicate solo per gli studi di cui la Glaxo Wellcome e promotore): Promotore dello studio: RITONAVIR: NUCB 2019 Glaxo Wellcome/Abbott (giugno 1998) ACTG 315 ACTG ANRS 053 ANRS INDINAVIR: AVANTI II Glaxo Wellcome (giugno 1998) MERCK 035 Merck MERCK 039 Merck ACTG 320 ACTG MERCK 042 Merck NELFINAVIR AVANTI III Glaxo Wellcome (giugno 1998) (Viracept) AGOURON 509 Agouron SAQUINAVIR NV15114 Roche DDI ICC 002 Inter Company Collaboration NUCA 2005 Glaxo Wellcome (dic. 1996) ANRS 052 ANRS D4T ANRS 057 ANRS ANRS 058 ANRS ACTG 306 ACTG DDC QUATTRO STUDY UK-MRC LOVIRIDE: AVANTI I Glaxo Wellcome (giugno 1998) NUCB 3007 Glaxo Wellcome (sett. 1997) 1.2 Altri obblighi a) aspetti chimici, farmaceutici e biologici: - completamento, entro il 15 giugno 1996, dei saggi di purezza mediante il controllo di routine dei metalli pesanti e delle ceneri solfatate ovvero giustificazione se le prove non sono svolte su base regolare; - entro il 15 giugno 1996, risultati globali sull'assorbimento UV a 440 nm; - entro il 15 giugno 1996, dati supplementari sulla caratterizzazione della sostanza di riferimento usata nei controlli analitici; - entro il 15 giugno 1996, un metodo di verifica ed una specifica di durata della purezza microbica; - entro il 15 giugno 1996, un saggio di identificazione del colorante E171 (diossido di titanio) ovvero giustificazione se la prova non e' svolta su base regolare; - entro il 15 giugno 1996, dati sulla dissoluzione con 0,1 M HCl e, se necessario, nuove specifiche; - entro il 15 giugno 1996, descrizione completa del contenitore ideato per la conservazione del principio attivo; b) aspetti tossicologici e farmacologici: - risultati, entro il 15 giugno 1996, di un saggio del micronucleo a dosaggio triplo, atto a studiare i potenziali effetti mutagenici in-vivo del Lamivudine in dose ripetuta. c) aspetti clinici: - entro il 31 ottobre 1996, relazione finale sullo studio NUCB 1003 (pazienti con deficit della funzionalita' renale); - entro il 31 ottobre 1996, analisi finale della farmacocinetica nei soggetti degli studi NUCA3001 e NUCA 3002 (ivi compresa l'analisi delle interazioni fra zidovudina e Lamivudine ed un riepilogo della farmacocinetica); - entro il 31 dicembre 1996, risultati preliminari relativi all'ottimizzazione della dose (studi di farmacocinetica/farmacodinamica con zidovudina). 2. EPIVIR soluzione orale 2.1 Riesame annuale Il rapporto rischi/benefici del medicinale sara' riesaminato annualmente, sulla base dei seguenti dati: a) aspetti chimici, farmaceutici e biologici: - la presentazione, entro il 31 luglio 1997, di una variazione della formulazione che limiti al minimo indispensabile la quantita' di etanolo, ottimizzi il pH della soluzione ed elimini l'edetato disodico, a meno che l'uso di quest'ultimo non venga chiaramente giustificato; b) aspetti clinici: - la relazione preliminare e la relazione finale della prova NUCB3007 rispettivamente entro il 30 giugno 1997 ed il 30 settembre 1997; - i risultati dei seguenti studi, condotti in collaborazione con altre case, che prevedono combinazioni con l'EPIVIR, una volta che siano disponibili le relative valutazioni finali (le scadenze possono essere indicate solo per gli studi di cui la Glaxo Wellcome e' promotore): Promotore dello studio: RITONAVIR: NUCB 2019 Glaxo Wellcome/Abbott (giugno 1998) ACTG 315 ACTG ANRS 053 ANRS INDINAVIR: AVANTI II Glaxo Wellcome (giugno 1998) MERCK 035 Merck MERCK 039 Merck ACTG 320 ACTG MERCK 042 Merck NELFINAVIR AVANTI III Glaxo Wellcome (giugno 1998) (Viracept) AGOURON 509 Agouron SAQUINAVIR NV15114 Roche DDI ICC 002 Inter Company Collaboration NUCA 2005 Glaxo Wellcome (dic. 1996) ANRS 052 ANRS D4T ANRS 057 ANRS ANRS 058 ANRS ACTG 306 ACTG DDC QUATTRO STUDY UK-MRC LOVIRIDE: AVANTI I Glaxo Wellcome (giugno 1998) NUCB 3007 Glaxo Wellcome (sett. 1997) 2.2 Altri obblighi a) aspetti chimici, farmaceutici e biologici: - proposta di un adeguato dispositivo di misurazione entro il 30 novembre 1996; - completamento, entro il 15 giugno 1996, dei saggi di purezza mediante il controllo di routine dei metalli pesanti e delle ceneri solfatate ovvero giustificazione se le prove non sono svolte su base regolare; - entro il 15 giugno 1996, risultati globali sull'assorbimento UV a 440 nm; - entro il 15 giugno 1996, dati supplementari sulla caratterizzazione della sostanza di riferimento usata nei controlli analitici; - entro il 15 giugno 1996, documentazione supplementare sull'identificazione di routine degli aromatizzanti usati; - entro il 15 giugno 1996, descrizione completa del contenitore ideato per la conservazione del principio attivo; - entro il 15 giugno 1996, dati supplementari sulla compatibilita' tra l'imballaggio primario e la durata di vita della soluzione; - entro il 15 giugno 1996, dati supplementari sulla caratterizzazione del prodotto di degradazione; b) aspetti tossicologici e farmacologici: - risultati, entro il 15 giugno 1996, di un saggio del micronucleo a dosaggio triplo, atto a studiare i potenziali effetti mutagenici in-vivo del Lamivudine in dose ripetuta; c) aspetti clinici: - entro il 31 ottobre 1996, relazione finale sullo studio NUCB 1003 (pazienti con deficit della funzionalita' renale); - entro il 31 ottobre 1996, analisi finale della farmacocinetica nei soggetti degli studi NUCA 3001 e NUCA 3002 (ivi compresa l'analisi delle interazioni fra zidovudina e Lamivudine ed un riepilogo della farmacocinetica); - entro il 31 dicembre 1996, risultati preliminari relativi all'ottimizzazione della dose (studi di farmacocinetica/ farmacodinamica con zidovudina). Allegato 2. ALLEGATO III ETICHETTATURA E FOGLIETTO ILLUSTRATIVO B. FOGLIETTO ILLUSTRATIVO EPIVIR Soluzione orale Questo Foglio Illustrativo e' relativo alla sola forma di presentazione di EPIVIR Soluzione orale. Leggerlo attentamente prima di iniziare la terapia. Il Foglio Illustrativo fornisce le principali informazioni sul farmaco. Per maggiori informazioni o consigli, rivolgersi al proprio medico o farmacista. 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE EPIVIR (lamivudina) Soluzione orale. 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA COMPLETA IN PRINCIPIO ATTIVO ED ECCIPIENTI Principio attivo: lamivudina. Eccipienti: zucchero (saccarosio 20%), alcool etilico (6%), metile p-idrossibenzoato (E218), propile p-idrossibenzoato (E216), acido citrico anidro, polietilenglicole, disodio edetato, acqua, aromi artificiali di fragola e banana. 3. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO EPIVIR Soluzione orale e' fornito in astucci di cartone contenenti un flacone bianco di polietilene, munito di chiusura di sicurezza "a prova di bambino". Il flacone contiene 240 ml (10 mg/ml) di lamivudina in soluzione per solo impiego orale. 4. CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA EPIVIR appartiene ad un gruppo di farmaci chiamati antivirali, usati nel trattamento dell'infezione da Virus della Immunodeficienza Umana (HIV). 5. NOME ED INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO E DEL PRODUTTORE Produttore: Glaxo Wellcome Operations, Speke Boulevard, Speke, Liverpool, L24 9JD, Regno Unito Titolare dell'A.I.C.: Glaxo Group Ltd, Greenford Road, Greenford, Middlesex, UBS 0NN, Regno Unito 6. INDICAZIONI TERAPEUTICHE EPIVIR e' impiegato in associazione con altri farmaci antiretrovirali per il trattamento dell'infezione da HIV. EPIVIR e' stato studiato solo in associazione con zidovudina. Informazioni complete sugli effetti clinici non sono ancora disponibili, pur tuttavia un ulteriore studio e' in corso. 7. INFORMAZIONI NECESSARIE PRIMA DI ASSUMERE IL FARMACO Controindicazioni Questo farmaco non deve essere impiegato in caso di allergia a EPIVIR, lamivudina o a qualsiasi componente della soluzione orale di EPIVIR. Speciali precauzioni per l'uso Valutare l'uso di EPIVIR con il proprio medico curante in caso di malattia renale o se si e avuta o si ha in corso una malattia epatica. In particolare, in caso di malattia epatica cronica dovuta a infezione da epatite B, non si deve interrompere il trattamento senza istruzioni del medico curante, in quanto esiste un rischio limitato di riacutizzazione dell'epatite. E' importante che il medico curante sia informato circa ogni sintomo del paziente, anche se questi ritenga che non sia correlato con l'infezione HIV. Cio' in quanto il medico puo' dover adattare la posologia del farmaco. Gravidanza ed allattamento E' necessario informare il medico curante prima di assumere qualsiasi farmaco, compreso EPIVIR, in caso di gravidanza o di probabile gravidanza nel breve periodo, o in caso di allattamento al seno. EPIVIR non deve essere assunto durante i primi 3 mesi di gravidanza. Alcuni esperti raccomandano che le donne con infezione da HIV in nessun caso allattino al seno i loro bambini, al fine di evitare la trasmissione dell'HIV. Effetti sulla capacita' di guida e sull'uso di macchinari E' improbabile che EPIVIR interferisca con la capacita' di guidare o di usare macchinari. Tuttavia, tali effetti non possono essere esclusi completamente. Inoltre la malattia da HIV puo' compromettere gravemente queste capacita'. Interazioni E' importante che il medico curante sia a conoscenza di tutte le terapie che il paziente segue, in modo da adottare il miglior trattamento possibile. Il paziente quindi deve informare il medico di tutti i farmaci che assume, compresi: vitamine, rimedi erboristici od omeopatici, anche se acquistati dal paziente stesso. EPIVIR non deve essere somministrato con ganciclovir o foscarnet per via iniettabile. Speciali avvertenze Al momento non vi sono dati sufficienti per raccomandare l'impiego di EPIVIR nei bambini di eta' inferiore a 12 anni. EPIVIR non deve essere assunto durante i primi 3 mesi di gravidanza. Si deve tener presente che il trattamento con EPIVIR non riduce il rischio di trasmissione dell'infezione ad altre persone, pertanto il paziente puo' ancora trasmettere l'infezione da HIV per contatto sessuale o con sangue infetto; e' necessario impiegare le precauzioni opportune. Durante il trattamento con EPIVIR o con qualsiasi altra terapia per la malattia da HIV, si puo' continuare a sviluppare infezioni concomitanti ed altre complicanze dell'infezione HIV; pertanto il paziente deve rimanere sotto il regolare controllo del proprio medico curante. Poiche' questo farmaco favorisce il controllo della malattia ma non la cura, e' necessario assumerlo ogni giorno. Non sospendere la terapia, senza prima avere parlato con il proprio medico. Questo farmaco contiene una piccola quantita' di alcool. Il paziente diabetico deve tenere presente che ciascuna dose (150mg=15 ml) contiene 3 g di zucchero. A causa del contenuto di zucchero, inoltre, si raccomanda una regolare pulizia dei denti per evitare l'insorgenza di carie dentarie. 8. POSOLOGIA E ISTRUZIONI PER L'USO CORRETTO Assumere il farmaco secondo le istruzioni ricevute dal medico. Sulla etichetta del farmaco puo' essere riportata la posologia. Se non lo fosse, o in caso di dubbio, consultare il proprio medico o farmacista. La posologia abituale e' di 15 ml (150 mg) 2 volte al giorno, preferibilmente non con un pasto. Puo' essere necessario modificare la dose in pazienti con problemi renali: seguire in tal caso le istruzioni del proprio medico. Condotta da seguire in caso di sovradosaggio E' improbabile che l'assunzione di una dose eccessiva del farmaco possa causare problemi gravi. Tuttavia deve essere informato il proprio medico curante e il proprio farmacista, o si deve ricorrere al pronto soccorso del piu' vicino ospedale per eventuali consigli. Condotta da seguire in caso sia stata omessa una dose Qualora si sia dimenticata una dose, assumerla appena lo si ricordi, proseguendo quindi la terapia. 9. EFFETTI INDESIDERATI Come per altri farmaci, alcuni pazienti possono presentare effetti indesiderati dovuti a EPIVIR. Durante il trattamento della malattia da HIV, con EPIVIR da solo o in associazione con zidovudina, sono stati riportati effetti indesiderati. In molti casi non e' chiaro se siano correlati a EPIVIR o alla malattia. Alcuni pazienti possono essere allergici ai farmaci. interrompere immediatamente l'assunzione del farmaco e rivolgersi al proprio medico curante se compaiono i seguenti sintomi immediatamente dopo l'assunzione di EPIVIR: - crampi molto forti allo stomaco, con nausea e vomito, che possono essere dovuti ad una condizione denominata pancreatite. - Respiro affannoso improvviso e dolore toracico o senso di costrizione toracica. - Gonfiore delle palpebre, del viso o delle labbra. - Arrossamento della pelle o orticaria diffusa in qualsiasi parte del corpo. Consultare il proprio medico alla prima visita prevista, se compare uno dei seguenti effetti indesiderati: - mal di testa, nausea, vomito, diarrea, arrossamento della pelle, affaticamento o generale sensazione di malessere. - Intorpidimento, sensazione di formicolio o sensazione di debolezza agli arti. Altri effetti indesiderati sono: - insonnia, tosse, sintomatologia nasale, dolori muscolari e articolari, diminuizione di alcuni tipi di cellule del sangue (compresi i globuli rossi, i globuli bianchi e le piastrine) ed aumento di alcuni enzimi del fegato. Informare sempre il proprio medico o farmacista riguardo ogni effetto indesiderato, anche se non compreso in questo Foglio Illustrativo. In caso di comparsa di altri sintomi non comprensibili da parte del paziente, rivolgersi al proprio medico o farmacista. 10. PRECAUZIONI PER LA CONSERVAZIONE Non assumere il farmaco dopo la data di scadenza indicata sul flacone e sulla confezione esterna. Conservazione del farmaco Come per tutti gli altri farmaci, tenere EPIVIR fuori della portata dei bambini. Conservare EPIVIR Soluzione orale tra 2 e 25 gradi C. Non utilizzare dopo 1 mese dalla prima apertura. 11. DATA DELL'ULTIMA REVISIONE 2 dicembre 1996 Da ricordare Questo farmaco e' per il paziente per il quale e' prescritto. Non deve essere assunto da altri, in quanto puo' risultare ad essi dannoso, anche se presentano i medesimi sintomi. Questo Foglio Illustrativo non fornisce tutte le informazioni riguardanti il farmaco. Per qualsiasi richiesta di chiarimenti o dubbio, rivolgersi al proprio medico o farmacista. Non gettare questo Foglio Illustrativo finche' non sia stato terminato il farmaco, poiche' si potrebbe presentare la necessita' di consultarlo ancora. Per qualsiasi informazione relativa a questo prodotto, prego contattare il locale rappresentante del Titolare dell'Immissione in Commercio: Belgique/Belgie Boulevard du triomphe 172 02/676.57.11 Triomflaan 1160 Bruxelles/Brussel Danmark Nykaer 68 36 75 90 00 DK2605 Brondby Deutschland Industriestrasse 32 - 36 040 415 230 23843 Bad Oldesloe Eire PO Box No. 700 (01) 298 4733 Grange Road Rathfarnham Dublin 16 ----> Vedere a Pag. 85 del S.O. <---- Ellas 6882100-200-300 Espana Parque Tecnologico de Madrid 91 80 70 30 1 c/ Dr. Severo Ochoa 2 28760 Tres Cantos Madrid France 43 rue Vineuse (1) 47 55 33 00 75764 Paris Cedex 16 Italia Via Alessandro Fleming, 2 045 9218111 37100 Verona Luxembourg Boulevard du triomphe 172 + 32 2 676 57 11 1160 Bruxelles Belgique Nederland Huis ter Heideweg 62 030 - 6938100 3705 LZ Zeist Osterreich Albert Schweitzer - Gasse 6 0222 97075-0 A-1140 Wien Portugal R. Dr. Antonio Loureiro 01 4129500 Borges, N.3 Arquiparque - Miraflores 1495 Alges Sverige Box 263 031 670900 S-431 23 Molndal Suomi/Finland PL 32/PB 32 90 5024240 02171 Espoo/02171 Esbo United Kingdom Stockley Park 0181 990 9000 Uxbridge Middlesex UB11 1BT UK