Premessa.
La presente circolare riguarda i decreti ministeriali in oggetto
indicati, e piu' precisamente vuole chiarire i seguenti punti, di non
univoca interpretazione, dei decreti suddetti.
1.Decreto ministeriale 18 marzo 1998 "Linee guida di riferimento
per l'istituzione e il funzionamento dei comitati etici".
Allegato 1, punto 2.2: La composizione dei comitati etici deve
globalmente garantire le qualifiche e l'esperienza necessarie a
valutare gli aspetti etici e scientifico/metodologici degli studi
proposti. A tal fine i comitati etici dovrebbero preferibilmente
includere un nucleo di esperti comprendente: ecc.
Al riguardo si precisa che il decreto e' connotato come "linee
guida di riferimento" da adottarsi non appena cio' sia compatibile
con quanto consentito dalla realta' locale.
Pertanto il comitato etico legittimato ai compiti di cui alla
normativa vigente deve obbligatoriamente essere conforme almeno a
quanto previsto dal decreto ministeriale 15 luglio 1997, pubblicato
nel supplemento ordinario n. 162 alla Gazzetta Ufficiale n. 191 del
18 agosto 1997.
E' appena il caso di sottolineare che un adeguamento della
composizione del comitato etico a quanto previsto dal decreto
ministeriale 18 marzo 1998 oltre che auspicabile in merito alle nuove
competenze conferite al comitato stesso dai nuovi decreti, e' indice
di responsabilita' da parte della struttura sanitaria, nonche'
garanzia per gli sponsor che ivi vogliano eseguire sperimentazioni.
Anche per quanto riguarda il comitato etico degli IRCCS di diritto
pubblico e di diritto privato, esso deve essere composto da membri
prevalentemente estranei all'istituzione che si avvale del comitato e
la presidenza del medesimo deve essere preferibilmente affidata a
componente non dipendente della istituzione.
Appendice all'allegato al decreto ministeriale, punto 3.2: 3.2.1.
L'IRB/IEC deve essere composto da un numero ragionevole di membri che
globalmente possiedono le qualifiche e l'esperienza necessarie per
esaminare e valutare gli aspetti scientifici, medici ed etici dello
studio proposto. Si raccomanda che l'IRB/IEC comprenda:
a) almeno cinque membri;
b) almeno un membro la cui area di interesse primario sia di
carattere non scientifico;
c) almeno un membro che sia indipendente dall'istituzione/dal
centro di sperimentazione.
Nel sottolineare che l'appendice all'allegato al decreto
ministeriale riguarda i principali riferimenti al comitato etico
dall'allegato al decreto ministeriale 15 luglio 1997, si fa presente
che il componente individuato dal punto b) non deve coincidere con
quello individuato dal punto c).
E' necessario pertanto che all'interno dell'IRB/IEC ci sia un
membro la cui area di interesse primario sia di carattere non
scientifico e almeno un membro che sia indipendente
dall'istituzione/dal centro di sperimentazione.
2.Decreto 18 marzo 1998 "Modalita' per l'esenzione dagli
accertamenti sui medicinali utilizzati nelle sperimentazioni cliniche
dei medicinali".
Art. 2, comma 2: Nell'ipotesi prevista dal comma 1, la domanda
viene presentata in conformita' alle modalita' stabilite con la
circolare ministeriale 10 luglio 1997, n. 8, unitamente alla
dichiarazione del proponente relativa alla ricorrenza dei requisiti
previsti dal comma 2 dell'art. 1 e dal comma 1 del presente articolo.
Al riguardo si ricorda che la dichiarazione concernente la
conformita' della produzione dei medicinali in sperimentazione alle
norme vigenti in materia di buona pratica di produzione, prevista
dall'allegato 1 della circolare n. 8 del 10 luglio 1997, deve essere
trasmessa alla struttura competente per la delibazione.
Nei casi di trasmissione della domanda di delibazione al comitato
etico locale si raccomanda di dettagliare con precisione in base a
quali elementi le domande sono di competenza del comitato etico
locale stesso.
Art. 2, comma 3: Ai fini del presente decreto, per comitato etico
locale si intende il comitato etico della struttura sanitaria di cui
all'art. 2 del decreto ministeriale 27 aprile 1992, nella quale si
chiede di svolgere la sperimentazione, se trattasi di sperimentazione
monocentrica, o della struttura di cui al citato art. 2 del decreto
ministeriale 27 aprile 1992, nella quale opera lo sperimentatore
coordinatore, per le sperimentazioni multicentriche; in assenza di
comitato etico nell'ambito della struttura nella quale si intende
svolgere la sperimentazione, si fa riferimento al comitato etico
della regione o della provincia autonoma, ove esistente o a quello di
una struttura pubblica appositamente individuato dalla regione o
provincia autonoma.
Al riguardo si precisa che nel caso di sperimentazioni
multicentriche e' indispensabile che ci sia uno sperimentatore
coordinatore, come previsto oltre che dal decreto in analisi anche
dal decreto ministeriale 15 luglio 1997, art. 4, comma 3 e allegato
1, paragrafo 1.19. Il comitato etico locale della struttura
sanitaria, ove opera lo sperimentatore coordinatore, deve esprimere
sia il giudizio di notorieta' sul farmaco utilizzato nella
sperimentazione sia l'approvazione, tanto sotto l'aspetto etico che
sotto quello scientifico, del protocollo di studio. Non e' prevista,
quindi, la richiesta di pareri ad altri comitati eventualmente
presenti nella stessa struttura sanitaria.
Il comitato etico locale ove opera lo sperimentatore coordinatore,
in caso di studi multicentrici, puo' chiedere al proponente la
sperimentazione modifiche del protocollo ritenute necessarie per
esprimere i pareri suddetti. Gli altri comitati etici della
multicentrica dovranno valutare a loro volta la sperimentazione, ma
potranno accettare o rifiutare in toto il parere del comitato etico
del centro ove opera lo sperimentatore coordinatore. Il rifiuto o
l'accettazione di una sperimentazione da parte di un comitato etico
riguarda, oltre gli aspetti organizzativi propri della struttura,
anche tutti i pareri sulla sperimentazione stessa, siano essi
scientifici ed etici, compreso quindi il giudizio di notorieta',
espressi dal comitato dello sperimentatore coordinatore.
Il comitato etico del centro in cui opera lo sperimentatore
coordinatore, legittimato a esprimere il parere di cui al decreto
ministeriale, deve essere necessariamente italiano. Non sono quindi
ritenuti validi pareri rilasciati da comitati etici stranieri; e'
ovviamente possibile che esista un centro coordinatore estero, ma ai
fini dell'applicazione del decreto ministeriale deve essere
individuato anche uno sperimentatore coordinatore per l'Italia.
Quando la struttura ove opera lo sperimentatore coordinatore e'
priva di comitato etico, il comitato etico regionale, ove esistente,
deve individuarsi come comitato etico di riferimento per dare il
giudizio di notorieta' e/o l'approvazione al protocollo. In questo
caso la delibazione data dal comitato etico regionale avra' lo stesso
valore di quella rilasciata da altri comitati etici locali. In
assenza del comitato etico regionale, la regione o la provincia
autonoma individua come comitato etico di riferimento il comitato
etico di una struttura pubblica.
I comitati etici privati o di strutture private non sono
legittimati ad esprimere ne' il giudizio di notorieta' ne'
l'approvazione del protocollo.
Nessuna norma vieta che tali comitati, qualora il proponente lo
ritenga utile, possano continuare ad esprimere i loro pareri a meri
fini consultivi per il proponente stesso. Tuttavia detti pareri non
debbono in alcun modo influenzare i comitati etici competenti e
quindi non possono essere resi noti agli stessi.
Al comitato etico dell'IRCCS compete anche la valutazione delle
sperimentazioni effettuate all'interno delle strutture periferiche
successivamente riconosciute con decreto ministeriale, quali
estensioni del medesimo.
Art. 2, comma 4: I comitati etici di cui al comma 3 devono essere
in possesso dei requisiti minimi e devono operare secondo le
procedure previsti dalle "Linee guida dell'Unione europea di buona
pratica clinica" di cui al decreto ministeriale 15 luglio 1997
richiamato in premessa, tenendo conto anche delle linee guida di
riferimento per l'istituzione e il funzionamento dei comitati etici
di cui al decreto ministeriale 18 marzo 1998.
Al riguardo si precisa che non vi e' discordanza tra il suddetto
comma e quello relativo all'allegato 1, punto 2.2, del decreto
ministeriale 18 marzo 1998 "Linee guida di riferimento per
l'istituzione e il funzionamento dei comitati etici", richiamato al
punto 1 della presente circolare.
Infatti tale decreto e' connotato come "linee guida di riferimento"
da adottarsi non appena cio' sia compatibile con quanto consentito
dalla realta' locale.
Pertanto, come gia' ricordato, il comitato etico legittimato ad
adempiere ai compiti di cui alla normativa vigente deve
obbligatoriamente essere conforme almeno a quanto previsto dal
decreto ministeriale 15 luglio 1997, pubblicato nel supplemento
ordinario n. 162 alla Gazzetta Ufficiale n. 191 del 18 agosto 1997.
Art. 2, comma 5: I comitati etici si pronunciano entro sessanta
giorni dalla ricezione della domanda.
Al riguardo si precisa che i sessanta giorni decorrono dal momento
in cui la domanda, inviata dal proponente, arriva alla struttura
sanitaria.
Art. 2, comma 6: Le deliberazioni del comitato etico su ciascuna
domanda di cui al comma 1 vengono notificate per iscritto dal
responsabile della struttura sanitaria o di ricerca interessata al
richiedente e, per conoscenza, al Ministero della sanita', entro
trenta giorni dalla decisione stessa. La delibera deve contenere,
separatamente il giudizio sulla notorieta' del farmaco e le
valutazioni di competenza del comitato etico ai sensi delle "Linee
guida dell'Unione europea di buona pratica clinica".
Al riguardo si precisa che il responsabile della struttura
sanitaria o di ricerca interessata deve inviare per iscritto al
richiedente e, per conoscenza al Ministero della sanita', entro
trenta giorni dalla decisione, il giudizio di notorieta' o il diniego
al rilascio di tale giudizio.
E' necessario che il giudizio di notorieta' contenga precisi
elementi di connotazione come indicato nell'allegato 1.
Il responsabile della struttura sanitaria deve altresi' trasmettere
al richiedente, nonche' al Ministero, anche la comunicazione circa
l'approvazione del protocollo ai sensi del decreto ministeriale 15
luglio 1997.
Art. 3, comma 2: Le domande di cui al comma 1 sono presentate dal
proponente in conformita' alla circolare ministeriale 10 luglio 1997,
n. 8, unitamente alla dichiarazione relativa alla sussistenza dei
requisiti previsti dal comma 2 dell'art. 1 e dal comma 1 del presente
articolo.
Al riguardo e' necessario indicare con precisione in base a quali
elementi le domande di delibazione o di emendamenti, trasmesse al
Ministero, sono di competenza del Ministero della sanita' stesso.
Art. 4, comma 2: Nel presentare una domanda di esenzione dagli
accertamenti di cui al presente decreto, il proponente deve comunque
allegare eventuali esiti sfavorevoli all'esenzione sullo stesso
medicinale, anche se per sperimentazioni diverse, comunque espressi
dalle autorita' competenti nei dodici mesi precedenti alla
presentazione della domanda.
Al riguardo si precisa che per sperimentazioni diverse con uno
stesso medicinale devono intendersi oltre che differenti piani
clinici anche differenti studi afferenti allo stesso piano clinico.
Per autorita' competente si intende sia il comitato etico locale che
il Ministero della sanita', ognuno per le proprie competenze.
Art. 7, comma 1, punto a): Presso il Dipartimento per la
valutazione dei medicinali e la farmacovigilanza del Ministero della
sanita' sono istituiti:
a) il registro dei comitati etici.
I comitati etici che verranno inseriti nel registro sono solo
quelli di strutture pubbliche, legittimati secondo il decreto
ministeriale a rilasciare il giudizio di notorieta' e a dare
l'approvazione del protocollo, e pertanto conformi almeno alle linee
guida di Buona pratica clinica di cui al decreto ministeriale 15
luglio 1997.
Art. 9, comma 3: Fatte salve eventuali diverse determinazioni del
Ministero della sanita', in relazione alle caratteristiche dei
singoli medicinali, a decorrere dal 1 ottobre 1998, il giudizio di
notorieta' per il riconoscimento di medicinali di non nuova
istituzione puo' essere utilizzato per un periodo di tre anni.
Al riguardo si precisa che dopo il 1 ottobre 1998, qualunque sia la
data del loro rilascio, tutte le delibazioni hanno la validita' di
tre anni. Le sperimentazioni in corso, quelle cioe' i cui pazienti
hanno gia' iniziato il trattamento farmacologico alla data del 1
ottobre, possono essere completate.
Art. 2, comma 6 e art. 7, comma 2, comma 3, comma 4: Si ricorda la
necessita' di ottemperare a quanto previsto dal suddetto decreto in
merito ai tempi delle comunicazioni al Ministero della sanita', per
quanto riguarda:
a) le deliberazioni del comitato etico, entro trenta giorni (per
quanto riguarda la delibazione, conformemente all'allegato 1);
b) la copia della delibera di istituzione del comitato etico, entro
trenta giorni dalla sua costituzione, e per quelli gia' istituiti
entro sessanta giorni dall'entrata in vigore del decreto ministeriale
stesso (conformemente all'allegato 2);
c) l'inizio della sperimentazione, entro trenta giorni
dall'arruolamento del primo paziente.
Allegato 1, punto I, lettera d):
d) il medicinale e' gia' stato utilizzato con risultati favorevoli,
dando prova di qualita' e sicurezza nell'uomo, in rapporto alle
indicazioni terapeutiche proposte, come comprovato da dati di
letteratura scientifica internazionale;
il punto d) e' limitato alle sperimentazioni proposte da strutture
universitarie, istituzioni pubbliche di ricerca, istituti pubblici di
ricovero e cura a carattere scientifico e alla valutazione di
comitati etici di dette strutture, con la clausola che i risultati
non verranno utilizzati ai fini dell'A.I.C.
Al riguardo si precisa che, ai fini del presente decreto
ministeriale, per istituzioni pubbliche di ricerca devono intendersi
anche le aziende ospedaliere e le aziende sanitarie locali, nel
momento in cui dette strutture ricoprono le responsabilita' di
sponsor della sperimentazione ai sensi del decreto ministeriale 15
luglio 1997.
3.Decreto 19 marzo 1998 "Riconoscimento della idoneita' dei centri
per la sperimentazione clinica dei medicinali".
Art. 1, comma 1: Le sperimentazioni cliniche dei medicinali di fase
I sui volontari sani, nonche' gli studi di bioequivalenza e
biodisponibilita' condotti con volontari sani, definiti all'allegato
n. 1-quater della circolare 10 luglio 1997, n. 8, possono essere
effettuati anche nelle strutture private solo se in possesso di
riconoscimento di idoneita' alla sperimentazione da rilasciarsi da
parte della azienda sanitaria locale (A.S.L.) competente per
territorio, a seguito di verifica periodica, di regola ogni tre anni,
tramite accertamento ispettivo dei requisiti di cui all'allegato, e
previa approvazione del comitato etico della A.S.L. competente per
territorio o, in mancanza, del comitato etico pubblico di riferimento
di cui all'art. 4, comma 2, del decreto ministeriale 15 luglio 1997,
conforme alle linee guida di cui al decreto ministeriale 18 marzo
1998.
Art. 2, comma 2: Le sperimentazioni cliniche di cui all'art. 1
condotte sui pazienti invece che su volontari sani nonche' le
sperimentazioni di fase II e III, definite dall'allegato 1-quater
della richiamata circolare 10 luglio 1997, n. 8, di natura
multicentrica con la partecipazione di almeno una struttura pubblica,
possono essere effettuate anche nelle istituzioni sanitarie private
di cui all'art. 8, comma 5, del decreto legislativo 30 dicembre 1993,
n. 502, accreditate e in possesso del riconoscimento di idoneita'
rilasciato dalla A.S.L. competente per territorio a seguito di
verifica periodica, di regola ogni tre anni, tramite accertamento
ispettivo dei requisiti minimi per l'esercizio delle attivita'
sanitarie di cui al decreto del Presidente della Repubblica 14
gennaio 1997, n. 47, e previa approvazione del comitato etico della
A.S.L. competente per territorio o, in mancanza, del comitato etico
pubblico di riferimento di cui al comma 2 dell'art. 4 del decreto
ministeriale 15 luglio 1997, conforme alle linee guida di cui al
decreto ministeriale 18 marzo 1998.
Allegato, paragrafo 4: Aspetti etici.
Per quel che riguarda gli aspetti etici e' necessario che, per
ciascun studio, i centri per la sperimentazione ottengano
l'autorizzazione da parte del comitato etico pubblico competente ai
sensi della normativa vigente, che deve seguire lo studio come
previsto dalle norme vigenti:
Al riguardo si precisa che l'approvazione di cui sopra da parte del
comitato etico della A.S.L. competenteper territorio o, in mancanza,
del comitato etico pubblico di riferimento, si riferisce
all'approvazione delle singole sperimentazioni e dei relativi
protocolli sperimentali ai sensi dell'art. 3 del decreto ministeriale
15 luglio 1997 e non all'approvazione dell'idoneita' del centro, che
spetta esclusivamente agli organi tecnicoamministrativi della A.S.L.
La composizione dei comitati etici di cui sopra, deve essere conforme
non solo al decreto ministeriale 15 luglio 1997, ma anche alle linee
guida del decreto ministeriale 18 marzo 1998.
E' da precisare, inoltre, che il riconoscimento di idoneita' alla
sperimentazione, di cui all'art. 2, comma 2, deve essere limitato a
uno o piu' rami specialistici che ovviamente debbono essere gli
stessi previsti dall'accreditamento per l'assistenza.
Inoltre l'accreditamento a livelli assistenziale, di cui alle
normative vigenti, da parte della regione, di un centro privato,
costituisce uno dei requisiti indispensabili per il riconoscimento
dell'idoneita' del centro stesso ad eseguire sperimentazioni del
centro stesso, come indicato dal decreto ministeriale, ma non
consente di per se' automaticamente l'idoneita' del centro alla
sperimentazione.
Art. 4, comma 2: Ai fini della istituzione del registro di cui al
comma 1 i responsabili delle strutture interessate trasmettono al
Ministero della sanita' la documentazione comprovante l'avvenuto
riconoscimento di cui agli articoli 1 e 2, entro trenta giorni dal
ricevimento di detto riconoscimento.
Si ricorda la necessita' di ottemperare a quanto previsto nei tempi
indicati dal decreto ministeriale.
Inoltre e' necessario che nella comunicazione trasmessa dal centro
privato al Ministero della sanita' sia indicato il/i ramo/i
specialistico/i per il/i quale/i il centro stesso e' stato
riconosciuto idoneo alla sperimentazione.
Quanto sopra si comunica al fine di fornire chiarimenti necessari
per il lavoro di quanti sono coinvolti nell'attivita' di
sperimentazione e al riguardo si preannuncia che, al fine di
consentire che i comitati etici si adeguino nel migliore dei modi ai
nuovi compiti a loro delegati dalla normativa recentemente emanata,
il Ministero della sanita' sta predisponendo l'avvio di corsi di
formazione per i componenti dei comitati etici.
Il Ministro: Bindi