Estratto decreto di variazione A.I.C./UAL n. 91 del 5 marzo 1998. L'autorizzazione all'immissione in commercio della specialita' medicinale Nipent nella forma, confezione e alle condizioni di seguito specificate: NIPENT polvere liofilizzata sterile apirogena; 1 flacone da 10 mg per uso endovenoso; A.I.C. n. 028645012. Titolare A.I.C.: Parke-Davis S.p.a., via C. Colombo n. 1 - Lainate (Milano), e' modificata come segue: a) il riassunto delle caratteristiche del prodotto e' sostituito dall'allegato 1 del presente decreto; b) il foglio illustrativo del prodotto e' sostituito dall'allegato 2 del presente decreto. Il controllo viene effettuato anche presso la ditta Cynamid Italia S.p.a., via F. Gorgone, Catania. Il rilascio dei lotti viene effettuato anche presso la ditta Wyeth Medica Ireland, Little Connell Newbridge Co. Kildare Irlanda. Decorrenza di efficacia del decreto: dalla data di pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana. NIPENT (R) pentostatina COMPOSIZIONE Un flacone contiene - Principio attivo: pentostatina 10 mg. Eccipienti: mannitolo 50 mg, sodio idrossido o acido cloridrico q.b. a mantenere il pH a 7,0-8,5. FORMA FARMACEUTICA Flacone da 10 mg per uso endovenoso. CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA Citostatici. TITOLARE A.I.C. PARKE-DAVIS S.p.A. - via C. Colombo, 1 - 20020 Lainate (Milano). Concessionaria per la vendita: Cyanamid Italia S.p.A. - Catania Divisione Farmaceutica Lederle. Prodotto da: Rochester Manufacturing Facility - Rochester, Michigan - USA. Astucciamento ed etichettatura effettuato da: 1) Lederle Laboratories - Fareham Road Gosport, Hants P013 OAS 2) Wyeth Medica Ireland - Little Connell, Newbridge, Co. Kildare (Irlanda) Controllato da: 1) Parke-Davis e Co. Limited, Pontypool, Gwent, Galles (Regno Unito) 2) Cyanamid Italia S.p.A. - Casella Postale A, 95100 Catania (Italia) Rilasciato da: 1) Parke-Davis e Co. Limited, Pontypool, Gvvent, Gailes (Regno Unito) 2) Wyeth Medica Ireland - Little Connell, Newbridge, Co. Kildare (Irlanda) INDICAZIONI Nipent e' indicato come agente terapeutico singolo per il trattamento dei pazienti adulti con leucemia a cellule capellute. CONTROINDICAZIONI Nipent e' controindicato in pazienti con ipersensibilita' al farmaco, nei pazienti con funzionalita' renale compromessa (clearance della creatinina < 60 ml/min) o con infezioni in fase attiva. Nipent e' controindicato in gravidanza. PRECAUZIONI D'IMPIEGO Nipent va somministrato sotto il diretto controllo di un medico qualificato ed esperto nell'uso di chemioterapici antineoplastici. Si raccomanda di non usare dosi maggiori di quelle indicate. Gravi tossicita' a livello renale, polmonare, epatico e del SNC che hanno richiesto una riduzione del dosaggio, si sono verificate negli studi di fase 1 nei quali Nipent e' stato usato a dosaggi piu' alti (20-50 mg/m2 per somministrazione) di quelli raccomandati. In pazienti con leucemia a cellule capellute si puo' verificare una mielosoppressione primaria all'inizio del trattamento. Pazienti che presentavano infezioni prima del trattamento con Nipent hanno sviluppato in alcuni casi un peggioramento delle loro condizioni, con esito fatale, laddove altri hanno raggiunto una risposta terapeutica completa. I pazienti con infezioni dovrebbero essere trattati solo quando il potenziale beneficio del trattamento giustifichi il potenziale rischio. Si dovrebbe comunque cercare di controllare l'infezione prima di iniziare o riprendere il trattamento. In pazienti con leucemia a cellule capellute progressiva l'inizio del trattamento con Nipent e' stato associato a peggioramento della neutropenia. Pertanto sono necessari durante questo periodo frequenti controlli del conteggio delle cellule ematiche. Se una grave neutropenia continua dopo i cicli iniziali si dovrebbe valutare lo stato di malattia, includendo un esame del midollo osseo. Inoltre possono essere necessari aspirati e biopsie del midollo osseo ad intervalli di 2-3 mesi per valutare la risposta al trattamento. Si consiglia inoltre di effettuare controlli periodici delle cellule capellute nel sangue periferico per valutare la risposta al trattamento. Il farmaco deve essere sospeso in caso di gravi eventi indesiderati e devono essere intraprese misure correttive in accordo con il giudizio del medico. Nipent potrebbe avere effetti pericolosi sul genotipo. Si raccomanda pertanto agli uomini di evitare la procreazione durante e fino a 6 mesi dopo la fine del trattamento. Le donne dovrebbero usare contraccettivi. In caso di gravidanza va preso in considerazione un consulto genetico. Nei primi studi e' stata osservata tossicita' renale ad alti dosaggi; in pazienti trattati alle dosi raccomandate, le elevazioni della creatinina serica sono state lievi e reversibili. Alcuni pazienti con una funzione renale normale all'inizio del trattamento, hanno presentato una lieve o moderata tossicita' ed un controllo finale. Sono stati riportati rash occasionalmente gravi, che possono peggiorare con la continuazione del trattamento; in qualche caso potrebbe essere richiesta la sospensione del trattamento. Alcuni studi hanno dimostrato un potenziale mutageno. Non si conosce il potenziale carcinogeno della pentostatina. La possibilita che Nipent causi neoplasie non puo' essere esclusa. Tests di laboratorio Prima di iniziare la terapia con Nipent, si consiglia di controllare la funzione renale con un dosaggio della creatinina serica e della clearance della creatinina. Si dovrebbe effettuare un conteggio completo delle cellule ematiche e la determinazione della creatinina serica prima di ogni somministrazione di Nipent e ad intervalli appropriati durante la terapia. Dal momento che e' stata osservata una neutropenia severa in seguito alle prime somministrazioni di Nipent, si consigliano frequenti controlli del conteggio delle cellule ematiche durante le prime fasi della terapia. Se i parametri ematologici non migliorano nel corso della terapia si dovrebbe valutare lo stato di malattia dei pazienti, anche attraverso un'esame del midollo osseo. Dovrebbero essere effettuati controlli periodici del sangue periferico per le cellule capellute per controllare la risposta al trattamento. Gravidanza, allattamento e fertilita' Pentostatina non deve essere somministrata durante la gravidanza. Alle donne fertili in trattamento con pentostatina va sconsigliato di iniziare una gravidanza. Se la paziente diviene gravida mentre e' in trattamento con pentostatina, la paziente deve essere avvisata dei potenziali rischi per il feto. Non sono stati condotti studi sulla fertilita' negli animali. Atrofia non completamente reversibile dei tubuli seminiferi e degenerazione nei ratti e nei cani possono essere indicativi di potenziali effetti sulla fertilita'. Non sono comunque stati determinati i possibili effetti indesiderati sulla fertilita' nell'uomo. Pentostatina e' teratogena nei topi e ratti. Non sono stati riportati adeguati e ben controllati studi in donne gravide. Non e' noto se pentostatina e' escreta nel latte umano. Poiche' molti farmaci sono escreti nel latte umano e poiche' ci sono potenziali eventi indesiderati gravi nei lattanti, si sconsiglia l'allattamento durante la terapia con pentostatina. INTERAZIONI FARMACOLOGICHE Trapianto di midollo osseo con alte dosi di ciclofosfamide Edema polmonare acuto ed ipotensione ad esito letale sono stati descritti in letteratura in pazienti trattati con pentostatina in associazione con carmustatina, etoposside, e alte dosi di ciclofosfamide come parte di un regime ablativo per il trapianto del midollo osseo. Non e' raccomandata la combinazione di pentostatina ed alte dosi di ciclofosfamide. Si sconsiglia l'uso di Nipent in associazione con fludarabina fosfato, in quanto e' stato associato ad un maggior rischio di tossicita' polmonare fetale. Allopurinolo e pentostatina sono entrambi associati a rash cutaneo. Si sconsiglia di somministrare allopurinolo in associazione a Nipent. Un paziente trattato con questa associazione ha sviluppato una vasculite da ipersensibilita' risultata mortale. Non e' stato chiarito se l'evento e la morte susseguente fossero da attribuire all'associazione dei due farmaci. Studi biochimici hanno dimostrato che pentostatina potenzia gli effetti della vidarabina, un nucleoside purinico con attivita' antivirale. L'associazione di pentostatina e vidarabina puo' determinare un aumento degli eventi indesiderati associati a ciascuno dei due farmaci. Non e' stato definito il beneficio terapeutico dell'associazione dei due farmaci. AVVERTENZE SPECIALI Trapianto di midollo osseo con alte dosi di ciclofosfamide Edema polmonare acuto ed ipotensione ad esito letale sono stati descritti in letteratura in pazienti trattati con pentostatina in associazione con carmustatina, etoposside, e alte dosi di ciclofosfamide come parte di un regime ablativo per il trapianto del midollo osseo. Non e' raccomandata la combinazione di pentostatina ed alte dosi di ciclofosfamide. Nipent puo' produrre lievi o moderati effetti indesiderati sulla guida e sull'uso di macchine. Il paziente dovrebbe essere avvertito di usare attenzione nell'effettuare queste operazioni durante terapia con Nipent. POSOLOGIA Il dosaggio raccomandato di Nipent per il trattamento della leucemia a cellule capellute e' di 4 mg/m2 ogni 15 giorni. MODO E VIA DI SOMMINISTRAZIONE Nipent deve essere somministrato ogni 15 giorni per via endovenosa. Prima di somministrare Nipent si raccomanda di idratare i pazienti con 500-1000 ml di glucosio al 5% oppure di glucosio al 5% in soluzione salina 0,18% o 0,9%, oppure di glucosio al 3,3% in soluzione salina 0,3%, oppure di glucosio al 2,5% in soluzione salina 0,45% o soluzioni equivalenti. Dopo la somministrazione di pentostatina, e' opportuno infondere ancora 500 ml di glucosio al 5% o glucosio al 5% in soluzione salina 0,18% o 0,9%, oppure di glucosio al 2,5% in soluzione salina 0,45%, o equivalente. Preparazione della soluzione endovenosa La soluzione viene ricostituita con aggiunta di 5 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili e somministrata endovena come bolo o ulteriormente diluita con aggiunta di destrosio al 5% o cloruro di sodio allo 0,9% e infusa in 20-30 min. La soluzione di Nipent cosi' diluita non interagisce con contenitori in PVC per infusione o con i sets di somministrazione a concentrazioni da 0,18 mg/ml a 0,33 mg/ml. Non esistono incompatibilita' ma si sconsiglia l'uso di soluzioni acide. La diluizione del principio attivo con 25 o 50 ml fornisce una concentrazione di pentostatina di 0,33 mg/ml o 0,18 mg/ml rispettivamente. Si consiglia attenzione nel maneggiare e preparare la soluzione, e di usare guanti di polietilene. Devono essere seguite le procedure per la corretta manipolazione ed utilizzo dei farmaci antitumorali. Eventuali fuoriuscite e scarti devono essere trattati con soluzione di ipoclorito di sodio al 5% prima di essere eliminati. Devono essere indossati abiti protettivi inclusi guanti di polietilene. Lavare immediatamente con acqua e sapone in caso di contatto della soluzione con la pelle o le mucose. Negli studi clinici non sono stati riportati danni extravasali. Si raccomanda di non superare i dosaggi consigliati. Dosaggio nell'insufficienza renale E' disponibile una limitata esperienza in pazienti con funzionalita' renale compromessa (clearance della creatinina inferiore a 60 ml/min. ). Due pazienti con funzione renale compromessa (clearance della creatinina tra 50 e 60 ml/min. ) hanno raggiunto una risposta completa senza eventi indesiderati con un trattamento con 2 mg/m. Comunque considerando questa esperienza limitata si sconsiglia il trattamento di pazienti con clearance della creatinina < 60 ml/min. Pazienti con citopenia Non si consigliano riduzioni di dosaggio in pazienti con anemia, neutropenia o trombocitopenia, ne' all'inizio ne' durante il trattamento. Nipent va interrotto temporaneamente se il conteggio dei neutrofili durante il trattamento scende sotto 200 cellule/mm3 in pazienti che avevano valori basali di piu' di 500 cellule/mm3, e puo' essere ripristinato quando il conteggio ritorna ai livelli pre-trattamento. Pazienti sopra i 65 anni: il dosaggio raccomandato negli anziani affetti da leucemia a cellule capellute e' di 4 mg/m2 in singola somministrazione ogni 15 giorni. Nel trattamento di pazienti di eta' superiore a 65 anni, non sono state riportate delle reazioni indesiderate specifiche per questo gruppo di eta'. Bambini ai di sotto dei 12 anni: la leucemia a cellule capellute e' una malattia dell'adulto e si verifica piu' comunemente nella 6 decade di vita. Non sono state documentate efficacia e tollerabilita' di Nipent nei bambini. FREQUENZA, SOMMINISTRAZIONE E DURATA DEL TRATTAMENTO Non e' stata determinata la durata ottimale del trattamento. In assenza di tossicita' ed osservando un costante miglioramento il paziente dovrebbe essere trattato fino al raggiungimento di una risposta terapeutica completa. Si raccomanda inoltre la somministrazione di due dosi addizionali dopo il raggiungimento della risposta terapeutica completa. Dopo 6 mesi di trattamento con Nipent i pazienti dovrebbero essere controllati per verificare la risposta. Se non e' stata raggiunta una risposta completa o parziale il trattamento con Nipent dovrebbe essere sospeso. Se e' stata raggiunta una risposta parziale il trattamento con Nipent dovrebbe essere continuato allo scopo di raggiungere una risposta completa. Se la risposta al trattamento dopo 12 mesi e' una risposta parziale, si raccomanda di sospendere il trattamento con Nipent. Nel caso di eventi indesiderati gravi si consiglia di sospendere o interrompere temporaneamente le somministrazioni. Il trattamento dovrebbe essere interrotto temporaneamente in pazienti con grave rash, e interrotto temporaneamente o sospeso in pazienti che riportano tossicita' a livello del sistema nervoso. Nipent dovrebbe essere interrotto temporaneamente in pazienti con infezioni verificatesi durante il trattamento, ma puo' essere ripristinato dopo il controllo terapeutico delle infezioni. SOVRADOSAGGIO Non e' noto un antidoto specifico in caso di dose eccessiva di Nipent. Nipent somministrato a dosaggi piu' alti di quelli raccomandati (20-50 mg/m2/per somministrazione) e' stato associato a morte per grave tossicita' renale, epatica, polmonare e del SNC. Nel controllo del sovradosaggio si consigliano norme generali di supporto per il controllo delle situazioni di tossicita'. EVENTI INDESIDERATI La pentostatina e' linfotossica; le conseguenze cliniche della soppressione della conta di CD4+, a parte le infezioni da herpes zoster, non sono ancora chiarite. Le conseguenze a lungo termine non sono prevedibili, ma ad oggi non vi sono elementi per considerare piu' alte frequenze di tumori secondari od infezioni opportunistiche. La maggior parte dei pazienti hanno riportato eventi indesiderati la cui associazione con il farmaco non e' stata sempre stabilita. Comunque alcuni di questi eventi indesiderati possono essere in molti casi attribuiti alla somministrazione di Nipent laddove altri possono essere associati con la malattia stessa. Il 12% dei pazienti ha interrotto il trattamento per eventi indesiderati. Gli eventi indesiderati piu' comunemente riportati negli studi clinici in pazienti con leucemia a cellule capellute sono stati dolori addominali, astenia, brividi, febbre, cefalea, infezioni, dolore e reazioni allergiche. Molti pazienti hanno riportato nausea e vomito ed alcuni anoressia, perdita o aumento di peso, diarrea e danno epatico. Meno frequentemente sono stati riportati cellulite, reazioni di fotosensibilita', sepsi e malessere. Leucopenia, anemia, trombocitopenia e discrasie ematiche sono state le anormalita' di laboratorio piu' frequentemente osservate. Meno frequentemente sono state notate eosinofilia, anemia ipocromica, pancitopenia, petecchie e splenomegalia insieme con ecchimosi e linfoadenopatia. Sono stati anche riportati edemi periferici conseguenti a disturbi elettrolitici. Meno frequentemente iperbilirubinemia, iperglicemia ed innalzamenti dei livelli di azotemia, LDH, creatinina e SGOT. Le anormalita' dei test di funzionalita' epatica che si sono evidenziate durante il trattamento con Nipent sono state generalmente reversibili. A livello del sistema respiratorio sono stati riportati tosse/aumento della tosse, polmonite e meno frequentemente asma, dispnea, faringite, rinite, sinusite e infezioni delle vie aeree superiori. Gravi ma meno frequenti eventi cardiovascolari hanno incluso fibrillazione atriale, insufficienza cardiaca congestizia, vampate, emorragie, shock e tromboflebite. Questi eventi si sono verificati in meno del 10% dei pazienti a cui e stato somministrato Nipent. Sono stati anche riportati disturbi del sistema nervoso (vedi Precauzioni). Essi comprendevano ansieta', depressione, senso di instabilita', insonnia e parestesie. Meno gravi ma non meno frequenti sono stati gli eventi indesiderati riguardanti la cute e gli annessi cutanei come pelle secca, infezioni erpetiche, rash e prurito. Meno frequentemente sono stati anche descritti congiuntivite, acne, alopecia, dermatite esfoliativa e decolorazioni cutanee, sudorazione/aumento della sudorazione. Inoltre lievi disturbi digestivi come stipsi, dispepsia, disfagia e flatolenza. Meno frequentemente e' stato riportato l'ittero. A livello del sistema muscolo scheletrico si sono osservati raramente artralgia, disturbi ossei ed articolari e mialgie. I disturbi del sistema urinario sono stati poco frequenti ad eccezione della disuria e dell'ematuria. In ogni caso il paziente deve essere espressamente invitato a comunicare al suo medico o al suo farmacista qualsiasi effetto indesiderato non descritto nel foglio illustrativo DATA DI SCADENZA Non superare la data di scadenza indicata sulla scatola. CONSERVAZIONE Da conservare a temperatura fra 2 gradi e 8 gradi C. La soluzione diluita per infusione e' stabile per 8 ore alla luce e a temperatura ambiente. Qualsiasi soluzione non usata dovrebbe essere eliminata. Revisionato dal Ministero della Sanita' in data: 5 Marzo 1998 RIASSUNTO DELLE CARATTERISTIOCHE DEL PRODOTTO 1. DENOMINAZIONE DELLA SPECIALITA' MEDICINALE NIPENT (Pentostatina iniettabile). 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Principio attivo Quantita' Pentostatina (2' deossicoformicina; (R)-3-(2- 10 mg deossi-Beta-eritro-pentofuranosil)-3,6,7,8- tetraldroimidazo (4,5-d) (1,3) diazepin-8-ol) Eccipienti Mannitolo 50 mg Sodio idrossido o acido cloridrico q.b. a mantenere il pH a 7,0-8,5. 3. FORMA FARMACEUTICA - flaconi in dose singola per uso endovenoso. - ogni flacone contiene 10 mg di pentostatina. - polvere liofilizzata, sterile, apirogena. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1. Indicazioni terapeutiche Pentostatina e' indicata come agente terapeutico singolo per il trattamento dei pazienti adulti con leucemia a cellule capellute. 4.2. Posologia e modalita' di somministrazione Pentostatina e' indicata per il trattamento di pazienti adulti. 4.2.1. Somministrazione Prima di somministrare pentostatina, si raccomanda di idratare i pazienti con 500-1000 ml di glucosio al 5%, oppure di glucosio al 5% in soluzione salina 0,18% o 0,9%, oppure di glucosio al 3,3% in soluzione salina 0,3%, oppure di glucosio al 2,5% in soluzione salina 0,45% o soluzioni equivalenti. Dopo la somministrazione di pentostatina e' opportuno infondere ancora 500 ml di glucosio al 5%, o glucosio al 5% in soluzione salina 0,18% o 0,9%, oppure di glucosio al 2,5% in soluzione salina 0,45%, o equivalente. Il dosaggio raccomandato di pentostatina per il trattamento della leucemia a cellule capellute e' 4 mg/m2 in singola somministrazione ogni 15 giorni. Pentostatina puo' essere somministrata per via endovenosa in un unico bolo o diluita e somministrata lentamente in 20-30 minuti. (Vedi Preparazione della soluzione endovenosa (6.6). Si sconsigliano dosaggi piu' elevati. Negli studi clinici non sono stati riportati danni extravasali. Non e' stata detemminata la durata ottimale del trattamento. In assenza di rilevante tossicita' e se si osserva un continuo miglioramento, il paziente va trattato fino al raggiungimento di una risposta completa. Si raccomanda la somministrazione di due ulteriori dosi dopo il raggiungimento di una risposta completa. Dopo 6 mesi di trattamento con pentostatina i pazienti dovrebbero essere controllati per verificare la risposta. Se non e' stata raggiunta una risposta completa o almeno parziale il trattamento con pentostatina va interrotto. Se e' stato raggiunto un risultato parziale il trattamento va continuato allo scopo di raggiungere un risultato completo. Se la risposta al trattamento dopo 12 mesi e' solo una risposta parziale, si raccomanda di sospendere il trattamento. In caso di comparsa di gravi eventi indesiderati, puo' essere necessario sospendere o interrompere temporaneamente le somministrazioni. Il trattamento farmacologico va interrotto temporaneamente in pazienti con grave rash e interrotto temporaneamente o sospeso in pazienti che riportano tossicita' a livello del sistema nervoso. Il trattamento con pentostatina va interrotto temporaneamente in pazienti con infezioni, ma puo' essere ripristinato dopo il controllo terapeutico dell'infezione. 4.2.2. Pazienti con citopenia Non si consigliano riduzioni di dosaggio all'inizio della terapia con pentostatina in pazienti con anemia, neutropenia o trombocitopenia. Inoltre non si raccomandano riduzioni di dosaggio durante il trattamento di pazienti con anemia e trombocitopenia. Si consiglia di interrompere temporaneamente la terapia se il conteggio assoluto dei neutrofili si riduce sotto le 200 cellule/mm3 in un paziente con conteggio iniziale superiore a 500/mm3 e di somministrare ancora pentostatina quando il conteggio ritorna a livelli pre trattamento. 4.2.3. Insufficienza renale E' disponibile una limitata esperienza in pazienti con compromissione della funzione renale (clearance della creatinina < 60 ml/min). Due pazienti con funzione renale compromessa (clearance della creatinina 50-60 ml/min) hanno raggiunto una risposta completa senza eventi indesiderati con un trattamento con 2 mg/m2. Comunque considerando questa esperienza limitata, si sconsiglia il trattamento di pazienti con clearance della creatinina < 60 ml/min. 4.2.4. Alterata funzione epatica A causa di una limitata esperienza si consiglia cautela per il trattamento di pazienti con alterazione della funzione epatica. 4.2.5. Somministrazione in pazienti anziani Il dosaggio raccomandato negli anziani affetti da leucemia a cellule capellute e' di 4 mg/m2 in singola somministrazione ogni 15 giorni. Nel trattamento di pazienti di eta' superiore a 65 anni, non sono state riportate delle reazioni indesiderate specifiche per questo gruppo di eta'. 4.2.6. Uso in eta' pediatrica La leucemia a cellule capellute e' una malattia dell'adulto e si verifica piu' comunemente nella 6 decade di vita. Non sono state documentate efficacia e tollerabilita' di Nipent nei bambini. 4.3. Controindicazioni Pentostatina e' controindicata nei pazienti con ipersensibilita' al farmaco, nei pazienti con funzionalita' renale compromessa (clearance della creatinina < 60 ml/min) o con infezioni in fase attiva. Pentostatina e' controindicata in gravidanza. 4.4. Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso 4.4.1. Avvertenze Pentostatina va somministrata sotto il controllo di un medico esperto e qualificato nell'uso di agenti antineoplastici. Si sconsiglia l'uso di dosi piu' elevate di quelle raccomandate (vedi Somministrazione (4.2.1.)). Gravi tossicita' a livello renale, polmonare, epatico e del SNC che hanno richiesto una riduzione dei dosaggi si sono verificate negli studi di fase 1 in cui pentostatina e' stata usata a dosaggi piu' alti (20-50 mg/m2 per somministrazione) di quelli raccomandati. In una sperimentazione clinica in pazienti con leucemia linfocitica cronica refrattaria, usando pentostatina alle dosi raccomandate in associazione con fludarabina fosfato, 4 dei 6 pazienti dello studio hanno riportato una tossicita' polmonare grave o fatale. Si sconsiglia l'uso di pentostatina in associazione con fludarabina fosfato. Studi biochimici hanno dimostrato che pentostatina potenzia gli effeftti della vidarabina, un nucleoside purinico ad attivita' antivirale. L'associazione di vidarabina e pentostatina puo' determinare un incremento degli eventi indesiderati assodati a ciascun farmaco. Il beneficio terapeutico della loro associazione non e' stato accertato. Pazienti con leucemia a cellule capellute possono sviluppare una mielosoppressione all'inizio del trattamento. Pazienti che presentavano infezioni prima del trattamento con pentostatina hanno in alcuni casi sviluppato un peggioramento delle condizioni con esito fatale, laddove altri hanno raggiunto una risposta terapeutica completa. I pazienti con infezioni dovrebbero essere trattati solo quando il potenziale beneficio supera il rischio potenziale. Si dovrebbe comunque cercare di controllare l'infezione prima di iniziare o riprendere il trattamento. In pazienti con leucemia a cellule capellute progressiva l'inizio del trattamento con pentostatina e' stato associato a peggioramento della neutropenia. Pertanto sono necessari durante questo periodo frequenti controlli del conteggio delle cellule ematiche. Se una grave neutropenia continua al di la' dei cicli iniziali si dovrebbe valutare lo stato di malattia, includendo un esame del midollo osseo. Pentostatina potrebbe avere effetti pericolosi sul genotipo. Si raccomanda pertanto agli uomini di evitare la procreazione durante e fino a 6 mesi dopo la fine del trattamento. Le donne dovrebbero usare contraccettivi. In caso di gravidanza va preso in considerazione un consulto genetico. Trapianto di midollo osseo con alte dosi di ciclofosfamide Edema polmonare acuto ed ipotensione ad esito letale sono stati descritti in letteratura in pazienti trattati con pentostatina in associazione con carmustina, etoposside, e alte dosi di ciclofosfamide come parte di un regime ablativo per il trapianto del midollo osseo. Non e' raccomandata la combinazione di pentostatina ed alte dosi di ciclofosfamide. Possono verificarsi alterazioni dei test di funzionalita' epatica, generalmente reversibili. Nei primi studi e' stata osservata tossicita' renale ai dosaggi piu' alti; tuttavia, in pazienti trattati alle dosi raccomandate sono state osservate elevazioni di creatinina sierica abitualmente lievi e reversibili. Alcuni pazienti che avevano iniziato il trattamento con una funzione renale normale, ad un controllo finale hanno presentato una lieve o moderata tossicita' (vedi Somministrazione (4.2.1.)). Si possono verificare dei rashes occasionalmente gravi, che possono richiedere l'interruzione del trattamento. Particolari attenzioni vanno poste per il trattamento di pazienti in cattive condizioni generali all'inizio della terapia. 4.4.2. Precauzioni La terapia con pentostatina richiede una regolare osservazione del paziente ed un monitoraggio dei parametri ematologici ed ematochimici. In caso di gravi eventi indesiderati il farmaco dovrebbe essere sospeso e dovrebbero essere intraprese misure correttive in accordo con il giudizio del medico (vedi Somministrazione (4 2.1.)). Il trattamento con pentostatina va interrotto o sospeso in pazienti che riportano tossicita' del sistema nervoso. Prima di iniziare la terapia con pentostatina, si consiglia di controllare la funzione renale con un dosaggio della creatinina serica o della clearance della creatinina (vedi Proprieta' farmacocinetiche (5.2) e Somministrazione (4.2.1.)). Prima di ogni somministrazione di pentostatina e ad intervalli appropriati durante la terapia dovrebbero essere effettuati un conteggio completo delle cellule ematiche e la determinazione della creatinina serica e dell'azotemia. Si e' osservata una neutropenia severa in seguito ai primi cicli di somministrazione di pentostatina e percio' si consigliano frequenti controlli del conteggio delle cellule ematiche durante le prime fasi della terapia. Se i parametri ematologici non migliorano ai cicli successivi, si dovrebbe fare una valutazione dello stato di malattia dei pazienti, incluso un'esame del midollo osseo. Dovrebbero essere effettuati controlli periodici del sangue periferico per le cellule capellute per verificare la risposta al trattamento. Inoltre possono essere richieste aspirati e biopsie del midollo osseo ad intervalli di 2-3 mesi per controllare la risposta al trattamento. 4.5. Interazioni con altri farmaci ed altre forme di interazione Allopurinolo. Allopurinolo e pentostatina sono entrambi stati assodati a rash cutaneo. In studi clinici su 25 pazienti refrattari, ai quali furono somministrati allopurinolo e pentostatina non si e' osservata un'incidenza di rash cutaneo maggiore rispetto a quella osservata in pazienti in trattamento con solo pentostatina. E' stato segnalato un paziente trattato con entrambi i farmaci, che ha sviluppato una vasculite da ipersensibilita' risultata mortale. Non e' stato chiarito se l'evento e la susseguente morte fossero collegati all'associazione dei due farmaci. Vidarabina Studi biochimid hanno dimostrato che pentostatina potenzia gli effetti della vidarabina, un nucleoside purinico con attivita' antivirale. L'associazione dei due farmaci puo' comportare degli eventi indesiderati piu' frequenti rispetto a quelli osservati con i singoli farmaci. Il beneficio terapeutico dell'associazione dei due farmaci non e' stato comunque definito. Fludarabina Si sconsiglia l'associazione di pentostatina e fludarabina fosfato in quanto e' stata associata ad un maggior rischio di tossicita' polmonare fatale (vedi Avvertenze). Trapianto di midollo osseo con alte dosi di ciclofosfamide Edema polmonare acuto ed ipotensione ad esito letale sono stati descritti in letteratura in pazienti trattati con pentostatina in associazione con carmustina, etoposside, e alte dosi di ciclofosfamide come parte di un regime ablativo per il trapianto del midollo osseo. Non e' raccomandata la combinazione di pentostatina ed alte dosi di ciclofosfamide. 4.6. Gravidanza, allattamento e fertilita' Pentostatina non deve essere somministrata durante la gravidanza. Alle donne fertili in trattamento con pentostatina va sconsigliato di iniziare una gravidanza. Non sono stati condotti studi sulla fertilita' negli animali. Atrofia non completamente reversibile dei tubuli seminiferi e degenerazione nei ratti e nei cani possono essere indicativi di potenziali effetti sulla fertilita'. Non sono comunque stati determinati i possibili effetti indesiderati sulla fertilita' nell'uomo. Pentostatina e' teratogeno nei topi e ratti. Non sono stati riportati adeguati e ben controllati studi in donne gravide. Se la paziente diviene gravida mentre e' in trattamento con pentostatina, la paziente deve essere avvisata dei potenziali rischi per il feto. Non e' noto se pentostatina e' escreta nel latte umano. Poiche' molti farmaci sono escreti nel latte umano e poiche' ci sono potenziali eventi indesiderati gravi nei lattanti, si sconsiglia l'allattamento durante la terapia con pentostatina. 4.7. Effetti sulla guida e sull'uso di macchine Pentostatina puo' produrre lievi o moderati effetti indesiderati. Il paziente dovrebbe essere avvertito di usare attenzione nella guida e nell'uso di macchine dopo la somministrazione di pentostatina. 4.8. Effetti Indesiderati Pentostatina e' linfotossica. Oltre che mielosoppressiva, pentostatina e' immunosoppressiva con effetto in particolare sui linfociti CD4+. Valori di CD4+ inferiori a 200/uL vengono comunemente osservati durante il trattamento e questi valori possono persistere fino a piu' di 6 mesi dopo la fine del trattamento. Le conseguenze cliniche di questa soppressione dei livelli di CD4+, ad eccezione della comparsa frequente di herpes zoster, non sono ancora state ben accertate. Le conseguenze a lungo termine non sono prevedibili, ma allo stato attuale non c'e' evidenza di una piu' alta frequenza di neoplasie secondarie o di infezioni opportunistiche. Si riportano gli effetti indesiderati piu' comuni segnalati durante gli studi clinici in pazienti con leucemia a cellule capellute refrattari al trattamento con alfa-interferon o trattati dall'inizio con pentostatina. La maggior parte dei pazienti hanno riportato un evento indesiderato. Non si e' stabilita l'associazione tra farmaco ed eventi indesiderati. Comunque alcuni di questi eventi indesiderati possono in molti casi essere attribuiti alla somministrazione di pentostatina mentre altri possono essere associati alla stessa malattia. Il 12% dei pazienti ha interrotto il trattamento per eventi indesiderati. 4.8.1. Eventi Indesiderati riportati in circa il 10% dei pazienti trattati con pentostatina come terapia iniziale della leucemia a cellule capellute. Fenomeni generali Dolore addominale, astenia, brividi, febbre, cefalea, infezioni, dolore. Apparato digerente Anoressia, diarrea, danno epatico, nausea e vomito. Sistema ematico e linfatico Anemia, discrasia ematica, leucopenia e trombocitopenia. Sistema metabolico e della nutrizione Edema periferico. Sistema nervoso Sonnolenza. Sistema respiratorio Tosse/aumento della tosse, disturbi polmonari, polmonite, disturbi respiratori. Cute e annessi Secchezza della cute, herpes simplex, rash maculopapulare, prurito, rash, anomalie della cute. Organi di senso Congiuntivite. 4.8.2. Eventi indesiderati verificatisi nel 3-10% di pazienti trattati con pentostatina come terapia iniziale della leucemia a cellule capellute. Fenomeni generali Ascessi, reazioni allergiche, mal di schiena, cellulite, dolore toracico, cisti, morte, edema facciale, sindrome influenzale, malessere, moniliasi, neoplasie, reazioni da fotosensibilita', sepsi. Sistema cardiovascolare Fibrillazione atriale, disordini cardiovascolari, insufficienza cardiaca congestizia, vampate, emorragia, shock. Apparato digerente Stipsi, dispepsia, disfagia, flatulenza, disturbi gastrointestinali, emorragie gengivali, ittero, anormalita' dei test di funzionalita' epatica, ulcerazioni orali, candidosi orale, disordini ed emorragie rettali. Sistema ematico e linfatico Eosinofilia, anemia ipocromica, pancitopenia, petecchie, splenomegalia. Sistema metabolico e della nutrizione Iperbilirubinemia, innalzamento dei livelli di azotemia, aumento della creatinina, edema, iperglicemia, aumenti delle SGOT e SGPT, incremento o diminuzione di peso. Sistema muscolo-scheletrico Artralgia, disturbi ossei, disordini articolari, mialgie. Sistema nervoso Disturbi della concentrazione, ansia, confusione mentale, disturbi della personalita', depressione, senso di instabilita', ipoestesia, insonnia, alterazioni del sistema nervoso periferico, tremori, mioclonie. Sistema respiratorio Asma, dispnea, edema polmonare, faringite, rinite, sinusite, infezioni delle vie respiratorie superiori. Cute e annessi Acne, alopecia, dermatite esfoliativa, herpes zoster, carcinoma cutaneo, decolorazione della pelle, sudorazione/aumento della sudorazione, rash vescicolobollosi. Organi di senso Otalgie, disturbi visivi, fotofobia, alterazioni del gusto. Apparato urogenitale Disuria, disturbi genitourinari, ritenzione urinaria. 4.8.3. Eventi indesiderati verificatisi in circa il 10% di pazienti refrattari all'alfa-interferon, trattati con pentostatina. Fenomeni generali Reazioni allergiche, brividi, affaticamento, febbre, cefalea, infezioni, dolore. Apparato digerente Anoressia, diarrea, alterazioni dei tests di funzionalita' epatica, nausea e vomito. Sistema ematico e linfatico Anemia, leucopenia, trombocitopenia. Sistema muscolo-scheletrico Mialgie. Sistema nervoso Alterazioni a livello del SNC. Sistema respiratorio Tosse/aumento della tosse, infezioni delle vie respiratorie superiori, disordini polmonari. Cute e annessi Rash e disordini cutanei. Sistema urogenitale Disordini genitourinari. 4.8.4. Effetti indesiderati che si verificano nel 3-10% di pazienti refrattari all'aifa interferon trattati con pentostatina. Fenomeni generali Dolore addominale, astenia, mal di schiena, dolori toracici, morte, sindrome influenzale, malessere, neoplasie, sepsi. Sistema cardiovascolare Alterazioni elettrocardiografiche, aritmie, emorragie, tromboflebite. Apparato digerente Stipsi, flatulenza, stomatite. Sistema ematico e linfatico Ecchimosi, linfadenopatia, petecchie. Sistema metabolico e della nutrizione Elevazione dei livelli di azotemia, incremento della creatinina e della LDH, edema periferico, diminuizione di peso. Sistema muscolo scheletrico Artralgie. Sistema nervoso Disturbi della concentrazione, ansia, confusione, depressione, senso di instabilita', insonnia, nervosismo, parestesie, sonnolenza. Sistema respiratori Bronchite, dispnea, epistassi, edema polmonare, faringite, polmonite, rinite, sinusite. Cute ed annessi Secchezza della cute, eczema, herpes simplex, herpes zoster, rash maculopapulare, prurito, seborrea, decolorazione della cute, sudorazione/aumento della sudorazione, rash vescicolobollosi. Organi di senso Alterazioni della vista, congiuntivite, otalgie, dolori oculari. Sistema urogenitale Disuria ed ematuria. 4.9. Sovradosaggio Non e' noto uno specifico antidoto per il sovradosaggio da pentostatina. Pentostatina somministrata a dosaggi piu alti (20-50 mg/m2/dose) di quelli raccomandati e stata associata a morte per gravi alterazioni renali, epatiche, polmonari, e a tossicita' del SNC. In caso di sovradosaggio si dovrebbero adottare misure generali di supporto per il controllo delle situazioni di tossicita'. 5. PROPRIETA' FARMACOLOGICHE 5.1. Proprieta' farmacodinamiche 5.1.1. Gruppo farmacoterapeutico Pentostatina e' un inibitore della adenosindeaminasi (ADA). 5.1.2. Meccanismo d'azione Pentostatina e' un potente inibitore dell'enzima adenosindeaminasi (ADA). Questo enzima e' piu' attivo a livello delle cellule del sistema linfatico, soprattutto delle cellule T sia normali che tumorali rispetto alle cellule B normali e tumorali. L'inibizione dell'ADA, cosi' come la inibizione diretta della sintesi dell'RNA ed il danno a livello del DNA possono contribuire al suo effetto complessivo citotossico. Il meccanismo dell'effetto antitumorale di pentostatina nella leucemia a cellule capellute, non e' comunque noto con precisione. E' stato dimostrato che la pentostatina e' efficace nei confronti di vari linfomi maligni ma e' piu' attiva contro le neoplasie a lento sviluppo con livelli di ADA piu' bassi come per esempio nella leucemia a cellule capellute. 5.2. Proprieta' farmacocinetiche Nell'uomo la farmacocinetica della pentostatina ' lineare con incrementi delle concentrazioni plasmatiche proporzionali al dosaggio. Dopo un singolo dosaggio di 4 mg/m2 di pentostatina somministrato in 5 minuti, l'emivita di distribuzione e' stata di 11 minuti, l'emivita media terminale di 5,7 ore, la clearance media plasmatica di 68 ml/min. /m2, ed approssimativamente il 90% della dose e' stata escreta nelle urine sotto forma di pentostatina immodificata o metaboliti, come misurato dall'attivita' inibitoria dell'adenosindeaminasi. Il legame della pentostatina alle proteine plasmatiche e' basso, circa il 4%. E' stata osservata una correlazione positiva tra la clearance di pentostatina e la clearance della creatinina (CrCI) in pazienti con valori di clearance della creatinina compresa tra 60 ml/min. e 130 ml/min. L'emivita della pentostatina in pazienti con funzione renale compromessa (CrCI < 50 ml/min. , n=2) e' stata di 18 ore, superiore a quella osservata in pazienti con funzionalita' renale normale (CrCI > 60 ml/min. , n=14), circa 6 ore. Uno studio di distribuzione tissutale e di autoradiografia dell'intero organismo nel ratto ha rivelato concentrazioni radioattive piu' alte nei reni con bassissime concentrazioni a livello del SNC. Pentostatina penetra la barriera emato encefalica e pertanto raggiunge concentrazioni misurabili nel liquido cefalorachidiano. 5.3. Dati preclinici di sicurezza 5.3.1. Tossicita' acuta In ratti di entrambi i sessi, in seguito a somministrazione endovenosa, si sono riscontrati valori di DL10, DL50, DL90, di 129, 300 e 697 mg/Kg (387, 900, e 2091 mg/m2) rispettivamente. Segni di tossicita' acuta osservati in roditori e cani sono stati ipoattivita', disidratazione ed emaciazione. Il tessuto linfatico e' stato il bersaglio principale di pentostatina in ratti e cani; atrofia del timo e danno epatico si sono verificati in topi. Non si sono riscontrati effetti a livello gonadico in roditori o cani. 5.3.2. Tossicita' per somministrazioni ripetute In seguito alla somministrazione endovenosa per cinque giorni in topi di entrambi i sessi si sono riscontrati valori di DL10, DL50 e DL 90 di 4,9, 6,4, e 8,3 mg/Kg (14,8, 19,1, e 24,8 mg/m2) rispettivamente. Il tessuto linfatico e' stato il bersaglio principale di pentostatina in tutte le specie esaminate. Questo e' in accordo con l'attivita' antineoplastica della pentostatina nella leucemia a cellule capellute. L'effetto sul tessuto linfoide puo' essere correlato all'inibizione dell'adenosin deaminasi. L'incremento degli enzimi sierici epatici nei roditori e nei cani indica che anche il fegato e' un organo bersaglio ad alte dosi. Variazioni a livello dei testicoli in ratti e cani possono essere indicativi di effetti potenziali sulla fertilita' maschile. Gli effetti sul tessuto linfoide, sul fegato e sui testicoli sono rimasti parzialmente evidenti anche dopo la sospensione del farmaco. Nei ratti e' stata anche osservata una metaplasia dei dotti alveolari e/o un'iperplasia delle cellule caliciformi dei bronchioli, una tiroidite linfoplasmocitica ed un aumento di incidenza di glomerulonefrite spontanea. Altri studi indicano che pentostatina ha proprieta' immunosoppressive in topi e ratti trattati con dosi multiple. 5.3.3. Potere mutageno Pentostatina non ha rivelato potere mutageno su Salmonella typhimurium a concentrazioni fino a 10.000 ug per piastra o sulle cellule polmonari del criceto cinese V79 esposte per 3 ore alla concentrazione di 1-3 mg/ml, con o senza attivazione metabolica. Pentostatina non si e' rivelata clastogena in vitro sulle cellule polmonari del criceto cinese V79 a concentrazioni fino a 3.000 ug/ml. Comunque pentostatina non ha aumentato la frequenza di formazione di micronudei nei topi trattati con singole dosi endovena di pentostatina a 60, 360, 720 mg/m2. L'importanza per l'uomo di un test positivo del micronucleo nel topo, non e' accertata. 5.3.4. Carcinogenicita' Non si conosce il potenziale carcinogeno della pentostatina. La possibilita' che Nipent causi neoplasie non puo' essere esclusa. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1. Eccipienti Mannitolo. Sodio idrossido od acido cloridrico. 6.2. Incompatibilita' Non esistono incompatibilita'; comunque si dovrebbe evitare l'uso di soluzioni acide. 6.3. Periodo dl validita' 6.3.1. Nipent confezionato puo' essere conservato per 24 mesi alla temperatura compresa tra 2 gradi e 8 gradi C 6.3.2. Flaconi ricostituiti o ricostituiti e diluiti ulteriormente possono essere conservati a temperature ambiente al riparo dalla luce ma devono essere usati entro 8 ore in quanto Nipent non contiene conservanti. 6.4. Precauzioni speciali per la conservazione Conservare i flaconi di Nipent a temperatura compresa tra 2 gradi e 8 gradi C. 6.5. Natura e contenuto della confezione Flaconi da 10 mg in confezione singola. 6.6. Preparazione della soluzione endovenosa Devono essere seguite le procedure per la corretta manipolazione ed utilizzo dei farmaci antitumorali. Eventuali fuoriuscite e scarti devono essere trattati con soluzione di ipoclorito di sodio al 5% prima di essere eliminati. Devono essere indossati abiti protettivi inclusi guanti di polietilene. Immettere 5 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili nel flacone contenente Nipent e miscelare accuratamente ottenendo cosl' una soluzione di 2 mg/ml. Ispezionare prima della somministrazione per verificare che non ci siano alterazioni, variazioni di colore, o particelle in sospensione. Nipent puo' essere somministrato per via endovenosa tramite bolo unico o diluito in 25-50 ml con destrosio al 5% (soluzione glucosata 5%) o cloruro di sodio allo 0,9% (soluzione salina 0,9%). La diluizione dell'intero contenuto del flacone ricostituito con 25 o 50 ml determina una concentrazione di pentostatina di 0,33 mg/ml o di 0.18 mg/ml rispettivamente. La soluzione di Nipent, quando diluita per infusione con destrosio al 5% (soluzione glucosata 5%) o cloruro di sodio allo 0,9% (soluzione salina 0,9%), non interagisce con i contenitori in PVC per infusione o con i set di somministrazione a concentrazioni da 0,18 mg/ml a 0,33 mg/ml. 6.7 Ragione sociale e domicilio fiscale del titolare all'immissione In commercio Parke-Davis S.p.A., Via C. Colombo, 1 - 20020 Lainate (MI). Concessionaria per la vendita: Cyanamid Italia S.p.A., Catania Divisione Farmaceutica: Lederle 7.NUMERO DI A.I.C. A.I.C. n. 028645012 8.DATA DI APPROVAZIONE/REVISIONE DEL TESTO 5 Marzo 1998