Estratto decreto di variazione A.I.C./UAL n. 91 del 5 marzo 1998.
L'autorizzazione all'immissione in commercio della specialita'
medicinale Nipent nella forma, confezione e alle condizioni di
seguito specificate:
NIPENT polvere liofilizzata sterile apirogena; 1 flacone da 10 mg
per uso endovenoso; A.I.C. n. 028645012.
Titolare A.I.C.: Parke-Davis S.p.a., via C. Colombo n. 1 - Lainate
(Milano),
e' modificata come segue:
a) il riassunto delle caratteristiche del prodotto e' sostituito
dall'allegato 1 del presente decreto;
b) il foglio illustrativo del prodotto e' sostituito dall'allegato
2 del presente decreto.
Il controllo viene effettuato anche presso la ditta Cynamid Italia
S.p.a., via F. Gorgone, Catania.
Il rilascio dei lotti viene effettuato anche presso la ditta Wyeth
Medica Ireland, Little Connell Newbridge Co. Kildare Irlanda.
Decorrenza di efficacia del decreto: dalla data di pubblicazione
nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana.
NIPENT (R)
pentostatina
COMPOSIZIONE
Un flacone contiene - Principio attivo: pentostatina 10 mg.
Eccipienti: mannitolo 50 mg, sodio idrossido o acido cloridrico q.b.
a mantenere il pH a 7,0-8,5.
FORMA FARMACEUTICA
Flacone da 10 mg per uso endovenoso.
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
Citostatici.
TITOLARE A.I.C.
PARKE-DAVIS S.p.A. - via C. Colombo, 1 - 20020 Lainate (Milano).
Concessionaria per la vendita: Cyanamid Italia S.p.A. - Catania
Divisione Farmaceutica Lederle.
Prodotto da: Rochester Manufacturing Facility - Rochester,
Michigan - USA.
Astucciamento ed etichettatura effettuato da:
1) Lederle Laboratories - Fareham Road Gosport, Hants P013 OAS
2) Wyeth Medica Ireland - Little Connell, Newbridge, Co. Kildare
(Irlanda)
Controllato da:
1) Parke-Davis e Co. Limited, Pontypool, Gwent, Galles (Regno
Unito)
2) Cyanamid Italia S.p.A. - Casella Postale A, 95100 Catania
(Italia)
Rilasciato da:
1) Parke-Davis e Co. Limited, Pontypool, Gvvent, Gailes (Regno
Unito)
2) Wyeth Medica Ireland - Little Connell, Newbridge, Co. Kildare
(Irlanda)
INDICAZIONI
Nipent e' indicato come agente terapeutico singolo per il
trattamento dei pazienti adulti con leucemia a cellule capellute.
CONTROINDICAZIONI
Nipent e' controindicato in pazienti con ipersensibilita' al
farmaco, nei pazienti con funzionalita' renale compromessa (clearance
della creatinina < 60 ml/min) o con infezioni in fase attiva.
Nipent e' controindicato in gravidanza.
PRECAUZIONI D'IMPIEGO
Nipent va somministrato sotto il diretto controllo di un medico
qualificato ed esperto nell'uso di chemioterapici antineoplastici.
Si raccomanda di non usare dosi maggiori di quelle indicate.
Gravi tossicita' a livello renale, polmonare, epatico e del SNC
che hanno richiesto una riduzione del dosaggio, si sono verificate
negli studi di fase 1 nei quali Nipent e' stato usato a dosaggi piu'
alti (20-50 mg/m2 per somministrazione) di quelli raccomandati.
In pazienti con leucemia a cellule capellute si puo' verificare
una mielosoppressione primaria all'inizio del trattamento.
Pazienti che presentavano infezioni prima del trattamento con
Nipent hanno sviluppato in alcuni casi un peggioramento delle loro
condizioni, con esito fatale, laddove altri hanno raggiunto una
risposta terapeutica completa.
I pazienti con infezioni dovrebbero essere trattati solo quando
il potenziale beneficio del trattamento giustifichi il potenziale
rischio.
Si dovrebbe comunque cercare di controllare l'infezione prima di
iniziare o riprendere il trattamento.
In pazienti con leucemia a cellule capellute progressiva l'inizio
del trattamento con Nipent e' stato associato a peggioramento della
neutropenia.
Pertanto sono necessari durante questo periodo frequenti
controlli del conteggio delle cellule ematiche.
Se una grave neutropenia continua dopo i cicli iniziali si
dovrebbe valutare lo stato di malattia, includendo un esame del
midollo osseo. Inoltre possono essere necessari aspirati e biopsie
del midollo osseo ad intervalli di 2-3 mesi per valutare la risposta
al trattamento.
Si consiglia inoltre di effettuare controlli periodici delle
cellule capellute nel sangue periferico per valutare la risposta al
trattamento.
Il farmaco deve essere sospeso in caso di gravi eventi
indesiderati e devono essere intraprese misure correttive in accordo
con il giudizio del medico.
Nipent potrebbe avere effetti pericolosi sul genotipo. Si
raccomanda pertanto agli uomini di evitare la procreazione durante e
fino a 6 mesi dopo la fine del trattamento.
Le donne dovrebbero usare contraccettivi. In caso di gravidanza
va preso in considerazione un consulto genetico.
Nei primi studi e' stata osservata tossicita' renale ad alti
dosaggi; in pazienti trattati alle dosi raccomandate, le elevazioni
della creatinina serica sono state lievi e reversibili.
Alcuni pazienti con una funzione renale normale all'inizio del
trattamento, hanno presentato una lieve o moderata tossicita' ed un
controllo finale.
Sono stati riportati rash occasionalmente gravi, che possono
peggiorare con la continuazione del trattamento; in qualche caso
potrebbe essere richiesta la sospensione del trattamento.
Alcuni studi hanno dimostrato un potenziale mutageno.
Non si conosce il potenziale carcinogeno della pentostatina.
La possibilita che Nipent causi neoplasie non puo' essere
esclusa.
Tests di laboratorio
Prima di iniziare la terapia con Nipent, si consiglia di
controllare la funzione renale con un dosaggio della creatinina
serica e della clearance della creatinina.
Si dovrebbe effettuare un conteggio completo delle cellule
ematiche e la determinazione della creatinina serica prima di ogni
somministrazione di Nipent e ad intervalli appropriati durante la
terapia.
Dal momento che e' stata osservata una neutropenia severa in
seguito alle prime somministrazioni di Nipent, si consigliano
frequenti controlli del conteggio delle cellule ematiche durante le
prime fasi della terapia.
Se i parametri ematologici non migliorano nel corso della terapia
si dovrebbe valutare lo stato di malattia dei pazienti, anche
attraverso un'esame del midollo osseo.
Dovrebbero essere effettuati controlli periodici del sangue
periferico per le cellule capellute per controllare la risposta al
trattamento.
Gravidanza, allattamento e fertilita'
Pentostatina non deve essere somministrata durante la gravidanza.
Alle donne fertili in trattamento con pentostatina va sconsigliato di
iniziare una gravidanza.
Se la paziente diviene gravida mentre e' in trattamento con
pentostatina, la paziente deve essere avvisata dei potenziali rischi
per il feto.
Non sono stati condotti studi sulla fertilita' negli animali.
Atrofia non completamente reversibile dei tubuli seminiferi e
degenerazione nei ratti e nei cani possono essere indicativi di
potenziali effetti sulla fertilita'.
Non sono comunque stati determinati i possibili effetti
indesiderati sulla fertilita' nell'uomo. Pentostatina e' teratogena
nei topi e ratti.
Non sono stati riportati adeguati e ben controllati studi in
donne gravide.
Non e' noto se pentostatina e' escreta nel latte umano. Poiche'
molti farmaci sono escreti nel latte umano e poiche' ci sono
potenziali eventi indesiderati gravi nei lattanti, si sconsiglia
l'allattamento durante la terapia con pentostatina.
INTERAZIONI FARMACOLOGICHE
Trapianto di midollo osseo con alte dosi di ciclofosfamide
Edema polmonare acuto ed ipotensione ad esito letale sono stati
descritti in letteratura in pazienti trattati con pentostatina in
associazione con carmustatina, etoposside, e alte dosi di
ciclofosfamide come parte di un regime ablativo per il trapianto del
midollo osseo.
Non e' raccomandata la combinazione di pentostatina ed alte dosi
di ciclofosfamide.
Si sconsiglia l'uso di Nipent in associazione con fludarabina
fosfato, in quanto e' stato associato ad un maggior rischio di
tossicita' polmonare fetale.
Allopurinolo e pentostatina sono entrambi associati a rash
cutaneo. Si sconsiglia di somministrare allopurinolo in associazione
a Nipent. Un paziente trattato con questa associazione ha sviluppato
una vasculite da ipersensibilita' risultata mortale.
Non e' stato chiarito se l'evento e la morte susseguente fossero
da attribuire all'associazione dei due farmaci.
Studi biochimici hanno dimostrato che pentostatina potenzia gli
effetti della vidarabina, un nucleoside purinico con attivita'
antivirale.
L'associazione di pentostatina e vidarabina puo' determinare un
aumento degli eventi indesiderati associati a ciascuno dei due
farmaci.
Non e' stato definito il beneficio terapeutico dell'associazione
dei due farmaci.
AVVERTENZE SPECIALI
Trapianto di midollo osseo con alte dosi di ciclofosfamide
Edema polmonare acuto ed ipotensione ad esito letale sono stati
descritti in letteratura in pazienti trattati con pentostatina in
associazione con carmustatina, etoposside, e alte dosi di
ciclofosfamide come parte di un regime ablativo per il trapianto del
midollo osseo.
Non e' raccomandata la combinazione di pentostatina ed alte dosi
di ciclofosfamide.
Nipent puo' produrre lievi o moderati effetti indesiderati sulla
guida e sull'uso di macchine. Il paziente dovrebbe essere avvertito
di usare attenzione nell'effettuare queste operazioni durante terapia
con Nipent.
POSOLOGIA
Il dosaggio raccomandato di Nipent per il trattamento della
leucemia a cellule capellute e' di 4 mg/m2 ogni 15 giorni.
MODO E VIA DI SOMMINISTRAZIONE
Nipent deve essere somministrato ogni 15 giorni per via
endovenosa.
Prima di somministrare Nipent si raccomanda di idratare i
pazienti con 500-1000 ml di glucosio al 5% oppure di glucosio al 5%
in soluzione salina 0,18% o 0,9%, oppure di glucosio al 3,3% in
soluzione salina 0,3%, oppure di glucosio al 2,5% in soluzione salina
0,45% o soluzioni equivalenti.
Dopo la somministrazione di pentostatina, e' opportuno infondere
ancora 500 ml di glucosio al 5% o glucosio al 5% in soluzione salina
0,18% o 0,9%, oppure di glucosio al 2,5% in soluzione salina 0,45%, o
equivalente.
Preparazione della soluzione endovenosa
La soluzione viene ricostituita con aggiunta di 5 ml di acqua
sterile per preparazioni iniettabili e somministrata endovena come
bolo o ulteriormente diluita con aggiunta di destrosio al 5% o
cloruro di sodio allo 0,9% e infusa in 20-30 min.
La soluzione di Nipent cosi' diluita non interagisce con
contenitori in PVC per infusione o con i sets di somministrazione a
concentrazioni da 0,18 mg/ml a 0,33 mg/ml.
Non esistono incompatibilita' ma si sconsiglia l'uso di soluzioni
acide.
La diluizione del principio attivo con 25 o 50 ml fornisce una
concentrazione di pentostatina di 0,33 mg/ml o 0,18 mg/ml
rispettivamente.
Si consiglia attenzione nel maneggiare e preparare la soluzione,
e di usare guanti di polietilene.
Devono essere seguite le procedure per la corretta manipolazione
ed utilizzo dei farmaci antitumorali. Eventuali fuoriuscite e scarti
devono essere trattati con soluzione di ipoclorito di sodio al 5%
prima di essere eliminati. Devono essere indossati abiti protettivi
inclusi guanti di polietilene.
Lavare immediatamente con acqua e sapone in caso di contatto
della soluzione con la pelle o le mucose. Negli studi clinici non
sono stati riportati danni extravasali.
Si raccomanda di non superare i dosaggi consigliati.
Dosaggio nell'insufficienza renale
E' disponibile una limitata esperienza in pazienti con
funzionalita' renale compromessa (clearance della creatinina
inferiore a 60 ml/min. ).
Due pazienti con funzione renale compromessa (clearance della
creatinina tra 50 e 60 ml/min. ) hanno raggiunto una risposta
completa senza eventi indesiderati con un trattamento con 2 mg/m.
Comunque considerando questa esperienza limitata si sconsiglia il
trattamento di pazienti con clearance della creatinina < 60 ml/min.
Pazienti con citopenia
Non si consigliano riduzioni di dosaggio in pazienti con anemia,
neutropenia o trombocitopenia, ne' all'inizio ne' durante il
trattamento.
Nipent va interrotto temporaneamente se il conteggio dei
neutrofili durante il trattamento scende sotto 200 cellule/mm3 in
pazienti che avevano valori basali di piu' di 500 cellule/mm3, e puo'
essere ripristinato quando il conteggio ritorna ai livelli
pre-trattamento.
Pazienti sopra i 65 anni: il dosaggio raccomandato negli anziani
affetti da leucemia a cellule capellute e' di 4 mg/m2 in singola
somministrazione ogni 15 giorni. Nel trattamento di pazienti di eta'
superiore a 65 anni, non sono state riportate delle reazioni
indesiderate specifiche per questo gruppo di eta'.
Bambini ai di sotto dei 12 anni: la leucemia a cellule capellute
e' una malattia dell'adulto e si verifica piu' comunemente nella 6
decade di vita. Non sono state documentate efficacia e tollerabilita'
di Nipent nei bambini.
FREQUENZA, SOMMINISTRAZIONE E DURATA DEL TRATTAMENTO
Non e' stata determinata la durata ottimale del trattamento.
In assenza di tossicita' ed osservando un costante miglioramento
il paziente dovrebbe essere trattato fino al raggiungimento di una
risposta terapeutica completa.
Si raccomanda inoltre la somministrazione di due dosi addizionali
dopo il raggiungimento della risposta terapeutica completa.
Dopo 6 mesi di trattamento con Nipent i pazienti dovrebbero
essere controllati per verificare la risposta.
Se non e' stata raggiunta una risposta completa o parziale il
trattamento con Nipent dovrebbe essere sospeso.
Se e' stata raggiunta una risposta parziale il trattamento con
Nipent dovrebbe essere continuato allo scopo di raggiungere una
risposta completa.
Se la risposta al trattamento dopo 12 mesi e' una risposta
parziale, si raccomanda di sospendere il trattamento con Nipent.
Nel caso di eventi indesiderati gravi si consiglia di sospendere
o interrompere temporaneamente le somministrazioni.
Il trattamento dovrebbe essere interrotto temporaneamente in
pazienti con grave rash, e interrotto temporaneamente o sospeso in
pazienti che riportano tossicita' a livello del sistema nervoso.
Nipent dovrebbe essere interrotto temporaneamente in pazienti con
infezioni verificatesi durante il trattamento, ma puo' essere
ripristinato dopo il controllo terapeutico delle infezioni.
SOVRADOSAGGIO
Non e' noto un antidoto specifico in caso di dose eccessiva di
Nipent.
Nipent somministrato a dosaggi piu' alti di quelli raccomandati
(20-50 mg/m2/per somministrazione) e' stato associato a morte per
grave tossicita' renale, epatica, polmonare e del SNC.
Nel controllo del sovradosaggio si consigliano norme generali di
supporto per il controllo delle situazioni di tossicita'.
EVENTI INDESIDERATI
La pentostatina e' linfotossica; le conseguenze cliniche della
soppressione della conta di CD4+, a parte le infezioni da herpes
zoster, non sono ancora chiarite. Le conseguenze a lungo termine non
sono prevedibili, ma ad oggi non vi sono elementi per considerare
piu' alte frequenze di tumori secondari od infezioni opportunistiche.
La maggior parte dei pazienti hanno riportato eventi indesiderati
la cui associazione con il farmaco non e' stata sempre stabilita.
Comunque alcuni di questi eventi indesiderati possono essere in
molti casi attribuiti alla somministrazione di Nipent laddove altri
possono essere associati con la malattia stessa.
Il 12% dei pazienti ha interrotto il trattamento per eventi
indesiderati.
Gli eventi indesiderati piu' comunemente riportati negli studi
clinici in pazienti con leucemia a cellule capellute sono stati
dolori addominali, astenia, brividi, febbre, cefalea, infezioni,
dolore e reazioni allergiche.
Molti pazienti hanno riportato nausea e vomito ed alcuni
anoressia, perdita o aumento di peso, diarrea e danno epatico. Meno
frequentemente sono stati riportati cellulite, reazioni di
fotosensibilita', sepsi e malessere.
Leucopenia, anemia, trombocitopenia e discrasie ematiche sono
state le anormalita' di laboratorio piu' frequentemente osservate.
Meno frequentemente sono state notate eosinofilia, anemia ipocromica,
pancitopenia, petecchie e splenomegalia insieme con ecchimosi e
linfoadenopatia.
Sono stati anche riportati edemi periferici conseguenti a
disturbi elettrolitici.
Meno frequentemente iperbilirubinemia, iperglicemia ed
innalzamenti dei livelli di azotemia, LDH, creatinina e SGOT.
Le anormalita' dei test di funzionalita' epatica che si sono
evidenziate durante il trattamento con Nipent sono state generalmente
reversibili.
A livello del sistema respiratorio sono stati riportati
tosse/aumento della tosse, polmonite e meno frequentemente asma,
dispnea, faringite, rinite, sinusite e infezioni delle vie aeree
superiori.
Gravi ma meno frequenti eventi cardiovascolari hanno incluso
fibrillazione atriale, insufficienza cardiaca congestizia, vampate,
emorragie, shock e tromboflebite.
Questi eventi si sono verificati in meno del 10% dei pazienti a
cui e stato somministrato Nipent.
Sono stati anche riportati disturbi del sistema nervoso (vedi
Precauzioni). Essi comprendevano ansieta', depressione, senso di
instabilita', insonnia e parestesie.
Meno gravi ma non meno frequenti sono stati gli eventi
indesiderati riguardanti la cute e gli annessi cutanei come pelle
secca, infezioni erpetiche, rash e prurito.
Meno frequentemente sono stati anche descritti congiuntivite,
acne, alopecia, dermatite esfoliativa e decolorazioni cutanee,
sudorazione/aumento della sudorazione.
Inoltre lievi disturbi digestivi come stipsi, dispepsia, disfagia
e flatolenza. Meno frequentemente e' stato riportato l'ittero.
A livello del sistema muscolo scheletrico si sono osservati
raramente artralgia, disturbi ossei ed articolari e mialgie.
I disturbi del sistema urinario sono stati poco frequenti ad
eccezione della disuria e dell'ematuria.
In ogni caso il paziente deve essere espressamente invitato a
comunicare al suo medico o al suo farmacista qualsiasi effetto
indesiderato non descritto nel foglio illustrativo
DATA DI SCADENZA
Non superare la data di scadenza indicata sulla scatola.
CONSERVAZIONE
Da conservare a temperatura fra 2 gradi e 8 gradi C.
La soluzione diluita per infusione e' stabile per 8 ore alla luce
e a temperatura ambiente.
Qualsiasi soluzione non usata dovrebbe essere eliminata.
Revisionato dal Ministero della Sanita' in data: 5 Marzo 1998
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTIOCHE DEL PRODOTTO
1. DENOMINAZIONE DELLA SPECIALITA' MEDICINALE
NIPENT
(Pentostatina iniettabile).
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Principio attivo Quantita'
Pentostatina (2' deossicoformicina; (R)-3-(2- 10 mg
deossi-Beta-eritro-pentofuranosil)-3,6,7,8-
tetraldroimidazo (4,5-d) (1,3) diazepin-8-ol)
Eccipienti Mannitolo 50 mg
Sodio idrossido o acido cloridrico q.b. a mantenere
il pH a 7,0-8,5.
3. FORMA FARMACEUTICA
- flaconi in dose singola per uso endovenoso.
- ogni flacone contiene 10 mg di pentostatina.
- polvere liofilizzata, sterile, apirogena.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1. Indicazioni terapeutiche
Pentostatina e' indicata come agente terapeutico singolo per il
trattamento dei pazienti adulti con leucemia a cellule capellute.
4.2. Posologia e modalita' di somministrazione
Pentostatina e' indicata per il trattamento di pazienti adulti.
4.2.1. Somministrazione
Prima di somministrare pentostatina, si raccomanda di idratare i
pazienti con 500-1000 ml di glucosio al 5%, oppure di glucosio al 5%
in soluzione salina 0,18% o 0,9%, oppure di glucosio al 3,3% in
soluzione salina 0,3%, oppure di glucosio al 2,5% in soluzione salina
0,45% o soluzioni equivalenti.
Dopo la somministrazione di pentostatina e' opportuno infondere
ancora 500 ml di glucosio al 5%, o glucosio al 5% in soluzione salina
0,18% o 0,9%, oppure di glucosio al 2,5% in soluzione salina 0,45%, o
equivalente.
Il dosaggio raccomandato di pentostatina per il trattamento della
leucemia a cellule capellute e' 4 mg/m2 in singola somministrazione
ogni 15 giorni. Pentostatina puo' essere somministrata per via
endovenosa in un unico bolo o diluita e somministrata lentamente in
20-30 minuti.
(Vedi Preparazione della soluzione endovenosa (6.6).
Si sconsigliano dosaggi piu' elevati.
Negli studi clinici non sono stati riportati danni extravasali.
Non e' stata detemminata la durata ottimale del trattamento.
In assenza di rilevante tossicita' e se si osserva un continuo
miglioramento, il paziente va trattato fino al raggiungimento di una
risposta completa. Si raccomanda la somministrazione di due ulteriori
dosi dopo il raggiungimento di una risposta completa.
Dopo 6 mesi di trattamento con pentostatina i pazienti dovrebbero
essere controllati per verificare la risposta.
Se non e' stata raggiunta una risposta completa o almeno parziale
il trattamento con pentostatina va interrotto.
Se e' stato raggiunto un risultato parziale il trattamento va
continuato allo scopo di raggiungere un risultato completo.
Se la risposta al trattamento dopo 12 mesi e' solo una risposta
parziale, si raccomanda di sospendere il trattamento.
In caso di comparsa di gravi eventi indesiderati, puo' essere
necessario sospendere o interrompere temporaneamente le
somministrazioni. Il trattamento farmacologico va interrotto
temporaneamente in pazienti con grave rash e interrotto
temporaneamente o sospeso in pazienti che riportano tossicita' a
livello del sistema nervoso.
Il trattamento con pentostatina va interrotto temporaneamente in
pazienti con infezioni, ma puo' essere ripristinato dopo il controllo
terapeutico dell'infezione.
4.2.2. Pazienti con citopenia
Non si consigliano riduzioni di dosaggio all'inizio della terapia
con pentostatina in pazienti con anemia, neutropenia o
trombocitopenia.
Inoltre non si raccomandano riduzioni di dosaggio durante il
trattamento di pazienti con anemia e trombocitopenia.
Si consiglia di interrompere temporaneamente la terapia se il
conteggio assoluto dei neutrofili si riduce sotto le 200 cellule/mm3
in un paziente con conteggio iniziale superiore a 500/mm3 e di
somministrare ancora pentostatina quando il conteggio ritorna a
livelli pre trattamento.
4.2.3. Insufficienza renale
E' disponibile una limitata esperienza in pazienti con
compromissione della funzione renale (clearance della creatinina < 60
ml/min).
Due pazienti con funzione renale compromessa (clearance della
creatinina 50-60 ml/min) hanno raggiunto una risposta completa senza
eventi indesiderati con un trattamento con 2 mg/m2.
Comunque considerando questa esperienza limitata, si sconsiglia
il trattamento di pazienti con clearance della creatinina < 60
ml/min.
4.2.4. Alterata funzione epatica
A causa di una limitata esperienza si consiglia cautela per il
trattamento di pazienti con alterazione della funzione epatica.
4.2.5. Somministrazione in pazienti anziani
Il dosaggio raccomandato negli anziani affetti da leucemia a
cellule capellute e' di 4 mg/m2 in singola somministrazione ogni 15
giorni.
Nel trattamento di pazienti di eta' superiore a 65 anni, non sono
state riportate delle reazioni indesiderate specifiche per questo
gruppo di eta'.
4.2.6. Uso in eta' pediatrica
La leucemia a cellule capellute e' una malattia dell'adulto e si
verifica piu' comunemente nella 6 decade di vita.
Non sono state documentate efficacia e tollerabilita' di Nipent
nei bambini.
4.3. Controindicazioni
Pentostatina e' controindicata nei pazienti con ipersensibilita'
al farmaco, nei pazienti con funzionalita' renale compromessa
(clearance della creatinina < 60 ml/min) o con infezioni in fase
attiva.
Pentostatina e' controindicata in gravidanza.
4.4. Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
4.4.1. Avvertenze
Pentostatina va somministrata sotto il controllo di un medico
esperto e qualificato nell'uso di agenti antineoplastici.
Si sconsiglia l'uso di dosi piu' elevate di quelle raccomandate
(vedi Somministrazione (4.2.1.)).
Gravi tossicita' a livello renale, polmonare, epatico e del SNC
che hanno richiesto una riduzione dei dosaggi si sono verificate
negli studi di fase 1 in cui pentostatina e' stata usata a dosaggi
piu' alti (20-50 mg/m2 per somministrazione) di quelli raccomandati.
In una sperimentazione clinica in pazienti con leucemia
linfocitica cronica refrattaria, usando pentostatina alle dosi
raccomandate in associazione con fludarabina fosfato, 4 dei 6
pazienti dello studio hanno riportato una tossicita' polmonare grave
o fatale.
Si sconsiglia l'uso di pentostatina in associazione con
fludarabina fosfato.
Studi biochimici hanno dimostrato che pentostatina potenzia gli
effeftti della vidarabina, un nucleoside purinico ad attivita'
antivirale.
L'associazione di vidarabina e pentostatina puo' determinare un
incremento degli eventi indesiderati assodati a ciascun farmaco.
Il beneficio terapeutico della loro associazione non e' stato
accertato.
Pazienti con leucemia a cellule capellute possono sviluppare una
mielosoppressione all'inizio del trattamento.
Pazienti che presentavano infezioni prima del trattamento con
pentostatina hanno in alcuni casi sviluppato un peggioramento delle
condizioni con esito fatale, laddove altri hanno raggiunto una
risposta terapeutica completa.
I pazienti con infezioni dovrebbero essere trattati solo quando
il potenziale beneficio supera il rischio potenziale.
Si dovrebbe comunque cercare di controllare l'infezione prima di
iniziare o riprendere il trattamento.
In pazienti con leucemia a cellule capellute progressiva l'inizio
del trattamento con pentostatina e' stato associato a peggioramento
della neutropenia.
Pertanto sono necessari durante questo periodo frequenti
controlli del conteggio delle cellule ematiche.
Se una grave neutropenia continua al di la' dei cicli iniziali si
dovrebbe valutare lo stato di malattia, includendo un esame del
midollo osseo.
Pentostatina potrebbe avere effetti pericolosi sul genotipo. Si
raccomanda pertanto agli uomini di evitare la procreazione durante e
fino a 6 mesi dopo la fine del trattamento.
Le donne dovrebbero usare contraccettivi. In caso di gravidanza
va preso in considerazione un consulto genetico.
Trapianto di midollo osseo con alte dosi di ciclofosfamide
Edema polmonare acuto ed ipotensione ad esito letale sono stati
descritti in letteratura in pazienti trattati con pentostatina in
associazione con carmustina, etoposside, e alte dosi di
ciclofosfamide come parte di un regime ablativo per il trapianto del
midollo osseo.
Non e' raccomandata la combinazione di pentostatina ed alte dosi
di ciclofosfamide.
Possono verificarsi alterazioni dei test di funzionalita'
epatica, generalmente reversibili.
Nei primi studi e' stata osservata tossicita' renale ai dosaggi
piu' alti; tuttavia, in pazienti trattati alle dosi raccomandate sono
state osservate elevazioni di creatinina sierica abitualmente lievi e
reversibili.
Alcuni pazienti che avevano iniziato il trattamento con una
funzione renale normale, ad un controllo finale hanno presentato una
lieve o moderata tossicita' (vedi Somministrazione (4.2.1.)).
Si possono verificare dei rashes occasionalmente gravi, che
possono richiedere l'interruzione del trattamento.
Particolari attenzioni vanno poste per il trattamento di pazienti
in cattive condizioni generali all'inizio della terapia.
4.4.2. Precauzioni
La terapia con pentostatina richiede una regolare osservazione
del paziente ed un monitoraggio dei parametri ematologici ed
ematochimici.
In caso di gravi eventi indesiderati il farmaco dovrebbe essere
sospeso e dovrebbero essere intraprese misure correttive in accordo
con il giudizio del medico (vedi Somministrazione (4 2.1.)).
Il trattamento con pentostatina va interrotto o sospeso in
pazienti che riportano tossicita' del sistema nervoso.
Prima di iniziare la terapia con pentostatina, si consiglia di
controllare la funzione renale con un dosaggio della creatinina
serica o della clearance della creatinina (vedi Proprieta'
farmacocinetiche (5.2) e Somministrazione (4.2.1.)).
Prima di ogni somministrazione di pentostatina e ad intervalli
appropriati durante la terapia dovrebbero essere effettuati un
conteggio completo delle cellule ematiche e la determinazione della
creatinina serica e dell'azotemia.
Si e' osservata una neutropenia severa in seguito ai primi cicli
di somministrazione di pentostatina e percio' si consigliano
frequenti controlli del conteggio delle cellule ematiche durante le
prime fasi della terapia.
Se i parametri ematologici non migliorano ai cicli successivi, si
dovrebbe fare una valutazione dello stato di malattia dei pazienti,
incluso un'esame del midollo osseo.
Dovrebbero essere effettuati controlli periodici del sangue
periferico per le cellule capellute per verificare la risposta al
trattamento.
Inoltre possono essere richieste aspirati e biopsie del midollo
osseo ad intervalli di 2-3 mesi per controllare la risposta al
trattamento.
4.5. Interazioni con altri farmaci ed altre forme di interazione
Allopurinolo.
Allopurinolo e pentostatina sono entrambi stati assodati a rash
cutaneo. In studi clinici su 25 pazienti refrattari, ai quali furono
somministrati allopurinolo e pentostatina non si e' osservata
un'incidenza di rash cutaneo maggiore rispetto a quella osservata in
pazienti in trattamento con solo pentostatina.
E' stato segnalato un paziente trattato con entrambi i farmaci,
che ha sviluppato una vasculite da ipersensibilita' risultata
mortale.
Non e' stato chiarito se l'evento e la susseguente morte fossero
collegati all'associazione dei due farmaci.
Vidarabina
Studi biochimid hanno dimostrato che pentostatina potenzia gli
effetti della vidarabina, un nucleoside purinico con attivita'
antivirale.
L'associazione dei due farmaci puo' comportare degli eventi
indesiderati piu' frequenti rispetto a quelli osservati con i singoli
farmaci.
Il beneficio terapeutico dell'associazione dei due farmaci non e'
stato comunque definito.
Fludarabina
Si sconsiglia l'associazione di pentostatina e fludarabina
fosfato in quanto e' stata associata ad un maggior rischio di
tossicita' polmonare fatale (vedi Avvertenze).
Trapianto di midollo osseo con alte dosi di ciclofosfamide
Edema polmonare acuto ed ipotensione ad esito letale sono stati
descritti in letteratura in pazienti trattati con pentostatina in
associazione con carmustina, etoposside, e alte dosi di
ciclofosfamide come parte di un regime ablativo per il trapianto del
midollo osseo.
Non e' raccomandata la combinazione di pentostatina ed alte dosi
di ciclofosfamide.
4.6. Gravidanza, allattamento e fertilita'
Pentostatina non deve essere somministrata durante la gravidanza.
Alle donne fertili in trattamento con pentostatina va
sconsigliato di iniziare una gravidanza.
Non sono stati condotti studi sulla fertilita' negli animali.
Atrofia non completamente reversibile dei tubuli seminiferi e
degenerazione nei ratti e nei cani possono essere indicativi di
potenziali effetti sulla fertilita'.
Non sono comunque stati determinati i possibili effetti
indesiderati sulla fertilita' nell'uomo.
Pentostatina e' teratogeno nei topi e ratti.
Non sono stati riportati adeguati e ben controllati studi in
donne gravide.
Se la paziente diviene gravida mentre e' in trattamento con
pentostatina, la paziente deve essere avvisata dei potenziali rischi
per il feto.
Non e' noto se pentostatina e' escreta nel latte umano. Poiche'
molti farmaci sono escreti nel latte umano e poiche' ci sono
potenziali eventi indesiderati gravi nei lattanti, si sconsiglia
l'allattamento durante la terapia con pentostatina.
4.7. Effetti sulla guida e sull'uso di macchine
Pentostatina puo' produrre lievi o moderati effetti indesiderati.
Il paziente dovrebbe essere avvertito di usare attenzione nella
guida e nell'uso di macchine dopo la somministrazione di
pentostatina.
4.8. Effetti Indesiderati
Pentostatina e' linfotossica. Oltre che mielosoppressiva,
pentostatina e' immunosoppressiva con effetto in particolare sui
linfociti CD4+.
Valori di CD4+ inferiori a 200/uL vengono comunemente osservati
durante il trattamento e questi valori possono persistere fino a piu'
di 6 mesi dopo la fine del trattamento.
Le conseguenze cliniche di questa soppressione dei livelli di
CD4+, ad eccezione della comparsa frequente di herpes zoster, non
sono ancora state ben accertate.
Le conseguenze a lungo termine non sono prevedibili, ma allo
stato attuale non c'e' evidenza di una piu' alta frequenza di
neoplasie secondarie o di infezioni opportunistiche.
Si riportano gli effetti indesiderati piu' comuni segnalati
durante gli studi clinici in pazienti con leucemia a cellule
capellute refrattari al trattamento con alfa-interferon o trattati
dall'inizio con pentostatina.
La maggior parte dei pazienti hanno riportato un evento
indesiderato.
Non si e' stabilita l'associazione tra farmaco ed eventi
indesiderati. Comunque alcuni di questi eventi indesiderati possono
in molti casi essere attribuiti alla somministrazione di pentostatina
mentre altri possono essere associati alla stessa malattia.
Il 12% dei pazienti ha interrotto il trattamento per eventi
indesiderati.
4.8.1. Eventi Indesiderati riportati in circa il 10% dei pazienti
trattati con pentostatina come terapia iniziale della leucemia a
cellule capellute.
Fenomeni generali
Dolore addominale, astenia, brividi, febbre, cefalea, infezioni,
dolore.
Apparato digerente
Anoressia, diarrea, danno epatico, nausea e vomito.
Sistema ematico e linfatico
Anemia, discrasia ematica, leucopenia e trombocitopenia.
Sistema metabolico e della nutrizione
Edema periferico.
Sistema nervoso
Sonnolenza.
Sistema respiratorio
Tosse/aumento della tosse, disturbi polmonari, polmonite,
disturbi respiratori.
Cute e annessi
Secchezza della cute, herpes simplex, rash maculopapulare,
prurito, rash, anomalie della cute.
Organi di senso
Congiuntivite.
4.8.2. Eventi indesiderati verificatisi nel 3-10% di pazienti
trattati con pentostatina come terapia iniziale della leucemia a
cellule capellute.
Fenomeni generali
Ascessi, reazioni allergiche, mal di schiena, cellulite, dolore
toracico, cisti, morte, edema facciale, sindrome influenzale,
malessere, moniliasi, neoplasie, reazioni da fotosensibilita', sepsi.
Sistema cardiovascolare
Fibrillazione atriale, disordini cardiovascolari, insufficienza
cardiaca congestizia, vampate, emorragia, shock.
Apparato digerente
Stipsi, dispepsia, disfagia, flatulenza, disturbi
gastrointestinali, emorragie gengivali, ittero, anormalita' dei test
di funzionalita' epatica, ulcerazioni orali, candidosi orale,
disordini ed emorragie rettali.
Sistema ematico e linfatico
Eosinofilia, anemia ipocromica, pancitopenia, petecchie,
splenomegalia.
Sistema metabolico e della nutrizione
Iperbilirubinemia, innalzamento dei livelli di azotemia, aumento
della creatinina, edema, iperglicemia, aumenti delle SGOT e SGPT,
incremento o diminuzione di peso.
Sistema muscolo-scheletrico
Artralgia, disturbi ossei, disordini articolari, mialgie.
Sistema nervoso
Disturbi della concentrazione, ansia, confusione mentale,
disturbi della personalita', depressione, senso di instabilita',
ipoestesia, insonnia, alterazioni del sistema nervoso periferico,
tremori, mioclonie.
Sistema respiratorio
Asma, dispnea, edema polmonare, faringite, rinite, sinusite,
infezioni delle vie respiratorie superiori.
Cute e annessi
Acne, alopecia, dermatite esfoliativa, herpes zoster, carcinoma
cutaneo, decolorazione della pelle, sudorazione/aumento della
sudorazione, rash vescicolobollosi.
Organi di senso
Otalgie, disturbi visivi, fotofobia, alterazioni del gusto.
Apparato urogenitale Disuria, disturbi genitourinari, ritenzione
urinaria.
4.8.3. Eventi indesiderati verificatisi in circa il 10% di
pazienti refrattari all'alfa-interferon, trattati con pentostatina.
Fenomeni generali
Reazioni allergiche, brividi, affaticamento, febbre, cefalea,
infezioni, dolore.
Apparato digerente
Anoressia, diarrea, alterazioni dei tests di funzionalita'
epatica, nausea e vomito.
Sistema ematico e linfatico
Anemia, leucopenia, trombocitopenia.
Sistema muscolo-scheletrico
Mialgie.
Sistema nervoso
Alterazioni a livello del SNC.
Sistema respiratorio
Tosse/aumento della tosse, infezioni delle vie respiratorie
superiori, disordini polmonari.
Cute e annessi
Rash e disordini cutanei.
Sistema urogenitale
Disordini genitourinari.
4.8.4. Effetti indesiderati che si verificano nel 3-10% di
pazienti refrattari all'aifa interferon trattati con pentostatina.
Fenomeni generali
Dolore addominale, astenia, mal di schiena, dolori toracici,
morte, sindrome influenzale, malessere, neoplasie, sepsi.
Sistema cardiovascolare
Alterazioni elettrocardiografiche, aritmie, emorragie,
tromboflebite.
Apparato digerente
Stipsi, flatulenza, stomatite.
Sistema ematico e linfatico
Ecchimosi, linfadenopatia, petecchie.
Sistema metabolico e della nutrizione
Elevazione dei livelli di azotemia, incremento della creatinina e
della LDH, edema periferico, diminuizione di peso.
Sistema muscolo scheletrico
Artralgie.
Sistema nervoso
Disturbi della concentrazione, ansia, confusione, depressione,
senso di instabilita', insonnia, nervosismo, parestesie, sonnolenza.
Sistema respiratori
Bronchite, dispnea, epistassi, edema polmonare, faringite,
polmonite, rinite, sinusite.
Cute ed annessi
Secchezza della cute, eczema, herpes simplex, herpes zoster, rash
maculopapulare, prurito, seborrea, decolorazione della cute,
sudorazione/aumento della sudorazione, rash vescicolobollosi.
Organi di senso
Alterazioni della vista, congiuntivite, otalgie, dolori oculari.
Sistema urogenitale
Disuria ed ematuria.
4.9. Sovradosaggio
Non e' noto uno specifico antidoto per il sovradosaggio da
pentostatina.
Pentostatina somministrata a dosaggi piu alti (20-50 mg/m2/dose)
di quelli raccomandati e stata associata a morte per gravi
alterazioni renali, epatiche, polmonari, e a tossicita' del SNC.
In caso di sovradosaggio si dovrebbero adottare misure generali
di supporto per il controllo delle situazioni di tossicita'.
5. PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
5.1. Proprieta' farmacodinamiche
5.1.1. Gruppo farmacoterapeutico
Pentostatina e' un inibitore della adenosindeaminasi (ADA).
5.1.2. Meccanismo d'azione
Pentostatina e' un potente inibitore dell'enzima
adenosindeaminasi (ADA).
Questo enzima e' piu' attivo a livello delle cellule del sistema
linfatico, soprattutto delle cellule T sia normali che tumorali
rispetto alle cellule B normali e tumorali.
L'inibizione dell'ADA, cosi' come la inibizione diretta della
sintesi dell'RNA ed il danno a livello del DNA possono contribuire al
suo effetto complessivo citotossico.
Il meccanismo dell'effetto antitumorale di pentostatina nella
leucemia a cellule capellute, non e' comunque noto con precisione.
E' stato dimostrato che la pentostatina e' efficace nei confronti
di vari linfomi maligni ma e' piu' attiva contro le neoplasie a lento
sviluppo con livelli di ADA piu' bassi come per esempio nella
leucemia a cellule capellute.
5.2. Proprieta' farmacocinetiche
Nell'uomo la farmacocinetica della pentostatina ' lineare con
incrementi delle concentrazioni plasmatiche proporzionali al
dosaggio.
Dopo un singolo dosaggio di 4 mg/m2 di pentostatina somministrato
in 5 minuti, l'emivita di distribuzione e' stata di 11 minuti,
l'emivita media terminale di 5,7 ore, la clearance media plasmatica
di 68 ml/min. /m2, ed approssimativamente il 90% della dose e' stata
escreta nelle urine sotto forma di pentostatina immodificata o
metaboliti, come misurato dall'attivita' inibitoria
dell'adenosindeaminasi. Il legame della pentostatina alle proteine
plasmatiche e' basso, circa il 4%.
E' stata osservata una correlazione positiva tra la clearance di
pentostatina e la clearance della creatinina (CrCI) in pazienti con
valori di clearance della creatinina compresa tra 60 ml/min. e 130
ml/min.
L'emivita della pentostatina in pazienti con funzione renale
compromessa (CrCI < 50 ml/min. , n=2) e' stata di 18 ore, superiore a
quella osservata in pazienti con funzionalita' renale normale (CrCI >
60 ml/min. , n=14), circa 6 ore. Uno studio di distribuzione
tissutale e di autoradiografia dell'intero organismo nel ratto ha
rivelato concentrazioni radioattive piu' alte nei reni con bassissime
concentrazioni a livello del SNC.
Pentostatina penetra la barriera emato encefalica e pertanto
raggiunge concentrazioni misurabili nel liquido cefalorachidiano.
5.3. Dati preclinici di sicurezza
5.3.1. Tossicita' acuta
In ratti di entrambi i sessi, in seguito a somministrazione
endovenosa, si sono riscontrati valori di DL10, DL50, DL90, di 129,
300 e 697 mg/Kg (387, 900, e 2091 mg/m2) rispettivamente. Segni di
tossicita' acuta osservati in roditori e cani sono stati
ipoattivita', disidratazione ed emaciazione. Il tessuto linfatico e'
stato il bersaglio principale di pentostatina in ratti e cani;
atrofia del timo e danno epatico si sono verificati in topi. Non si
sono riscontrati effetti a livello gonadico in roditori o cani.
5.3.2. Tossicita' per somministrazioni ripetute
In seguito alla somministrazione endovenosa per cinque giorni in
topi di entrambi i sessi si sono riscontrati valori di DL10, DL50 e
DL 90 di 4,9, 6,4, e 8,3 mg/Kg (14,8, 19,1, e 24,8 mg/m2)
rispettivamente.
Il tessuto linfatico e' stato il bersaglio principale di
pentostatina in tutte le specie esaminate.
Questo e' in accordo con l'attivita' antineoplastica della
pentostatina nella leucemia a cellule capellute.
L'effetto sul tessuto linfoide puo' essere correlato
all'inibizione dell'adenosin deaminasi.
L'incremento degli enzimi sierici epatici nei roditori e nei cani
indica che anche il fegato e' un organo bersaglio ad alte dosi.
Variazioni a livello dei testicoli in ratti e cani possono essere
indicativi di effetti potenziali sulla fertilita' maschile.
Gli effetti sul tessuto linfoide, sul fegato e sui testicoli sono
rimasti parzialmente evidenti anche dopo la sospensione del farmaco.
Nei ratti e' stata anche osservata una metaplasia dei dotti
alveolari e/o un'iperplasia delle cellule caliciformi dei bronchioli,
una tiroidite linfoplasmocitica ed un aumento di incidenza di
glomerulonefrite spontanea.
Altri studi indicano che pentostatina ha proprieta'
immunosoppressive in topi e ratti trattati con dosi multiple.
5.3.3. Potere mutageno
Pentostatina non ha rivelato potere mutageno su Salmonella
typhimurium a concentrazioni fino a 10.000 ug per piastra o sulle
cellule polmonari del criceto cinese V79 esposte per 3 ore alla
concentrazione di 1-3 mg/ml, con o senza attivazione metabolica.
Pentostatina non si e' rivelata clastogena in vitro sulle cellule
polmonari del criceto cinese V79 a concentrazioni fino a 3.000 ug/ml.
Comunque pentostatina non ha aumentato la frequenza di formazione
di micronudei nei topi trattati con singole dosi endovena di
pentostatina a 60, 360, 720 mg/m2.
L'importanza per l'uomo di un test positivo del micronucleo nel
topo, non e' accertata.
5.3.4. Carcinogenicita'
Non si conosce il potenziale carcinogeno della pentostatina.
La possibilita' che Nipent causi neoplasie non puo' essere
esclusa.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1. Eccipienti
Mannitolo.
Sodio idrossido od acido cloridrico.
6.2. Incompatibilita'
Non esistono incompatibilita'; comunque si dovrebbe evitare l'uso
di soluzioni acide.
6.3. Periodo dl validita'
6.3.1. Nipent confezionato puo' essere conservato per 24 mesi
alla temperatura compresa tra 2 gradi e 8 gradi C
6.3.2. Flaconi ricostituiti o ricostituiti e diluiti
ulteriormente possono essere conservati a temperature ambiente al
riparo dalla luce ma devono essere usati entro 8 ore in quanto Nipent
non contiene conservanti.
6.4. Precauzioni speciali per la conservazione
Conservare i flaconi di Nipent a temperatura compresa tra 2 gradi
e 8 gradi C.
6.5. Natura e contenuto della confezione
Flaconi da 10 mg in confezione singola.
6.6. Preparazione della soluzione endovenosa
Devono essere seguite le procedure per la corretta manipolazione
ed utilizzo dei farmaci antitumorali. Eventuali fuoriuscite e scarti
devono essere trattati con soluzione di ipoclorito di sodio al 5%
prima di essere eliminati. Devono essere indossati abiti protettivi
inclusi guanti di polietilene.
Immettere 5 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili nel
flacone contenente Nipent e miscelare accuratamente ottenendo cosl'
una soluzione di 2 mg/ml.
Ispezionare prima della somministrazione per verificare che non
ci siano alterazioni, variazioni di colore, o particelle in
sospensione.
Nipent puo' essere somministrato per via endovenosa tramite bolo
unico o diluito in 25-50 ml con destrosio al 5% (soluzione glucosata
5%) o cloruro di sodio allo 0,9% (soluzione salina 0,9%).
La diluizione dell'intero contenuto del flacone ricostituito con
25 o 50 ml determina una concentrazione di pentostatina di 0,33 mg/ml
o di 0.18 mg/ml rispettivamente.
La soluzione di Nipent, quando diluita per infusione con
destrosio al 5% (soluzione glucosata 5%) o cloruro di sodio allo 0,9%
(soluzione salina 0,9%), non interagisce con i contenitori in PVC per
infusione o con i set di somministrazione a concentrazioni da 0,18
mg/ml a 0,33 mg/ml.
6.7 Ragione sociale e domicilio fiscale del titolare
all'immissione
In commercio
Parke-Davis S.p.A., Via C. Colombo, 1 - 20020 Lainate (MI).
Concessionaria per la vendita: Cyanamid Italia S.p.A., Catania
Divisione Farmaceutica: Lederle
7.NUMERO DI A.I.C.
A.I.C. n. 028645012
8.DATA DI APPROVAZIONE/REVISIONE DEL TESTO
5 Marzo 1998