Con decreto 16 giugno 1998 e' stata data autorizzazione all'immissione in commercio della specialita' medicinale HIVID nelle forme, confezioni e alle condizioni di seguito specificate: HIVID compresse film rivestite; HIVID 100 compresse film rivestite da 0,375 mg - A.I.C. n. 028624017; HIVID 100 compresse film rivestite da 0,750 mg - A.I.C. n. 028624029. Titolare A.I.C.: Roche S.p.a. - Piazza Durante, 11 - 20131 Milano, e' modificata come segue: a) Il riassunto delle caratteristiche del prodotto e' sostituito dall'allegato 1 del predetto decreto. b) Il foglio illustrativo del prodotto e' sostituito dall'allegato 2 del predetto decreto. c) le etichette interne ed esterne sono sostituite dall'allegato 3 del predetto decreto. Decorrenza di efficacia del decreto: dalla data di pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana. etichetta astuccio _____________________________________________________________________ Hivid 0,375 Roche zalcitabina 100 compresse film-rivestite 0,375 mg Uso orale Una compressa film-rivestita contiene Principio Attivo zalcitabina 0,375 mg. Eccipienti: lattosio, cellulosa microcristallina, sodio croscarmellosio, ossido di ferro rosso (E172), ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro nero (E172), magnesio stearato, ipromellosa, polietilenglicole, polisorbato 80, titanio biossido (E171), inchiostro nero per la stampigliatura. Tenere il medicinale fuori della portata dei bambini. Attenzione: per l'uso leggere attentamente l'istruzione interna. Da vendersi dietro presentazione di ricetta medica rilasciata dalle strutture abilitate alla prescrizione delle specialita' medicinali antiretrovirali per l'infezione da HIV. A.I.C.: 028624017 Lotto n. Scadenza: La data di scadenza indicata si riferisce al prodotto in confezionamento integro, correttamente conservato. Non disperdere il prodotto nell'ambiente. L. Titolare A.I.C.: Roche S.p.A. - Piazza Durante 11 - 20131 Milano etichetta flacone _____________________________________________________________________ Hivid 0,375 Roche zalcitabina 100 compresse film-rivestite 0,375 mg Uso orale Una compressa film-rivestita contiene Principio Attivo zalcitabina 0,375 mg. Eccipienti: lattosio, cellulosa microcristallina, sodio croscarmellosio, ossido di ferro rosso (E172), ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro nero (E172), magnesio stearato, ipromellosa, polietilenglicole, polisorbato 80, titanio biossido (E171), inchiostro nero per la stampigliatura. A.I.C.: 028624017 Lotto n. Scadenza: Titolare A.I.C.: Roche S.p.A. - Piazza Durante 11 - 20131 Milano etichetta astuccio _____________________________________________________________________ Hivid 0,750 Roche zalcitabina 100 compresse film-rivestite 0,750 mg Uso orale Una compressa film-rivestita contiene Principio Attivo zalcitabina 0,750 mg. Eccipienti: Lattosio, cellulosa microcristallina, sodio croscarmellosio, ossido di ferro nero (E172), magnesio stearato, ipromellosa, polietilenglicole, polisorbato 80, titanio biossido (E171), inchiostro nero per la stampigliatura. Tenere il medicinale fuori della portata dei bambini. Attenzione: per l'uso leggere attentamente l'istruzione interna. Da vendersi dietro presentazione di ricetta medica rilasciata dalle strutture abilitate alla prescrizione delle specialita' medicinali antiretrovirali per l'infezione da HIV. A.I.C.: 028624029 Lotto n. Scadenza: La data di scadenza indicata si riferisce al prodotto in confezionamento integro, correttamente conservato. Non disperdere il prodotto nell'ambiente. L. Titolare A.I.C.: Roche S.p.A. - Piazza Durante 11 - 20131 Milano etichetta flacone _____________________________________________________________________ Hivid 0,750 Roche zalcitabina 100 compresse film-rivestite 0,750 mg Uso orale Una compressa film-rivestita contiene Principio Attivo zalcitabina 0,750 mg. Eccipienti: Lattosio, cellulosa microcristallina, sodio croscarmellosio, ossido di ferro nero (E172), magnesio stearato, ipromellosa, polietilenglicole, polisorbato 80, titanio biossido (E171), inchiostro nero per la stampigliatura. A.I.C.: 028624029 Lotto n. Scadenza: Titolare A.I.C.: Roche S.p.A. - Piazza Durante 11 - 20131 Milano Roche Hivid(R) zalcitabina _____________________________________________________________________ Composizione Una compressa film-rivestita di Hivid 0,375 contiene 0,375 mg di zalcitabina. Eccipienti: lattosio, cellulosa microcristallina, sodio croscarmellosio, ossido di ferro rosso (E172), ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro nero (E172), magnesio stearato, ipromellosa, polietilenglicole, polisorbato 80, titanio biossido (E171), inchiostro nero per la stampigliatura. Una compressa film-rivestita di Hivid 0,750 contiene 0,750 mg zalcitabina. Eccipienti: lattosio, cellulosa microcristallina, sodio croscarmellosio, ossido di ferro nero (E172), magnesio stearato, ipromellosa, polietilenglicole, polisorbato 80, titanio biossido (E171), inchiostro nero per la stampigliatura. Confezioni Hivid 0,375: 100 compresse film-rivestite 0,375 mg. Hivid 0,750: 100 compresse film-rivestite 0,750 mg. Categoria terapeutica Hivid appartiene alla categoria terapeutica degli analoghi dei nucleosidi ad attivita' antiretrovirale. Nome e indirizzo del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio e del produttore Titolare A.I.C.: Roche S.p.A. - Piazza Durante 11 - 20131 Milano. Prodotto da: Hoffman-La Roche Inc., 340 Kingsland Street, Nutley, New Jersey 07110 (U.S.A.). Controllato da: F. Hoffmann-La Roche Ltd, Grenzacherstrasse 124, Basilea (Svizzera). Indicazioni HIVID (zalcitabina) e' indicato negli adulti con infezione da HIV in combinazione con altri farmaci antiretrovirali. Controindicazioni HIVID e' controindicato in pazienti con nota ipersensibilita' a qualunque componente delle compresse. Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego Neuropatia periferica La neuropatia periferica e' il principale effetto collaterale di HIVID. La neuropatia periferica associata ad HIVID e' una neuropatia sensitivo-motoria caratterizzata inizialmente da intorpidimento e da disestesia urente interessanti le estremita' distali. Questi sintomi possono essere seguiti da intensi dolori lancinanti o da gravi dolori urenti continui se non viene sospeso il farmaco. La neuropatia puo' proseguire fino a causare gravi dolori che richiedono l'uso di analgesici narcotici, ed e' potenzialmente irreversibile, soprattutto se il trattamento con HIVID non viene interrotto immediatamente. In alcuni pazienti i sintomi di neuropatia possono inizialmente continuare a manifestarsi nonostante la sospensione di HIVID. Con l'immediata sospensione del trattamento con HIVID, la neuropatia e' in genere lentamente reversibile. E' sconsigliata l'assunzione di HIVID ai pazienti che presentano neuropatia periferica da moderata a grave, evidenziata da sintomi e accompagnata da segni obiettivi. HIVID deve essere utilizzato con cautela nei pazienti che rischiano di sviluppare neuropatia periferica: pazienti con bassa conta di 3 cellule CD (CD < 50 cellule/mm) e/o pazienti che assumano HIVID 4 4 in concomitanza con farmaci che potenzialmente possono causare una neuropatia periferica (vedere "Interazioni": Farmaci che possono potenzialmente causare neuropatia periferica). Si raccomanda vivamente un attento monitoraggio di questi pazienti. Se durante il trattamento con HIVID dovesse verificarsi una neuropatia periferica, l'uso del farmaco deve essere immediatamente interrotto o sospeso. Pancreatite Sono stati riscontrati casi fatali di pancreatite nel corso della somministrazione di HIVID. La pancreatite e l'amilasi sierica asintomatica elevata sono rare complicazioni della terapia con HIVID. Occorre operare con la massima cautela nel somministrare HIVID a pazienti con storia di pancreatite o con un fattore di rischio conosciuto relativo allo sviluppo di pancreatite. I pazienti con storia di pancreatite o di amilasi sierica elevata devono essere monitorati piu' attentamente nel corso del trattamento con HIVID. Il trattamento con HIVID deve essere interrotto in presenza di livelli crescenti di amilasi sierica accompagnati da alterazioni della glicemia, livelli elevati dei trigliceridi, diminuzione del calcio nel siero o qualsiasi altro parametro indicativo di una pancreatite, fino a quando non sia stata effettuata una diagnosi clinica. Il trattamento con HIVID deve essere sospeso anche nel caso in cui sia richiesto un trattamento con un altro farmaco notoriamente in grado di causare pancreatite (per es. pentamidina) (vedere anche "Interazioni"). Il trattamento con HIVID puo' essere ripreso solo dopo che e' stata esclusa la diagnosi di pancreatite. Se si sviluppa pancreatite clinica nel corso del trattamento con HIVID, si raccomanda di sospendere definitivamente la somministrazione del farmaco. Altri gravi effetti collaterali Sono stati segnalati casi infrequenti di ulcere esofagee e di reazioni di ipersensibilita' (reazione anafilattica, orticaria senza altri segni di anafilassi) in individui sottoposti a terapia con HIVID. E' opportuno considerare l'interruzione della terapia con HIVID nei pazienti che sviluppano ulcere esofagee che non rispondono a trattamenti specifici per gli agenti patogeni opportunisti. Sono stati inoltre segnalati rari casi di cardiomiopatia e insufficienza cardiaca congestizia in pazienti che hanno assunto HIVID. E' quindi opportuno affrontare con cautela il trattamento con HIVID dei pazienti con storia di cardiomiopatia o di insufficienza cardiaca congestizia. Durante il trattamento con analoghi nucleosidici, inclusi zidovudina (ZDV) e HIVID, sono stati riportati rari episodi, potenzialmente pericolosi per la vita, di acidosi lattica senza ipossiemia, ed epatomegalia grave con steatosi. In pazienti affetti da epatite virale di tipo B, ed in trattamento con HIVID in monoterapia, sono stati riportati casi di insufficienza epatica. In pazienti con epatopatia preesistente, alterazioni dei valori degli enzimi epatici, storia di abuso di etanolo o epatite, il trattamento con HIVID deve essere iniziato con cautela. La terapia con HIVID deve essere interrotta o sospesa in caso di alterazione dei parametri di funzionalita' epatica, steatosi epatica, epatomegalia progressiva o acidosi lattica di origine sconosciuta. Situazioni cliniche particolari Insufficienza renale Modificazioni del dosaggio devono essere prese in considerazione nei pazienti con insufficienza renale (vedere "Dose, modo e tempo di somministrazione: Modificazione della dose in particolari situazioni cliniche - Insufficienza renale"). Insufficienza epatica In pazienti con epatopatia preesistente o con storia di abuso di etanolo, il trattamento con HIVID puo' essere associato ad un peggioramento della funzionalita' epatica. Uso in pediatria Non sono state determinate tollerabilita' ed efficacia della terapia con HIVID nei bambini con infezione da HIV di eta' inferiore ai 13 anni. Pazienti anziani Non sono disponibili informazioni specifiche sull'uso di zalcitabina negli anziani. In tali pazienti particolare cautela deve essere posta alle alterazioni della funzionalita' renale ed epatica. Lattosio HIVID contiene 151 mg di lattosio per compressa. Questo quantitativo e' probabilmente insufficiente a provocare problemi in pazienti con intolleranza al lattosio. Informazioni per i pazienti I pazienti devono essere informati che HIVID non determina la guarigione dell'infezione da HIV, che possono continuare a sviluppare malattie associate all'infezione da HIV in fase avanzata, comprese le infezioni opportunistiche. Poiche' e' spesso difficile determinare se i sintomi sono il risultato dell'effetto del farmaco o una manifestazione della malattia, i pazienti devono essere incoraggiati a riferire al loro medico tutti i cambiamenti riscontrati riguardo le loro condizioni fisiche. I pazienti devono essere inoltre informati che l'uso di HIVID o di altri farmaci antiretrovirali non esclude la necessita' costante di mantenere un comportamento atto a prevenire la trasmissione di HIV. I pazienti devono essere informati sulle caratteristiche dei sintomi precoci di neuropatia periferica e pancreatite ed incoraggiati a riferirli immediatamente al loro medico. Poiche' lo sviluppo di neuropatia periferica e' correlato alla dose di HIVID, i pazienti devono seguire le istruzioni del medico in merito alla posologia prescritta. Le donne in eta' feconda devono fare uso di una contraccezione efficace nel corso della terapia con HIVID. Gravidanza e allattamento Uso durante la gravidanza: non e' stata determinata nella donna la sicurezza di HIVID in gravidanza. Un effetto teratogeno e' stato riscontrato negli animali esposti a livelli molto elevati di zalcitabina. Alterazioni neurologiche e comportamenti sono state osservate durante lo sviluppo fetale ed allattamento della progenie di ratti trattati con zalcitabina per i quali non e' stata determinata una relazione dose-effetto. Percio' HIVID deve essere utilizzato in gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio potenziale per il feto. Le donne fertili non devono assumere HIVID se non prendendo efficaci misure contraccettive durante il periodo di terapia. Utilizzo durante l'allattamento: non e' noto se nella donna la zalcitabina e' escreta nel latte. Le donne che stanno assumendo zalcitabina non devono allattare. Alcuni esperti sanitari raccomandano comunque a tutte le donne infette da HIV di non allattare onde evitare la trasmissione dell'HIV. Effetti sulla capacita' di guidare e sull'uso di macchine Non esistono dati disponibili che dimostrino che HIVID alteri la capacita' di condurre un autoveicolo o di utilizzare macchinari. Tuttavia si deve tener in considerazione il profilo degli effetti collaterali. Interazioni Inibitori della transcriptasi inversa dei neuclosidi Non vi e' alcuna interazione farmacocinetica tra zidovudina e zalcitabina che sia stata confermata dall'esperienza clinica. Non sono note le interazioni farmacocinetiche della zalcitabina con la didanosina, la lamivudina o la stavudina. La zalcitabina non ha alcun effetto significativo sulla fosforilazione intracellulare della zidovudina, come dimostrato in vitro nelle cellule mononucleari del sangue periferico o nella linea cellulare linfoblastoide h1A2v2. Zidovudina, didanosina e stavudina non hanno alcun effetto significativo sulla fosforilazione della zalcitabina nelle cellule mononucleari del sangue periferico. Mentre e' stata riportata competizione tra zalcitabina e lamivudina per la fosforilazione intracellulare, i dati dello studio CAESAR indicano un beneficio clinico dall'aggiunta della lamivudina alla terapia con HIVID + zidovudina. Inibitori della proteinasi dell'HIV-1 Non vi e' alcuna interazione farmacologica tra saquinavir e HIVID. Non sono stati condotti studi ufficiali sull'interazione di HIVID e gli inibitori della proteinasi ad eccezione del saquinavir. Poiche' la zalcitabina viene principalmente escreta come farmaco immodificato nelle urine, non vi e' motivo di supporre un'influenza di altri inibitori delle proteinasi sui livelli plasmatici della zalcitabina. Farmaci che possono potenzialmente causare neuropatia periferica HIVID deve essere somministrato con cautela nei pazienti che stanno assumendo altri farmaci che potenzialmente possono causare neuropatia periferica (vedere "Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego"). I farmaci che sono stati associati a neuropatia periferica comprendono antiretrovirali analoghi nucleosidici, cloramfenicolo, cisplatino, dapsone, disulfiram, etionamide, glutetimide, sali di oro, idralazina, iodochinolo, isoniazide, metronidazolo, nitrofurantoina, fenitoina, ribavirina e vincristina. Farmaci come amfotericina, foscarnet e gli aminoglicosidi possono aumentare il rischio di sviluppare una neuropatia periferica o altri effetti collaterali associati ad HIVID, interferendo con la clearance renale della zalcitabina (aumentando cosi' l'esposizione sistemica). I pazienti che richiedono l'uso di uno di questi farmaci insieme ad HIVID devono essere sottoposti a frequente monitoraggio clinico e di laboratorio con correzioni della dose ad ogni significativa variazione della funzionalita' renale. Farmaci che possono potenzialmente causare pancreatite Il trattamento con HIVID deve essere interrotto quando e' richiesto l'uso di un farmaco che potenzialmente potrebbe causare pancreatite. E' stato segnalato un decesso dovuto a pancreatite fulminante che potrebbe essere associato ad HIVID e pentamidina endovena. Se e' richiesta pentamidina per il trattamento della polmonite da pneumocistis carinii, e' necessario interrompere il trattamento con HIVID (vedere "Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego"). Probenecid/cimetidina/trimetoprim La somministrazione concomitante di probenecid, cimetidina o trimetoprim diminuisce l'eliminazione di zalcitabina, probabilmente attraverso l'inibizione della secrezione tubulare renale di zalcitabina. Pazienti che assumono questi farmaci in combinazione con zalcitabina devono essere monitorati per la comparsa di segni di tossicita' ed eventualmente la dose di zalcitabina deve essere ridotta. Antiacidi L'assorbimento di zalcitabina e' moderatamente ridotto (di circa il 25%) quando somministrato assieme ad antiacidi contenenti magnesio/alluminio. Non e' conosciuto il significato clinico di questa riduzione, quindi si raccomanda di non assumere zalcitabina assieme ad antiacidi contenenti magnesio/alluminio. Metoclopramide La biodisponibilita' e' lievemente ridotta (di circa il 10%) quando zalcitabina e metoclopramide sono somministrati assieme. Ribavirina In vitro l'attivita' antiretrovirale della zalcitabina e' risultata insufficiente quando e' stata associata alla ribavinina. Dose, modo e tempo di somministrazione Dosaggio raccomandato La dose giornaliera raccomandata di HIVID in combinazione con altri farmaci antiretrovirali e' di 0,750 mg somministrati ogni 8 ore (dose complessiva giornaliera di 2,25 mg). HIVID puo' essere somministrato con o senza cibo poiche' l'esposizione sistemica subisce soltanto un lieve calo in presenza di cibo. Per quanto riguarda la posologia degli altri farmaci antiretrovirali fare riferimento alle istruzioni di questi farmaci. Monitoraggio dei pazienti Si devono eseguire periodicamente conte complete delle cellule ematiche e test biochimici. Si devono inoltre monitorare i livelli della amilasi sierica nei pazienti con storia di amilasi elevata, pancreatite, abuso di etanolo, che siano in nutrizione parenterale o che siano in ogni caso ad alto rischio di pancreatite. Si raccomanda di eseguire un attento monitoraggio per individuare segni o sintomi indicatori di neuropatia periferica, in particolare nei pazienti con bassa conta delle cellule CD che corrono maggior rischio di 4 sviluppare neuropatia periferica durante la terapia (vedere "Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego"). Modificazione della dose in particolari situazioni cliniche Insufficienza renale. A causa dei pochi dati disponibili devono essere prese in considerazione modificazioni del dosaggio in caso di insufficienza renale come di seguito: clearance della creatinina 10- 40 ml/min - ridurre il dosaggio di HIVID a 0,750 mg ogni 12 ore; clearance della creatinina <10 ml/min - ridurre il dosaggio di HIVID a 0,750 mg una volta al giorno. Insufficienza epatica. Non si possono dare raccomandazioni sulle modificazioni del dosaggio essendo limitate le esperienze in pazienti con insufficienza epatica. Bambini. Non si possono dare raccomandazioni sul dosaggio in bambini di eta' inferiore a 13 anni essendo limitate le esperienze in questo gruppo di eta'. Modificazione della dose in caso di effetti collaterali durante la terapia di combinazione In caso di effetti collaterali probabilmente associati ad HIVID (per esempio neuropatia periferica, ulcere esofagee od orali gravi, pancreatiti, test di funzionalita' epatica alterati specialmente in pazienti affetti da epatite cronica B) il dosaggio di HIVID deve essere ridotto o HIVID deve essere interrotto o sospeso a seconda del caso clinico (vedere "Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego"). Per le terapie di combinazione con HIVID e altri agenti antiretrovirali, modificazioni del dosaggio o interruzioni di ciascun farmaco devono basarsi sul profilo di tossicita' conosciuto dei singoli farmaci. Riferirsi alle istruzioni di ciascun farmaco usato in combinazione per la descrizione degli effetti collaterali. Sovradosaggio Sovradosaggio acuto L'esperienza di sovradosaggio acuto di HIVID e' limitata e le conseguenze sono sconosciute. Non esistono antidoti conosciuti per una dose eccessiva di HIVID. Non si conosce se la zalcitabina e' dializzabile mediante dialisi peritoneale o emodialisi. Sovradosaggio cronico In uno studio iniziale di definizione della posologia, in cui la zalcitabina e' stata somministrata in dosi 25 volte (0,25 mg/kg ogni 8 ore) superiori a quella attualmente consigliata, un paziente ha interrotto l'assunzione di HIVID dopo una settimana e mezza di trattamento in seguito allo svilupparsi di rash e febbre. Nei primi studi di fase I, tutti i pazienti che hanno assunto dosi di HIVID circa 6 volte superiori alla dose giornaliera complessiva oggi consigliata, hanno sofferto di neuropatia periferica entro la decima settimana. Nell'80% dei pazienti che hanno assunto una dose giornaliera due volte superiore a quella attualmente raccomandata e' stata riscontrata neuropatia periferica entro la dodicesima settimana. Effetti indesiderati L'effetto collaterale piu' frequentemente associato a HIVID e' la neuropatia periferica (vedere "Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego"). Altri effetti collaterali segnalati sono: Organismo in generale: astenia, dolore toracico, estremita' fredde, edema, affaticamento, febbre, reazioni da ipersensibilita' (vedere "Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego"), malessere, dolore, brividi, diminuzione del peso. Sistema cardiovascolare: fibrillazione atriale, cardiomiopatia, scompenso cardiaco congestizio, ipertensione, palpitazioni, sincope, tachicardia. Sistema nervoso centrale e periferico: disturbi della coordinazione, atassia, paralisi di Bell, capogiri, disfonia, cefalea, ipercinesia, ipocinesia, ipertonia, emicrania, nevralgia, nevriti, convulsioni, stato stuparoso, tremore, spasmi muscolari, vertigini. Gastrointestinali: dolore addominale, anoressia, costipazione, diarrea, secchezza delle fauci, dispepsia, disfagia, addome disteso, aumento dell'amilasi, eruttazione, dolore esofageo, esofagite, flatulenza, gastrite, emorragia gastrointestinale, glossite, disturbi gengivali, emorroidi, nausea, ulcere esofagee ed orali, pacreatite, emorragia rettale, ulcere rettali, ingrossamento delle ghiandole salivari, stomatite, ulcerazione della lingua, vomito. Ematologici: anemia, eosinofilia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia. Epatici: funzionalita' epatica alterata (aumento della fosfatasi alcalina e delle SGOT-SGPT), insufficienza epatica, epatite, danni epatocellulari, epatomegalia, ittero. Disordini metabolici e nutrizionali: acidosi lattica. Muscoloscheletrici: artralgie, artriti, artropatie, debolezza muscolare, dore muscoloscheletrico, mialgia, miosite. Psichiatrici: agitazione, amnesia, ansia, confusione, demenza, depersonalizzazione, depressione, labilita' emotiva, euforia, perdita di concentrazione, insonnia, reazioni maniacali, sonnolenza, nervosismo. Apparato respiratorio: tosse, cianosi, dispnea, faringite. Cute e annessi: acne, alopecia, eruzioni bollose, dermatite, papule eritematose, arrossamenti, prurito, rash, sudorazione, orticaria. Organi di senso: visione anormale, sordita', blocco dell'orecchio, anormalita' dell'occhio, dolore all'occhio, perdita del gusto, parosmia, alterazione del gusto, tinnito, xeroftalmia. Apparato urinario: funzione renale alterata, insufficienza renale acuta, gotta, iperuricemia, minzione frequente, poliuria, calcolosi renale, cisti renale, nefropatia tossica. Qualsiasi effetto indesiderato, diverso da quelli sopra descritti, va comunicato al proprio medico curante Modalita' di conservazione Il farmaco si conserva nelle normali condizioni ambientali. Attenzione: non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sulla confezione. Data dell'ultima revisione del foglio illustrativo Novembre 1997. ____________________________________________________________ I MEDICINALI NON VANNO TENUTI A PORTATA DI MANO DEI BAMBINI ____________________________________________________________ Roche S.p.A. Piazza Durante 11 - 20131 Milano RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 1. DENOMINAZIONE DELLA SPECIALITA' MEDICINALE HIVID(R) 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA HIVID e' disponibile in compresse film-rivestite contenenti 0,375 mg oppure 0,750 mg di zalcitabina. 3. FORMA FARMACEUTICA Compresse film-rivestite da 0,375 mg e 0,750 mg per somministrazione orale. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche HIVID (zalcitabina) e' indicato negli adulti con infezione da HIV in combinazione con altri farmaci antiretrovirali. 4.2 Posologia e modo di somministrazione 4.2.1. Dosaggio raccomandato La dose giornaliera raccomandata di HIVID in combinazione con altri farmaci antiretrovirali e' di 0,750 mg somministrati ogni 8 ore (dose complessiva giornaliera di 2,25 mg). HIVID puo' essere somministrato con o senza cibo poiche' l'esposizione sistemica subisce soltanto un lieve calo in presenza di cibo. Per quanto riguarda la posologia degli altri farmaci antiretrovirali fare riferimento alle istruzioni di questi farmaci. 4.2.2. Monitoraggio dei pazienti Si devono eseguire periodicamente conte complete delle cellule ematiche e test biochimici. Si devono inoltre monitorare i livelli della amilasi sierica nei pazienti con storia di amilasi elevata, pancreatite, abuso di etanolo, che siano in nutrizione parenterale o che siano in ogni caso ad alto rischio di pancreatite. Si raccomanda di eseguire un attento monitoraggio per individuare segni o sintomi indicatori di neuropatia periferica, in particolare nei pazienti con bassa conta delle cellule CD che corrono maggior rischio di 4 sviluppare neuropatia periferica durante la terapia (vedere "Avvertenze speciali e speciali precauzioni per l'uso"). 4.2.3. Modificazione della dose in particolari situazioni cliniche 4.2.3.1 Insufficienza renale. A causa dei pochi dati disponibili devono essere prese in considerazione modificazioni del dosaggio in caso di insufficienza renale come di seguito: clearance della creatinina 10-40 ml/min - ridurre il dosaggio di HIVID a 0,750 mg ogni 12 ore; clearance della creatinina <10 ml/min - ridurre il dosaggio di HIVID a 0,750 mg una volta al giorno. 4.2.3.2 Insufficienza epatica. Non si possono dare raccomandazioni sulle modificazioni del dosaggio essendo limitate le esperienze in pazienti con insufficienza epatica. 4.2.3.3 Bambini. Non si possono dare raccomandazioni sul dosaggio in bambini di eta' inferiore a 13 anni essendo limitate le esperienze in questo gruppo di eta'. 4.2.4. Modificazione della dose in caso di effetti collaterali durante la terapia di combinazione In caso di effetti collaterali probabilmente associati ad HIVID (per esempio neuropatia periferica, ulcere esofagee od orali gravi, pancreatiti, test di funzionalita' epatica alterati specialmente in pazienti affetti da epatite cronica B) il dosaggio di HIVID deve essere ridotto o HIVID deve essere interrotto o sospeso a seconda del caso clinico (vedere "Avvertenze speciali e speciali precauzioni per l'uso"). Per le terapie di combinazione con HIVID e altri agenti antiretrovirali, modificazioni del dosaggio o interruzioni di ciascun farmaco devono basarsi sul profilo di tossicita' conosciuto dei singoli farmaci. Riferirsi alle istruzioni di ciascun farmaco usato in combinazione per la descrizione degli effetti collaterali. 4.3 Controindicazioni HIVID e' controindicato in pazienti con ipersensibilita' nota a qualunque componente delle compresse. 4.4 Avvertenze speciali e speciali precauzioni per l'uso 4.4.1. Neuropatia periferica La neuropatia periferica e' il principale effetto collaterale di HIVID. La neuropatia periferica associata ad HIVID e' una neuropatia sensitivo-motoria caratterizzata inizialmente da intorpidimento e da distesia urente interessanti le estremita' distali. Questi sintomi possono essere seguiti da intensi dolori lancinanti o da gravi dolori urenti continui se non viene sospeso il farmaco. La neuropatia puo' proseguire fino a causare gravi dolori che richiedono l'uso di analgesici narcotici, ed e' potenzialmente irreversibile, soprattutto se il trattamento con HIVID non viene interrotto immediatamente. In alcuni pazienti i sintomi di neuropatia possono inizialmente continuare a manifestarsi nonostante la sospensione di HIVID. Con l'immediata sospensione di HIVID. Con l'immediata sospensione del trattamento con HIVID, la neuropatia e' in genere lentamente reversibile. E' sconsigliata l'assunzione di HIVID ai pazienti che prestentano neuropatia periferica da moderata a grave, evidenziata da sintomi e accompagnata da segni obiettivi. HIVID deve essere utilizzato con cautela nei pazienti che rischiano di sviluppare neuropatia periferica: pazienti con bassa conta di 3 cellule CD (CD < 50 cellule/mm ) e/o pazienti che assumano 4 4 HIVID in concomitanza con farmaci che potenzialmente possono causare una neuropatia periferica (vedere "Interazioni": 4.5.3 Farmaci che possono potenzialmente causare neuropatia periferica). Si raccomanda vivamente un attento monitoraggio di questi pazienti. Se durante il trattamento con HIVID dovesse verificarsi una neuropatia periferica, l'uso del farmaco deve essere immediatamente interrotto o sospeso. 4.4.2 Pancreatite Sono stati riscontrati casi fatali di pancreatite nel corso della somministrazione di HIVID. La pancreatite e l'amilasi sierica asintomatica elevata sono rare complicazioni delle terapie con HIVID. Occorre operare con la massima cautela nel somministrare HIVID a pazienti con storia di pancreatite o con un fattore di rischio conosciuto relativo allo sviluppo di pancreatite. I pazienti con storia di pancreatite o di amilasi sierica elevata devono essere monitorati piu' attentamente nel corso del trattamento con HIVID. Il trattamento con HIVID deve essere interrotto in presenza di livelli crescenti di amilasi sierica accompagnati da alterazioni della glicemia, livelli elevati dei trigliceridi, diminuzione del calcio nel siero o qualsiasi altro parametro indicativo di una pancreatite, fino a quando non sia stata effettuata una diagnosi clinica. Il trattamento con HIVID deve essere sospeso anche nel caso in cui sia richiesto un trattamento con un altro farmaco notoriamente in grado di causare pancreatite (per es. pentamidina) (vedere anche sez. 4.5.4). Il trattamento con HIVID puo' essere ripreso solo dopo che e' stata esclusa la diagnosi di pancreatite. Se si sviluppa pancreatite clinica nel corso del trattamento con HIVID, si raccomanda di sospendere definitivamente la somministrazione del farmaco. 4.4.3. Altri gravi effetti collaterali Sono stati segnalati casi infrequenti di ulcere esofagee e di reazioni di ipersensibilita' (reazione anafilattica, orticaria senza altri segni di anafilassi) in individui sottoposti a terapia con HIVID. E' opportuno considerare l'interruzione della terapia con HIVID nei pazienti che sviluppano ulcere esofagee che non rispondono a trattamenti specifici per gli agenti patogeni opportunisti. Sono stati inoltre segnalati rari casi di cardiomiopatia e insufficienza cardiaca congestizia in pazienti che hanno assunto HIVID. E' quindi opportuno affrontare con cautela il trattamento con HIVID dei pazienti con storia di cardiomiopatia o di insufficenza cardiaca congestizia. Durante il trattamento con analoghi nucleosidici, inclusi zidovudina (ZDV) e HIVID, sono stati riportati rari episodi, potenzialmente pericolosi per la vita, di acidosi lattica senza ipossiemia, ed epatomegalia grave con steatosi. In pazienti affetti da epatite virale di tipo B, ed in trattamento con HIVID in monoterapia, sono stati riportati casi di insufficienza epatica. In pazienti con epatopatia preesistente, alterazioni dei valori degli enzimi epatici, storia di abuso di etanolo o epatite, il trattamento con HIVID deve essere iniziato con cautela. La terapia con HIVID deve essere interrotta o sospesa in caso di alterazione dei parametri di funzionalita' epatica, steatosi epatica, epatomegalia progressiva o acidosi lattica di origine sconosciuta. 4.4.4. Situazioni cliniche particolari 4.4.4.1. Insufficienza renale Modificazioni del dosaggio devono essere prese in considerazione nei pazienti con insufficienza renale (vedere sez. 4.2.3.1). 4.4.4.2. Insufficienza epatica In pazienti con epatopatia preesistente o con storia di abuso di etanolo, il trattamento con HIVID puo' essere associato ad un peggioramento della funzionalita' epatica. 4.4.4.3. Uso in pediatria Non sono state determinate tollerabilita' ed efficacia della terapia con HIVID nei bambini con infezione da HIV di eta' inferiore ai 13 anni. 4.4.4.4. Pazienti anziani Non sono disponibili informazioni specifiche sull'uso di zalcitabina negli anziani. In tali pazienti particolare cautela deve essere posta alle alterazioni della funzionalita' renale ed epatica. 4.4.4.5. Lattosio HIVID contiene 151 mg di lattosio per compressa. Questo quantitativo e' probabilmente insufficiente a provocare problemi in pazienti con intolleranza al lattosio. 4.4.5. Informazioni per i pazienti I pazienti devono essere informati che HIVID non determina la guarigione dell'infezione da HIV, che possono continuare a sviluppare malattie associate all'infezione da HIV in fase avanzata, comprese le infezioni opportunistiche. Poiche' e' spesso difficile determinare se i sintomi sono il risultato dell'effetto del farmaco o una manifestazione della malattia, i pazienti devono essere incoraggiati a riferire al loro medico tutti i cambiamenti riscontrati riguardo le loro condizioni fisiche. I pazienti devono essere inoltre informati che l'uso di HIVID o di altri farmaci antiretrovirali non esclude la necessita' costante di mantenere un comportamento atto a prevenire la trasmissione di HIV. I pazienti devono essere informati sulle caratteristiche dei sintomi precoci di neuropatia periferica e pancreatite ed incoraggiati a riferirli immediatamente al loro medico. Poiche' lo sviluppo di neuropatia periferica e' correlato alla dose di HIVID, i pazienti devono seguire le istruzioni del medico in merito alla posologia prescritta. Le donne in eta' feconda devono fare uso di una contraccezione efficace nel corso della terapia con HIVID. 4.5. Interazioni con altri farmaci ed altre forme di interazione 4.5.1. Inibitori della transcriptasi inversa dei neuclosidi Non vi e' alcuna interazione farmacocinetica tra zidovudina e zalcitabina che sia stata confermata dall'esperienza clinica. Non sono note le interazioni farmacocinetiche della zalcitabina con la didanosina, la lamivudina o la stavudina. La zalcitabina non ha alcun effetto significativo sulla fosforilazione intracellulare della zidovudina, come dimostrato in vitro nelle cellule mononucleari del sangue periferico o nella linea cellulare linfoblastoide h1A2v2. Zidovudina, didanosina e stavudina non hanno alcun effetto significativo sulla fosforilazione della zalcitabina nelle cellule mononucleari del sangue periferico. Mentre e' stata riportata competizione tra zalcitabina e lamivudina per la fosforilazione intracellulare, i dati dello studio CAESAR indicano un beneficio clinico dall'aggiunta della lamivudina alla terapia con HIVID + zidovudina. 4.5.2. Inibitori della proteinasi dell'HIV-1 Non vi e' alcuna interazione farmacocinetica tra saquinavir e HIVID. Non sono stati condotti studi ufficiali sull'interazione di HIVID e gli inibitori della proteinasi ad eccezione del saquinavir. Poiche' la zalcitabina viene principalmente escreta come farmaco immodificato nelle urine, non vi e' motivo di supporre un'influenza di altri inibitori delle proteinasi sui livelli plasmatici della zalcitabina. 4.5.3. Farmaci che possono potenzialmente causare neuropatia periferica HIVID deve essere somministrato con cautela nei pazienti che stanno assumendo altri farmaci che potenzialmente possono causare neuropatia periferica (vedere 4.4.1 "Avvertenze speciali e speciali precauzioni per l'uso"). I farmaci che sono stati associati a neuropatia periferica comprendono antiretrovirali analoghi nucleosidici, cloramfenicolo, cisplatino, dapsone, disulfiram, etionamide, glutetimide, sali di oro, idralazina, iodochinolo, isoniazide, metronidazolo, nitrofurantoina, fenitoina, ribavirina e vincristina. Farmaci come amfotericina, foscarnet e gli aminoglicosidi possono aumentare il rischio di sviluppare una neuropatia periferica o altri effetti collaterali associati ad HIVID, interferendo con la clearance renale della zalcitabina (aumentando cosi' l'esposizione sistemica). I pazienti che richiedono l'uso di uno di questi farmaci insieme ad HIVID devono essere sottoposti a frequente monitoraggio clinico e di laboratorio con correzioni della dose ad ogni significativa variazione della funzionalita' renale. 4.5.4. Farmaci che possono potenzialmente causare pancreatite Il trattamento con HIVID deve essere interrotto quando e' richiesto l'uso di un farmaco che potenzialmente potrebbe causare pancreatite. E' stato segnalato un decesso dovuto a pancreatite fulminante che potrebbe essere associato ad HIVID e pentamidina endovena. Se e' richiesta pentamidina per il trattamento della polmonite da pneumocistis carinii, e' necessario interrompere il trattamento con HIVID (vedere 4.4.2 "Avvertenze speciali e speciali precauzioni per l'uso"). 4.5.5. Probenecid/cimetidina/trimetoprim La somministrazione concomitante di probenecid, cimetidina o trimetoprim diminuisce l'eliminazione di zalcitabina, probabilmente attraverso l'inibizione della secrezione tubulare renale di zalcitabina. Pazienti che assumono questi farmaci in combinazione con zalcitabina devono essere monitorati per la comparsa di segni di tossicita' ed eventualmente la dose di zalcitabina deve essere ridotta. 4.5.6. Antiacidi L'assorbimento di zalcitabina e' moderatamente ridotto (di circa il 25%) quando somministrato assieme ad antiacidi contenenti magnesio/alluminio. Non e' conosciuto il significato clinico di questa riduzione, quindi si raccomanda di non assumere zalcitabina assieme ad antiacidi contenenti magnesio/alluminio. 4.5.7. Metoclopramide La biodisponibilita' e' lievemente ridotta (di circa il 10%) quando zalcitabina e metoclopramide sono somministrati assieme. 4.5.8. Ribavirina In vitro l'attivita' antiretrovirale della zalcitabina e' risultata insufficiente quando e' stata associata alla ribavirina. 4.6 Gravidanza ed allattamento 4.6.1. Uso durante la gravidanza Non e' stata ancora determinata nella donna la sicurezza di HIVID in gravidanza. Un effetto teratogeno e' stato riscontrato negli animali esposti a livelli molto elevati di zalcitabina. Alterazioni neurologiche e comportamentali sono state osservate durante lo sviluppo fetale ed allattamento della progenie di ratti trattati con zalcitabina per i quali non e' stata determinata una relazione dose- effetto. Percio' HIVID deve essere utilizzato in gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio potenziale per il feto. Le donne fertili non devono assumere HIVID se non prendendo efficaci misure contraccettive durante il periodo di terapia. 4.6.2. Utilizzo durante l'allattamento Non e' noto se nella donna la zalcitabina e' escreta nel latte. Le donne che stanno assumendo zalcitabina non devono allattare. Alcuni esperti sanitari raccomandano comunque a tutte le donne infette da HIV di non allattare onde evitare la trasmissione dell'HIV. 4.7 Effetti sulla capacita' di guidare e sull'uso di macchinari Non esistono dati disponibili che dimostrino che HIVID alteri la capacita' di condurre un autoveicolo o di utilizzare macchinari. Tuttavia si deve tenere in considerazione il profilo degli effetti collaterali. 4.8 Effetti indesiderati L'effetto collaterale piu' frequentemente associato a HIVID e' la neuropatia periferica (vedere 4.4.1 "Avvertenze speciali e speciali precauzioni per l'uso"). Altri effetti collaterali segnalati sono: 4.8.1. Organismo in generale Astenia, dolore toracico, estremita' fredde, edema, affaticamento, febbre, reazioni da ipersensibilita' (vedere 4.4.3 "Avvertenze speciali e speciali precauzioni per l'uso"), malessere, dolore, brividi, diminuzione di peso. 4.8.2. Sistema cardiovascolare Fibrillazione atriale, cardiomiopatia, scompenso cardiaco congestizio, ipertensione, palpitazioni, sincope, tachicardia. 4.8.3. Sistema nervoso centrale e periferico Disturbi della coordinazione, atassia, paralisi di Bell, capogiri, disfonia, cefalea, ipercinesia, ipocinesia, ipertonia, emicrania, nevralgia, nevriti, convulsioni, stato stuporoso, tremore, spasmi muscolari, vertigini. 4.8.4. Gastrointestinali Dolore addominale, anoressia, costipazione, diarrea, secchezza delle fauci, dispepsia, disfagia, addome disteso, aumento dell'amilasi, eruttazione, dolore esofageo, esofagite, flatulenza, gastrite, emorragia gastrointestinale, glossite, disturbi gengivali, emorroidi, nausea, ulcere esofagee ed orali, pancreatite, emorragia rettale, ulcere rettali, ingrossamento delle ghiandole salivari, stomatite, ulcerazione della lingua, vomito. 4.8.5. Ematologici Anemia, eosinofilia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia. 4.8.6. Epatici Funzionalita' epatica alterata (aumento della fosfatasi alcalina e delle SGOT-SGPT), insufficienza epatica, epatite, danni epatocellulari, epatomegalia, ittero. 4.8.7. Disordini metabolici e nutrizionali Acidosi lattica. 4.8.8. Muscoloscheletrici Artralgie, artriti, artropatie, debolezza muscolare, dolore muscoloscheletrico, mialgia, miosite. 4.8.9. Psichiatrici Agitazione, amnesia, ansia, confusione, demenza, depersonalizzazione, depressione, labilita' emotiva, euforia, perdita di concentrazione, insonnia, reazioni maniacali, sonnolenza, nervosismo. 4.8.10. Apparato respiratorio Tosse, cianosi, dispnea, faringite. 4.8.11. Cute e annessi Acne, alopecia, eruzioni bollose, dermatite, papule eritematose, arrossamenti, prurito, rash, sudorazione, orticaria. 4.8.12. Organi di senso Visione anormale, sordita', blocco dell'orecchio, anormalita' dell'occhio, dolore all'occhio, perdita del gusto, parosmia, alterazione del gusto, tinnito, xeroftalmia. 4.8.13. Apparato urinario Funzione renale alterata, insufficienza renale acuta, gotta, iperuricemia, minzione frequente, poliuria, calcolosi renale, cisti renale, nefropatia tossica. 4.9 Sovradosaggio 4.9.1. Sovradosaggio acuto L'esperienza di sovradosaggio acuto di HIVID e' limitata e le conseguenze sono sconosciute. Non esistono antidoti conosciuti per una dose eccessiva di HIVID. Non si conosce se la zalcitabina e' dializzabile mediante dialisi peritoneale o emodialisi. 4.9.2. Sovradosaggio cronico In uno studio iniziale di definizione della posologia, in cui la zalcitabina e' stata somministrata in dosi 25 volte (0,25 mg/kg ogni 8 ore) superiori a quella attualmente consigliata, un paziente ha interrotto l'assunzione di HIVID dopo una settimana e mezza di trattamento in seguito allo svilupparsi di rash e febbre. Nei primi studi di fase I, tutti i pazienti che hanno assunto dosi di HIVID circa 6 volte superiori alla dose giornaliera complessiva oggi consigliata, hanno sofferto di neuropatia periferica entro la decima settimana. Nell'80% dei pazienti che hanno assunto una dose giornaliera due volte superiore a quella attualmente raccomandata e' stata riscontrata neuropatia periferica entro la dodicesima settimana. 5. PROPRIETA' FARMACOLOGICHE 5.1 Proprieta' farmacodinamiche 5.1.1. Virologia HIVID e' un agente antiretrovirale. E' stato dimostrato in vitro che HIVID agisce in modo additivo o sinergico con zidovudina e saquinavir. 5.1.2. Classe farmacoterapeutica: Agente antiretrovirale, codice ATC J05AB. 5.1.3. Meccanismo d'azione La zalcitabina e' un analogo sintetico del nucleoside deossicitina presente in natura, in cui il gruppo 3'-ossidrilico e' sostituito dall'idrogeno. All'interno delle cellule la zalcitabina e' trasformata nel metabolita attivo, dideossicitina 5'-trifosfato (ddCTP), dall'azione sequenziale degli enzimi cellulari. La dideossicitina 5'-trifosfato serve da substrato alternativo alla deossicitina 5'-trifosfato (dCTP) per la trascriptasi inversa del HIV. L'inibizione della replica del HIV si ottiene sia dalla competizione per l'utilizzo del substrato naturale, sia dal suo incorporamento nel DNA virale. La mancanza di un gruppo di 3'-OH nell'analogo nucleosidico incorporato previene la formazione del legame di 5' fosfodiestere a 3' fosfodiestere, essenziale per l'allungamento della catena del DNA e pertanto viene interrotta la crescita del DNA virale. Studi comparativi dell'attivita' antivirale della zalcitabina nei confronti del HIV-1 e HIV-2 in vitro non hanno evidenziato alcuna differenza significativa di sensibilita' tra i due virus, quando l'attivita' e' stata determinata misurando l'effetto citopatico del virus. HIVID ha dimostrato di ridurre i titoli di HIV in pazienti infettati. E' stata stabilita una correlazione tra la riduzione della carica virale e il rallentamento della progressione della malattia e del decesso. 5.1.4. Resistenza a zalcitabina Dati recenti hanno dimostrato che l'incidenza di resistenza alla zalcitabina e' un evento non frequente che compare tardivamente nel corso della terapia, se associata con zidovudina. La resistenza fenotipica specifica alla zalcitabina e' generalmente associata alla comparsa di un punto di mutazione al codone 69 ed e' stata raramente riportata nel corso della terapia di combinazione con zidovudina/zalcitabina. Le mutazioni riportate da 5 singoli codoni del gene della trascriptasi inversa sono state associate alla resistenza a piu' farmaci, compresi la zalcitabina, la didanosina e la zidovudina. Essi sono: A62V, V751, F77L, F116Y e Q151M. La resistenza incrociata fenotipica della zalcitabina alla zidovudina non e' stata mai osservata nel corso di studi clinici con l'uso concomitante di zidovudina + zalcitabina in pazienti non pretrattati con zidovudina. Tuttavia, in presenza della zidovudina la sensibilita' alla zalcitabina puo' essere ridotta a causa delle mutazioni del punto 215 ("resistenza a piu' farmaci"). I virus M41L/T215Y, K70R E T215Y sono stati trovati resistenti alla zidovudina e sensibili alla zalcitabina. I valori della concentrazione inibente il 50% per la zalcitabina sono quintuplicati con i virus M41L/T215Y e T215Y in presenza della zidovudina. E' stato riportato che la pregressa esposizione a didanosina, stavudina e lamivudina seleziona mutazioni ai codoni 65, 74 e 184, rispettivamente. Queste mutazioni conferiscono ridotta sensibilita' in vitro a zalcitabina. Non esiste potenziale resistenza crociata tra zalcitabina e gli inibitori della proteasi dell'HIV essendo diversi gli enzimi target coinvolti. L'uso di zalcitabina in combinazione con zidovudina piu' l'inibitore della proteasi saquinavir appare ritardare la comparsa di resistenze a saquinavir in confronto alla combinazione della sola zidovudina piu' saquinavir. 5.1.5 Farmacologia clinica L'uso di HIVID in combinazione con altri antiretrovirali si basa sui risultati clinici di 4 grandi studi randomizzati in doppio cieco sulla combinazione di HIVID con zidovudina o saquinavir (ACTG 175, Delta, CPCRA 007 e NV 14256) e sui dati di attivita' riportati da 2 studi di sperimentazione di HIVID in combinazione con saquinavir e/o zidovudina (ACTG 229 e NUCA 3002). In questi studi la zalcitabina ha mostrato, relativamente ad altre sostanze antiretrovirali, degli effetti generalmente piu' elevati sul carico virale rispetto a quanto atteso in base alla conta CD . Ulteriori dati sono ottenuti da un 4 altro studio con endpoint clinici (CAESAR) dove HIVID e' stato associato a zidovudina + lamivudina +/- loviride e dai dati relativi a diversi studi pilota che hanno valutato HIVID in combinazione con altri antiretrovirali, compresi altri inibitori della proteinasi e altri inibitori della trascriptasi inversa di non-nucleosidici. Studi con endpoint clinici Gli studi ACTG 175, Delta e CPCRA 007 hanno confrontato i tassi di sopravvivenza e di progressione della malattia in pazienti affetti da HIV-1 trattati con zidovudina 200 mg tre volte al giorno somministrata in monoterapia o in combinazione con HIVID 0,750 mg tre volte al giorno. Negli studi l'associazione zidovudina + HIVID e' stata sensibilmente superiore rispetto alla monoterapia con zidovudina in termini di ritardo della progressione della malattia e di aumentata sopravvivenza. Il massimo beneficio clinico di zidovudina + HIVID e' stato osservato nei pazienti che non hanno mai assunto zidovudina in precedenza o che ne hanno assunta poca. Nello studio NV 14256, svolto in doppio cieco, sono stati randomizzati 940 pazienti cui veniva somministrato saquinavir o HIVID o saquinavir + HIVID. Rispetto alla monoterapia con saquinavir, il trattamento con saquinavir + HIVID e' stato associato a una riduzione del 75% del rischio di decesso (p=0,0001) e una riduzione del 44% dell'endpoint combinato di progressione in AIDS o di decesso (p=0,0043). Ulteriori dati di supporto Benefici clinici o sull'attivita' del marker sono stati osservati in regimi con triplice terapia comprendenti HIVID in associazione con zidovudina+saquinavir (ACTG 229), zidovudina+lamivudina+/-loviride (CAESAR), e zidovudina+ritonavir (M94-208). 5.2 Proprieta' farmacocinetiche Le caratteristiche farmacocinetiche della zalcitabina sono state valutate in studi condotti su pazienti con infezione da HIV secondo schemi posologici di 0,01 mg/kg, 0,03 mg/kg e 1,5 mg per os e di 1,5 mg endovena somministrati come infusione per un'ora. 5.2.1. Assorbimento e biodisponibilita' negli adulti Dopo la somministrazione orale a pazienti con infezione da HIV, la biodisponibilita' media assoluta e' stata superiore all'80% (range da 23% a 125%, n=19). Si e' riscontrata una riduzione del tasso di assorbimento di una dose orale di 1,5 mg di zalcitabina (n=20) quando la somministrazione e' stata accompagnata da assunzione di cibo, con una diminuzione del 39% del picco medio delle concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) da 25,2 ng/ml (range da 11,6 a 37,5 ng/ml) a 15,5 ng/ml (range da 9,1 a 23,7 ng/ml), e con un aumento di due volte del tempo necessario a raggiungere il picco delle concentrazioni plasmatiche, da 0,8 ore a digiuno a 1,6 ore quando il farmaco e' assunto col cibo. L'entita' media dell'assorbimento (riflessa dall'AUC) e' calata del 14%. Non si conosce la rilevanza clinica di questa diminuzione. 5.2.2. Distribuzione negli adulti Il volume di distribuzione allo steady-state in seguito a somministrazione endovenosa di una dose di 1,5 mg di zalcitabina e' mediamente di 0,534 (+ o - 0,127) l/kg. Il farmaco e' legato alle proteine plasmatiche per meno del 4%, indicando che sono improbabili interazioni del farmaco dovute ad uno spiazzamento dei siti di legame. Campioni di liquor cerebrospinale prelevati da 2 a 3,5 ore dopo l'infusione endovenosa di 0,06 mg/kg o 0,09 mg/kg hanno evidenziato concentrazioni misurabili di zalcitabina. Il rapporto di concentrazione fluido cerebro spinale (FCS)-plasma e' risultato compreso tra 9% e 37% (media 20%); viene cosi' dimostrato che la zalcitabina passa attraverso la barriera ematoencefalica. 5.2.3. Metabolismo ed eliminazione negli adulti La zalcitabina e' fosforilata all'interno delle cellule in zalcitabina trifosfato, substrato attivo per la trascriptasi inversa dell'HIV. Le concentrazioni di zalcitabina trifosfato sono troppo basse per poter procedere alla loro quantificazione dopo somministrazione di dosi terapeutiche nell'uomo. Non e' stato ancora completamente chiarito il metabolismo della zalcitabina nell'uomo. La zalcitabina non viene metabolizzata in modo significativo dal fegato. L'escrezione renale e' la principale via di eliminazione ed e' responsabile della clearance di circa il 70% di una dose radiomarcata somministrata per os (cioe' della radioattivita' totale) entro le 24 ore successive alla somministrazione. L'emivita media di eliminazione e' di due ore e varia normalmente tra 1 e 3 ore nei singoli pazienti. La clearance corporea media dopo una dose endovenosa e' di 285 ml/min. Meno del 10% della dose radiomarcata di zalcitabina e' rintracciabile nelle feci. Risultati ottenuti in pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina <55 ml/min) indicano che in queste condizioni l'emivita e' risultata prolungata (fino a 8,5 ore) rispetto a quelli con normale funzionalita' renale. Il picco delle concentrazioni plasmatiche e' risultato maggiore in alcuni pazienti dopo una singola dose. Nei pazienti con funzionalita' renale normale, le proprieta' farmacocinetiche della zalcitabina non sono state modificate dalla somministrazione multipla di tre dosi al giorno. L'accumulo del farmaco nel plasma, con questo schema di somministrazione, e' risultato trascurabile. 5.2.4. Farmacocinetica in speciali situazioni cliniche Nei bambini le concentrazioni plasmatiche di zalcitabina sono piu' basse e l'emivita e' piu' breve rispetto agli adulti a dosaggi comparabili, suggerendo che zalcitabina puo' essere eliminata piu' rapidamente nei bambini rispetto agli adulti. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Gli animali per sperimentazioni sono, proprio per la loro specie, piuttosto insensibili al potenziale tossicologico della zalcitabina: i livelli piu' bassi della zalcitabina associati ad effetti collaterali corrispondono nel ratto a 462 volte l'esposizione umana, nei cani a 1825 volte e a 21 volte nella scimmia cinomolgus. 5.3.1. Carcinogenesi Alte dosi di zalcitabina, somministrate per tre mesi a topi B6C3F1 (comportanti concentrazioni plasmatiche di oltre 1000 volte quelle viste nei pazienti che prendono le dosi raccomandate di HIVID) inducono un aumento dell'incidenza del linfoma timico. Sebbene la patogenesi dell'effetto sia incerta, una predisposizione al linfoma del timo indotto chimicamente e ad elevate percentuali di neoplasie linforeticolari spontanee e' stata notata precedentemente in questo ceppo di topo. Il linfoma e' stato identificato come una conseguenza dell'infezione da HIV nell'uomo. Questo rappresenta piu' facilmente una conseguenza immunosoppressione prolungata e non della terapia antivirale. 5.3.2. Mutagenesi Sono stati eseguiti i test di Ames utilizzando sette diversi ceppi, con o senza attivazione metabolica, senza riscontrare alcuna evidenza di mutagenicita'. Non e' stata riscontrata mutagenicita' nemmeno nei test eseguiti sulle cellule polmonari delle cavie, con o senza attivazione metabolica, e su quelle del linfoma del topo. E' stato anche seguito un esame di sintesi non programmata del DNA negli epatociti del ratto senza riscontrare incrementi nella ricostituzione del DNA. I linfociti del sangue periferico umano sono stati esposti a zalcitabina, con o senza attivazione metabolica, e sono stati riscontrati aumenti dose dipendenti di aberrazione cromosomica con dosi di 1,5 mcg/ml e maggiori. Somministrazioni orali di zalcitabina di 2500 e 4500 mg/kg sono risultate clastogene nel test del micronucleo nel topo. 5.3.3. Fertilita' Sono state valutate la fertilita' e la performance riproduttiva nel ratto con concentrazioni plasmatiche fino a 2142 volte superiori a quelle ottenute con la dose massima consigliata nell'uomo basata su misurazioni delle AUC. Non sono stati riscontrati effetti avversi sul tasso di concepimento o sulla performance riproduttiva in genere. Concentrazioni plasmatiche equivalenti o maggiori di 485 volte la dose massima consigliata nell'uomo sono state associate a tossicita' embrionale. 5.3.4. Tossicita' embrionale e teratogenicita' HIVID e' teratogeno nelle specie testate (topo, ratto). Una varieta' di malformazioni strutturali (agli arti, al cervello e craniofacciali) si sono sviluppate dopo esposizioni elevate. 5.3.5. Tossicita' pre- e post-natale In uno studio su ratti durante l'ultima fase della gestazione e l'allattamento si sono avute alterazione della memoria e dell'apprendimento. Per questo tipo di osservazioni non e' stato stabilito un chiaro effetto della dose. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti 6.1.1 Compresse film-rivestite da 0,375 mg Lattosio, cellulosa microcristallina, sodio croscarmellosio, ossido di ferro rosso (E172), ossido di ferro giallo (172), ossido di ferro nero (E172), magnesio stearato, impromellosa, polietilenglicole, polisorbato 80, titanio biossido (E171), inchiostro nero per la stampigliatura. 6.1.2 Compresse film-rivestite da 0,750 mg Lattosio, cellulosa microcristallina, sodio croscarmellosio, ossido di ferro nero (E172), magnesio stearato, ipromellosa, polietilenglicole, polisorbato 80, titano biossido (E171), inchiostro nero per la stampigliatura. 6.2 Incompatibilita' Nessuna nota. 6.3 Validita' Compresse film-rivestite da 0,375 mg 5 anni Compresse film-rivestite da 0,750 mg 5 anni. 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione Flaconi in vetro "Conservare a temperatura compresa tra 15 gradi e 30 gradi C". Blister in alluminio "Conservare tra 15 gradi e 25 gradi C, al riparo dall'umidita'" 6.5 Natura e contenuto del contenitore Compresse film-rivestite da 0,375 mg e da 0,750 mg a) Flaconi di vetro con tappo di chiusura a vite, munito di essiccante, contenenti 100 compresse film-rivestite. b) Blister in alluminio presente su entrambi i lati. 6.6 Istruzioni per l'uso 7 NOME O RAGIONE SOCIALE E SEDE DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Roche S.p.A. - Piazza Durante 11 - 20131 Milano 8 NUMERO DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO 100 compresse film-rivestite 0,375 mg: AIC 028624017 100 compresse film-rivestite 0,750 mg: AIC 028624029 9 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELLA AUTORIZZAZIONE 100 compresse film-rivestite 0,375 mg: 25 maggio 1995. 100 compresse film-rivestite 0,750 mg: 25 maggio 1995. 10 DATA DI (PARZIALE) REVISIONE DEL TESTO 19 Novembre 1997