Con decisione della Commissione europea n. C (97) 2568 del 28
luglio 1997, notificata alla Repubblica italiana il 1 agosto 1997,
pervenuta a questa Amministrazione in data 18 settembre 1997,
l'autorizzazione all'immissione in commercio della specialita'
medicinale "ZERIT - Stavudine" e' stata cosi' modificata:
a) l'allegato I (riassunto delle caratteristiche del prodotto) e'
sostituito dall'allegato I della predetta decisione;
b) l'allegato III.B (foglietto illustrativo) e' sostituito
dall'allegato II della predetta decisione.
ALLEGATO I
ALLEGATO I
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
ZERIT
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Zerit 15 mg
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Capsule contenenti ciascuna 15 mg di stavudina.
3. FORMA FARMACEUTICA
Capsule.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
Trattamento di adulti e bambini HIV-positivi con immunodeficienza
avanzata o progressiva (per l'uso in combinazione, vedere punto 5.1).
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Adulti: Il dosaggio iniziale raccomandato e':
_________________________________________________________________
| Peso del Paziente | Dosaggio dello Zerit |
|_____________________|_________________________________________|
| < 60 kg | 30 mg due volte al giorno (ogni 12 ore) |
| > o = a 60 kg | 40 mg due volte al giorno |
|_____________________|_________________________________________|
Bambini al di sopra dei tre mesi di eta': Il dosaggio iniziale
raccomandato e':
_________________________________________________________________
| Peso del Paziente | Dosaggio dello Zerit |
|_____________________|_________________________________________|
| < 30 kg | 1 mg/kg 2 volte al giorno (ogni 12 ore) |
| > o = a 30 kg | dosaggio per adulti |
|_____________________|_________________________________________|
Per un assorbimento ottimale, Zerit dovra' essere assunto a stomaco
vuoto (i.e. almeno 1 ora prima dei pasti) ma, se cio' non fosse
possibile, puo' essere assunto con un pasto leggero. Zerit puo' anche
essere somministrato aprendo con attenzione la capsula e mescolandone
il contenuto con il cibo (vedere punto 5.2).
La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nel trattamento
dell'infezione da HIV.
RIduzioni di dosaggio:
La neuropatia periferica e' generalmente caratterizzata da parestesia
persistente, formicolio, o dolore ai piedi e/o alle mani. Se si
manifestano questi sintomi, la terapia con Zerit deve essere
interrotta. La neuropatia periferica stavudina-correlata dovrebbe
regredire se la terapia viene interrotta prontamente, sebbene alcuni
pazienti dovrebbero avere un temporaneo peggioramento dei sintomi
subito dopo l'interruzione del farmaco. Se i sintomi regrediscono
soddisfacentemente, la ripresa del trattamento con Zerit puo' essere
considerata con un dosaggio inferiore del 50% rispetto al precedente.
I rialzi clinicamente significativi delle transaminasi epatiche
(ALT/AST, > 5 volte il limite superiore della norma) devono essere
trattati allo stesso modo della neuropatia periferica.
Insufficienza epatica:
Nessun iniziale aggiustamento di dosaggio e' necessario.
Insufficienza renale:
Sono raccomandati i seguenti dosaggi:
_________________________________________________________________
| | Dosaggio dello Zerit |
| Peso del Paziente | (secondo la clearance della creatinina) |
| |___________________________________________|
| | 26-50 ml/min | < o = 25 ml/min |
| | | (compresi i pazienti in |
| | | dialisi*) |
|___________________|___________________________________________|
| < 60 kg | 15 mg due volte | 15 mg ogni 24 ore |
| | al giorno | |
|___________________|_________________|_________________________|
| > o = 60 kg | 20 mg due volte | 20 mg ogni 24 ore |
| | al giorno | |
|___________________|_________________|_________________________|
* I pazienti in emodialisi dovranno assumere Zerit al termine della
seduta di emodialisi, ed alla stessa ora nei giorni di non dialisi.
4.3 Controindicazioni
Zerit e' controindicato nei pazienti con ipersensibilita' alla
stavudina o a uno qualsiasi degli eccipienti (vedere punto 6.1).
4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d'impiego
Pazienti con una storia di neuropatia periferica sono ad aumentato
rischio per lo sviluppo della neuropatia. Se Zerit deve essere
somministrato a questi pazienti, e' essenziale un attento
monitoraggio.
Pazienti con una storia di pancreatite avevano un'incidenza di circa
il 5% durante il trattamento con Zerit, comparata a circa il 2% nei
pazienti senza tale storia. Pazienti con elevato rischio di
pancreatite o quelli che ricevono prodotti noti causare pancreatite
devono essere attentamente seguiti per i sintomi di tale condizione.
Rialzi clinicamente significativi di ALT e AST possono richiedere
modifiche del dosaggio (vedere punto 4.2).
Anziani
Zerit non e' stato specificamente studiato in pazienti con piu' di 65
anni di eta'.
Bambini al di sotto dei 3 mesi di eta'
Vi e' documentazione insufficiente sull'uso di Zerit in bambini al di
sotto dei 3 mesi di eta'.
Intolleranza al lattosio
Le capsule contengono lattosio (120 mg). Questa quantita'
probabilmente non e' sufficiente a causare sintomi specifici di
intolleranza.
Profilassi della polmonite da Pneumocystis carinii (PCP)
Nello studio clinico principale, l'incidenza della PCP tra i pazienti
che non avevano ricevuto la profilassi con sulfametoxazolo-
trimetoprim, e' stata maggiore nel gruppo trattato con stavudina che
non nel gruppo trattato con zidovudina. Per i pazienti in terapia con
stavudina, il sulfametoxazolo-trimetoprim e' l'agente di scelta
quando e' richiesta la profilassi della PCP.
4.5 Interazioni con altri medicinali ed interazioni di qualsiasi
altro genere
Dal momento che la stavudina e' attivamente escreta dai tubuli
renali, sono possibili interazioni con altri farmaci attivamente
escreti per la stessa via.
La zidovudina puo' inibire la fosforilazione intracellulare della
stavudina. Percio' la zidovudina non e' raccomandata per l'uso in
combinazione con la stavudina. E' stato anche dimostrato che la
doxorubicina inibisce l'attivazione della stavudina, ma non altri
farmaci usati nell'infezione da HIV e che sono similamente
fosforilati, p.e. didanosina, zalcitabina, ganciclovir e foscarnet.
4.6 Uso durante la gravidanza e l'allattamento
Tossicita' embrio-fetale e' stata osservata solo negli animali
esposti ad alti dosaggi. L'esperienza clinica su donne in gravidanza
e' carente. Fino a quando non saranno disponibili ulteriori dati,
Zerit dovra' essere somministrato durante la gravidanza solo dopo
accurata valutazione.
Uno studio ex vivo eseguito usando un modello di placenta umana ha
dimostrato che la stavudina raggiunge la circolazione fetale per
semplice diffusione. Uno studio sul ratto ha anche mostrato passaggio
placentare della stavudina, con una concentrazione nel tessuto fetale
di circa il 50% della concentrazione del plasma materno.
I dati disponibili sulla presenza di stavudina nel latte materno non
sono sufficienti per determinare il rischio nel bambino. Studi sui
ratti in allattamento hanno mostrato che la stavudina e' escreta nel
latte materno. Percio', le madri devono essere avvisate di
interrompere l'allattamento prima di assumere Zerit. Alcuni esperti
raccomandano che donne infette dal virus HIV non allattino al seno in
alcun caso i loro bambini onde evitare la trasmissione dell'HIV.
4.7 Effetti sulla capacita' di guidare veicoli e sull'uso di macchine
Non c'e' alcuna indicazione che Zerit influisca su questa capacita'
4.8 Effetti indesiderati
Adulti
Molti degli effetti indesiderati gravi riportati negli studi clinici
con Zerit sono riferibili al decorso dell'infezione da HIV o agli
effetti indesiderati di terapie concomitanti.
La maggiore tossicita' clinica e' la neuropatia periferica dose-
correlata che richiede modifiche del dosaggio (vedere punto 4.2). La
quota annuale di casi di neuropatia in un programma compassionevole
con circa 12.000 pazienti, affetti da infezione da HIV avanzata
(mediana dei CD4: 44 cellule/mm(cubi) e con precedente prolungato
trattamento con altri nucleosidi antiretrovirali, e' stata del 24% e
19% per i pazienti che ricevevano rispettivamente 40 o 20 mg due
volte al giorno. L'intensita' dei sintomi di norma era moderata, e di
solito i sintomi regredivano dopo riduzione o interruzione della
terapia. La percentuale di interruzioni di terapia dovuta a
neuropatie a 24 settimane e' stata del 13% e del 10% nei due dosaggi,
rispettivamente.
In uno studio comparativo in pazienti con infezione da HIV meno
avanzata (mediana dei CD4: 250 cellule/mm(cubi) dopo una durata
mediana del trattamento con Zerit di 79 settimane a confronto con 53
settimane di trattamento con zidovudina, sono stati osservati rialzi
asintomatici delle AST e ALT (minore o uguale a 5 volte i limiti
superiori della norma) durante l'assunzione di Zerit. Le percentuali
annuali di neuropatia periferica in questo studio comparativo sono
state del 12% per Zerit e del 4% per la zidovudina.
E' stata riportata pancreatite, a volte fatale, fino al 2-3% dei
pazienti arruolati negli studi clinici. Altri effetti indesiderati,
considerati potenziali reazioni avverse, riscontrati in piu' del 5%
dei pazienti nello studio comparativo con zidovudina, comprendono:
cefalea, febbre con brividi, malessere, diarrea, costipazione,
dispepsia, astenia, anoressia, nausea/vomito, polmonite, dolore,
dolore toracico, dolore addominale, lombalgia, mialgia, artralgia,
insonnia, depressione, ansia, sindrome influenzale, sudorazione,
vertigini, dispnea, reazioni allergiche, rash, eruzioni
maculopapulari, prurito, neoplasie cutanee benigne, sintomi
neurologici periferici, neuropatia, linfoadenopatia, neoplasie.
Anomalie dei test di laboratorio nello stesso studio sono state
infrequenti. Rialzi clinicamente significativi delle ALT e AST sono
stati riportati rispettivamente nel 13% e 11% dei pazienti trattati
con Zerit e nell'11% e 10% rispettivamente dei trattati con
zidovudina. La fosfatasi alcalina > 5 volte i limiti superiori della
norma e la bilirubina > 2,5 volte i limiti superiori della norma sono
stati riscontrati nell'1% dei pazienti trattati con Zerit e 0,3% dei
pazienti trattati con zidovudina, rispettivamente. Neutropenia (< 750
cellule/mm(cubi) e' stata osservata nel 5% e 9%, trombocitopenia
(piastrine < 50.000/mm(cubi) nel 3% dei pazienti trattati con Zerit e
con zidovudina, amilasi (> 1,0 volte i limiti superiori della norma)
nel 23% e 22% dei trattati con Zerit e zidovudina, rispettivamente.
Bambini
Gli effetti indesiderati e le anormalita' gravi di laboratorio sono
generalmente simili, come tipo e frequenza, a quelli riscontrati
negli adulti. Comunque una neuropatia periferica clinicamente
rilevante e' meno frequente.
4.9 Sovradosaggio
Esperienze in adulti trattati fino a 12 volte la dose giornaliera
raccomandata non hanno dimostrato tossicita' acuta. Complicazioni del
sovradosaggio cronico potrebbero includere neuropatia periferica e
disfunzione epatica.
L'eliminazione media della stavudina per emodialisi e' di 120 mL/min.
Il contributo di cio' all'eliminazione totale in caso di
sovradosaggio non e' noto. Non e' noto se la stavudina sia eliminata
per dialisi peritoneale.
5. PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
5.1 Proprieta' farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: agente antivirale, codice ATC J05AX04.
La stavudina, un analogo timidinico, e' un agente antivirale con
attivita' in vitro sulle cellule umane contro il virus HIV. E'
fosforilata dalle chinasi cellulari a stavudina trifosfato che
inibisce la transcriptasi inversa dell'HIV competendo con il
substrato naturale, la timidina trifosfato. Inibisce inoltre la
sintesi del DNA virale causando l'interruzione della catena del DNA.
I ceppi HIV-1 con sensibilita' ridotta alla stavudina sono stati
isolati dopo passaggi in vitro ed in alcuni isolati pazienti dopo
trattamento. Comunque sono disponibili pochi dati in vivo indicanti
lo sviluppo di resistenza del virsu HIV alla stavudina, o lo sviluppo
di resistenza crociata ad altri analoghi nucleosidici.
L'efficacia della monoterapia con stavudina in termini di incidenza
ridotta di eventi definenti AIDS e decessi e' stata dimostrata in
pazienti adulti dopo monoterapia prolungata con zidovudina. Nei
bambini, il profilo di sicurezza della monoterapia con stavudina e'
adeguatamente documentato in soggetti non trattati in precedenza.
L'uso sicuro in bambini gia' trattati e' sostenuto da dati non
comparativi che indicano una tolleranza accettabile. La stavudina e'
stata studiata in combinazione con altri agenti antiretrovirali, p.e.
didanosina, lamivudina, ritonavir, indinavir, saquinavir e
nelfinavir. Non sono stati riportati problemi di sicurezza nuovi o
irrisolti, ma l'esperienza clinica e' ancora piuttosto limitata. La
zidovudina non e' raccomandata per l'uso in combinazione con
stavudina (vedere punto 4.5).
5.2 Proprieta' farmacocinetiche
Adulti
La biodisponibilita' assoluta e' 86 piu' o meno 18%. Dopo
somministrazione di dosi multiple orali di 0,5 - 0,67 mg/kg, e' stato
rilevato un valore di Cmax di 810 piu' o meno 175 ng/ml. Cmax e AUC
sono risultate aumentate proporzionalmente alle dosi comprese nei
limiti, 0,0625 - 0,75 mg/kg (e.v.) e 0,033 - 4,0 mg/kg (per os).
Uno studio in pazienti asintomatici ha dimostrato che l'esposizione
sistemica e' simile mentre Cmax e' minore e Tmax e' prolungato quando
la stavudina e' somministrata con un pasto standard ad alto contenuto
di grassi, rispetto alla condizione a digiuno. Il significato clinico
di cio' non e' noto.
Allo stato stazionario il volume di distribuzione apparente e' 46
piu' o meno 15 1. Non e' stato possibile identificare i livelli di
stavudina nel liquido cerebrospinale (CSF) prima di 2 ore dalla
somministrazione orale. Quattro ore dopo la somministrazione il
rapporto liquido cerebrospinale/plasma e' risultto 0,39 piu' o meno
0,06. Nessun significativo accumulo di stavudina e' stato osservato
dopo somministrazione ripetuta ogni 6,8 o 12 ore.
L'emivita terminale di eliminazione e' risultata di 1,3 piu' o meno
0,2 ore dopo dose singola, e 1,4 piu' o meno 0,2 ore dopo dosi
multiple ed e' dose indipendente. In vitro, la stavudina trifosfato
ha un'emivita intracellulare di 3,5 ore nelle cellute-T CEM (una
linea cellulare T-linfoblastoide umana) e nelle cellule mononucleare
del sangue periferico, che giustifica la somministrazione due volte
al giorno.
La clearance totale della stavudina e' di 600 piu' o meno 90 ml/min e
la clearance renale e' di 240 piu' o meno 50 ml/min, dimostrando che
c'e' una secrezione attiva tubulare in aggiunta alla filtrazione
glomerulare. Dopo somministrazione endovenosa, 42 piu' o meno 7%
della dose viene escreta immodificata nell'urina. I corrispondenti
valori dopo somministrazione orale singola e multipla sono 34 piu' o
meno 5% e 40 piu' o meno 12% rispettivamente. Il rimanente 60% del
farmaco e' probabilmente eliminato per via metabolica endogena.
Il metabolismo della stavudina non e' stato ancora chiarito
nell'uomo. Studi condotti sulle scimmie indicano che la maggior parte
della dose, non escreta immodificata nelle urine (circa il 50%),
viene idrolizzata a timina e zucchero.
La farmacocinetica della stavudina e' risultata tempo indipendente,
dato che il rapporto tra AUC(ss) allo stato stazionario e l'AUC(0-t)
dopo la prima dose e' risultato circa uguale a 1. La variazione
intra- ed interindividuale delle caratteristiche farmacocinetiche
della stavudina dopo somministrazione orale e' bassa, circa 15% e
25%, rispettivamente.
Bambini
La farmacocinetica della stavudina nei bambini e' comparabile a
quella negli adulti. L'eliminazione della stavudina e' correlata sia
alla superficie corporea che al peso. L'esposizione totale alla
stavudina era comparabile tra i bambini che avevano ricevuto una dose
di 2 mg/kg/die e gli adulti che avevano ricevuto 1 mg/kg/die. Dopo
due-tre ore dalla somministrazione, il rapporto della stavudina tra
liquido cerebro-rachidiano e plasma, variava dal 16% al 125% (media:
59% piu' o meno 35%).
Insufficienza renale
La clearance della stavudina diminuisce con la diminuzione della
clearance della creatinina; percio' si raccomanda di aggiustare il
dosaggio di Zerit nei pazienti con ridotta funzionalita' renale
(vedere punto 4.2).
Insufficienza epatica
La farmacocinetica della stavudina nei pazienti con insufficienza
epatica e' simile a quella dei pazienti con normale funzionalita'
epatica.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Dati sugli animali hanno mostrato tossicita' embrio-fetale a livelli
molto elevati di esposizione. Stavudina si e' dimostrata genotossica
in test in vitro su linfociti umani con attivita' fosforilante (in
cui non era stato identificato il livello di non effetto), in
fibroblasti di topo ed in un test in vivo per le aberrazioni
cromosomiali. Effetti simili sono stati osservati con altri analoghi
nucleosidici.
A dosaggi estremamente alti, la stavudina si e' dimostrata
carcinogenetica nei topi (tumori epatici) e nei ratti (tumori
epatici: colangiocellulare, epatocellulare, misto
epatocolangiocellulare, e/o vascolare; e carcinomi della vescica
urinaria). Non e' stata osservata alcuna carcinogenecita' a dosi di
400 mg/kg/die nei topi e di 600 mg/kg/die nei ratti, corrispondenti a
dosi, rispettivamente di circa 39 e 168 volte la dose umana attesa,
il che suggerisce un potenziale carcinogenetico della stavudina
insignificante nella terapia clinica.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Lattosio, magnesio stearato, cellulosa microcristallina e glicolato
di amido e sodio. L'involucro della capsula e' composto di gelatina,
ossido di ferro colorante (E172), biossido di silicio, sodio
laurilsolfato e biossido di titanio colorante (E171). Le capsule sono
contrassegnate da scritte con inchiostro atossico.
6.2 Incompatibilita'
Nessuna.
6.3 Periodo di validita'
24 mesi tra 15 gradi C e 30 gradi C.
6.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare nei flaconi accuratamente chiusi ad una temperatura
compresa tra 15 gradi C e 30 gradi C.
6.5 Natura e contenuto della confezione
Flacone di polietilene ad alta densita' con tappo a vite di sicurezza
per bambini (60 capsule/flacone), o blister di aclar/alluminio con 14
capsule ciascuno, e 4 blister (56 capsule) per confezione.
7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Swakeleys House
Milton Road
Ickenhma UB10 8PU
United Kingdom.
8. NUMERI DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI
EU/1/96/009/001 (flacone), EU/1/96/009/002 (blister)
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
8 maggio 1996
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
ZERIT
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Zerit 20 mg
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Capsule contenenti ciascuna 20 mg di stavudina.
3. FORMA FARMACEUTICA
Capsule.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
Trattamento di adulti e bambini HIV-positivi con immunodeficienza
avanzata o progressiva (per l'uso in combinazione, vedere punto 5.1).
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Adulti: Il dosaggio iniziale raccomandato e':
_________________________________________________________________
| Peso del Paziente | Dosaggio dello Zerit |
|_____________________|_________________________________________|
| < 60 kg | 30 mg due volte al giorno (ogni 12 ore) |
| > o = a 60 kg | 40 mg due volte al giorno |
|_____________________|_________________________________________|
Bambini al di sopra dei tre mesi di eta': Il dosaggio iniziale
raccomandato e':
_________________________________________________________________
| Peso del Paziente | Dosaggio dello Zerit |
|_____________________|_________________________________________|
| < 30 kg | 1 mg/kg 2 volte al giorno (ogni 12 ore) |
| > o = a 30 kg | dosaggio per adulti |
|_____________________|_________________________________________|
Per un assorbimento ottimale, Zerit dovra' essere assunto a stomaco
vuoto (i.e. almeno 1 ora prima dei pasti) ma, se cio' non fosse
possibile, puo' essere assunto con un pasto leggero. Zerit puo' anche
essere somministrato aprendo con attenzione la capsula e mescolandone
il contenuto con il cibo (vedere punto 5.2).
La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nel trattamento
dell'infezione da HIV.
Riduzioni di dosaggio
La neuropatia periferica e' generalmente caratterizzata da parestesia
persistente, formicolio, o dolore ai piedi e/o alle mani. Se si
manifestano questi sintomi, la terapia con Zerit deve essere
interrotta. La neuropatia periferica stavudina-correlata dovrebbe
regredire se la terapia viene interrotta prontamente, sebbene alcuni
pazienti potrebbero avere un temporaneo peggioramento dei sintomi
subito dopo l'interruzione del farmaco. Se i sintomi regrediscono
soddisfacentemente, la ripresa del trattamento con Zerit puo' essere
considerata con un dosaggio inferiore del 50 per cento rispetto al
precedente.
I rialzi clinicamente significativi delle transaminasi epatiche
(ALT/AST, > 5 volte il limite superiore della norma) devono essere
trattati allo stesso modo della neuropatia periferica.
Insufficienza epatica
Nessun iniziale aggiustamento di dosaggio e' necessario.
Insufficienza renale
Sono raccomandati i seguenti dosaggi:
_________________________________________________________________
| | Dosaggio dello Zerit |
| Peso del Paziente | (secondo la clearance della creatinina) |
| |___________________________________________|
| | 26-50 ml/min | < o = 25 ml/min |
| | | (compresi i pazienti in |
| | | dialisi*) |
|___________________|___________________________________________|
| < 60 kg | 15 mg due volte | 15 mg ogni 24 ore |
| | al giorno | |
|___________________|_________________|_________________________|
| > o = 60 kg | 20 mg due volte | 20 mg ogni 24 ore |
| | al giorno | |
|___________________|_________________|_________________________|
* I pazienti in emodialisi dovranno assumere Zerit al termine della
seduta di emodialisi, ed alla stessa ora nei giorni di non dialisi.
4.3 Controindicazioni
Zerit e' controindicato nei pazienti con ipersensibilita' alla
stavudina o a uno qualsiasi degli eccipienti (vedere punto 6.1).
4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d'impiego
Pazienti con una storia di neuropatia periferica sono ad aumentato
rischio per lo sviluppo della neuropatia. Se Zerit deve essere
somministrato a questi pazienti, e' essenziale un attento
monitoraggio.
Pazienti con una storia di pancreatite avevano un'incidenza di circa
il 5 per cento durante il trattamento con Zerit, comparata a circa il
2 per cento nei pazienti senza tale storia. Pazienti con elevato
rischio di pancreatite o quelli che ricevono prodotti noti causare
pancreatite devono essere attentamente seguiti per i sintomi di tale
condizione.
Rialzi clinicamente significativi di ALT e AST possono richiedere
modifiche del dosaggio (vedere punto 4.2).
Anziani
Zerit non e' stato specificamente studiato in pazienti con piu' di 65
anni di eta'.
Bambini al di sotto dei 3 mesi di eta'
Vi e' documentazione insufficiente sull'uso di Zerit in bambini al di
sotto dei 3 mesi d'eta'.
Intolleranza al lattosio
Le capsule contengono lattosio (182 mg). Questa quantita'
probabilmente non e' sufficiente a causare sintomi specifici di
intolleranza.
Profilassi della polmonite da Pneumocystis carinii (PCP)
Nello studio clinico principale, l'incidenza della PCP tra i pazienti
che non avevano ricevuto la profilassi con
sulfametoxazolo-trimetoprim, e' stata maggiore nel gruppo trattato
con stavudina che non nel gruppo trattato con zidovudina. Per i
pazienti in terapia con stavudina, il sulfametoxazolo-trimetoprim e'
l'agente di scelta quando e' richiesta la profilassi della PCP.
4.5 Interazioni con altri medicinali ed interazioni di qualsiasi
altro genere
Dal momento che la stavudina e' attivamente escreta dai tubuli
renali, sono possibili interazioni con altri farmaci attivamente
escreti per la stessa via.
La zidovudina puo' inibire la fosforilazione intracellulare della
stavudina. Percio' la zidovudina non e' raccomandata per l'uso in
combinazione con la stavudina. E' stato anche dimostrato che la
doxorubicina inibisce l'attivazione della stavudina, ma non altri
farmaci usati nell'infezione da HIV e che sono similamente
fosforilati, p.e. didanosina, zalcitabina, ganciclovir e foscarnet.
4.6 Uso durante la gravidanza e l'allattamento
Tossicita' embrio-fetale e' stata osservata solo negli animali
esposti ad alti dosaggi. L'esperienza clinica su donne in gravidanza
e' carente. Fino a quando non saranno disponibili ulteriori dati,
Zerit dovra' essere somministrato durante la gravidanza solo dopo
accurata valutazione.
Uno studio ex vivo eseguito usando un modello di placenta umana ha
dimostrato che la stavudina raggiunge la circolazione fetale per
semplice diffusione. Uno studio sul ratto ha anche mostrato passaggio
placentare della stavudina, con una concentrazione nel tessuto fetale
di circa il 50 per cento della concentrazione del plasma materno.
I dati disponibili sulla presenza di stavudina nel latte materno non
sono sufficienti per determinare il rischio nel bambino. Studi sui
ratti in allattamento hanno mostrato che la stavudina e' escreta nel
latte materno. Percio', le madri devono essere avvisate di
interrompere l'allattamento prima di assumere Zerit. Alcuni esperti
raccomandano che donne infette dal virus HIV non allattino al seno in
alcun caso i loro bambini onde evitare la trasmissione dell'HIV.
4.7 Effetti sulla capacita' di guidare veicoli e sull'uso di macchine
Non c'e' alcuna indicazione che Zerit influisca su questa capacita'
4.8 Effetti indesiderati
Adulti
Molti degli effetti indesiderati gravi riportati negli studi clinici
con Zerit sono riferibili al decorso dell'infezione da HIV o agli
effetti indesiderati di terapie concomitanti.
La maggiore tossicita' clinica e' la neuropatia periferica dose-
correlata che richiede modifiche del dosaggio (vedere punto 4.2). La
quota annuale di casi di neuropatia in un programma compassionevole
con circa 12.000 pazienti, affetti a infezione da HIV avanzata
(mediana dei CD4: 44 cellule/mm(cubi)) e con precedente prolungato
trattamento con altri nucleosidi antiretrovirali, e' stata del 24 per
cento e 19 per cento per i pazienti che ricevevano rispettivamente 40
o 20 mg due volte al giorno. L'intensita' dei sintomi di norma era
moderata, e di solito i sintomi regredivano dopo riduzione o
interruzione della terapia. La percentuale di interruzioni di terapia
dovuta a neuropatie a 24 settimane e' stata del 13 per cento e del 10
per cento nei due dosaggi rispettivamente.
In uno studio comparativo in pazienti con infezione da HIV meno
avanzata (mediana dei CD4: 250 cellule/mm(cubi)) dopo una durata
mediana del trattamento con Zerit di 79 settimane a confronto con 53
settimane di trattamento con zidovudina, sono stati osservati rialzi
ansintomatici delle AST e ALT (minore o uguale a 5 volte i limiti
superiori della norma) durante l'assunzione di Zerit. Le percentuali
annuali di neuropatia periferica in questo studio comparativo sono
state del 12 per cento per Zerit e del 4 per cento per la zidovudina.
E' stata riportata pancreatite, a volte fatale, fino al 2-3 per cento
dei pazienti arruolati negli studi clinici. Altri effetti
indesiderati, considerate potenziali reazioni avverse, riscontrati in
piu' del 5 per cento dei pazienti nello studio comparativo con
zidovudina, comprendono: cefalea, febbre con brividi, malessere,
diarrea, costipazione, dispepsia, astenia, anoressia, nausea/vomito,
polmonite, dolore, dolore toracico, dolore addominale, lombalgia,
mialgia, artralgia, insonnia, depressione, ansia, sindrome
influenzale, sudorazione, vertigini, dispnea, reazioni allergiche,
rash, eruzioni maculopapulari, prurito, neoplasie cutanee benigne,
sintomi neurologici periferici, neuropatia, linfoadenopatia,
neoplasie.
Anomalie dei test di laboratorio nello stesso studio sono state
infrequenti. Rialzi clinicamente significativi delle ALT e AST sono
stati riportati rispettivamente nel 13 per cento e 11 per cento dei
pazienti trattati con Zerit e nell'11 per cento e 10 per cento
rispettivamente dei trattati con zidovudina. La fosfatasi alcalina >
5 volte i limiti superiori della norma e la bilirubina > 2,5 volte i
limiti superiori della norma sono stati riscontrati nell'1 per cento
dei pazienti trattati con Zerit e 0,3 per cento dei pazienti trattati
con zidovudina, rispettivamente. Neutropenia (> 750 cellule/mm(cubi))
e' stata osservata nel 5 per cento e 9 per cento trombocitopenia
(piastrine < 50.000/mm(cubi)) nel 3 per cento dei pazienti trattati
con Zerit e con zidovudina, amilasi (> 1,0 volte i limiti superiori
della norma) nel 23 per cento e 22 per cento dei trattati con Zerit e
zidovudina, rispettivamente.
Bambini
Gli effetti indesiderati e le anormalita' gravi di laboratorio sono
generalmente simili, come tipo e frequenza, a quelli riscontrati
negli adulti. Comunque una neuropatia periferica clinicamente
rilevante e' meno frequente.
4.9 Sovradosaggio
Esperienze in adulti trattati fino a 12 volte la dose giornaliera
raccomandata non hanno dimostrato tossicita' acuta. Complicazioni del
sovradosaggio cronico potrebbero includere neuropatia periferica e
disfunzione epatica.
L'eliminazione media della stavudina per emodialisi e' di 120 mL-min.
Il contributo di cio' all'eliminazione totale in caso di
sovradosaggio non e' noto. Non e' noto se la stavudina sia eliminata
per dialisi peritoneale.
5. PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
5.1 Proprieta' farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: agente antivirale, codice ATC J05AX04.
La stavudina, un analogo timidinico, e' un agente antivirale con
attivita' in vitro sulle cellule umane contro il virus HIV. E'
fosforilata dalle chinasi cellulari a stavudina trifosfato che
inibisce la transcriptasi inversa dell'HIV competendo con il
substrato naturale, la timidina trifosfato. Inibisce inoltre la
sintesi del DNA virale causando l'interruzione della catena del DNA.
I ceppi HIV-1 con sensibilita' ridotta alla stavudina sono stati
isolati dopo passaggi in vitro ed in alcuni isolati pazienti dopo
trattamento. Comunque sono disponibili pochi dati in vivo indicanti
lo sviluppo di resistenza del virus HIV alla stavudina, o lo sviluppo
di resistenza crociata ad altri analoghi nucleosidici.
L'efficacia della monoterapia con stavudina in termini di incidenza
ridotta di eventi definenti AIDS e decessi e' stata dimostrata in
pazienti adulti dopo monoterapia prolungata con zidovudina. Nei
bambini, il prfilo di sicurezza della monoterapia con stavudina e'
adeguatamente documentato in soggetti non trattati in precedenza.
L'uso sicuro in bambini gia' trattati e' sostenuto da dati non
comparativi che indicano una tolleranza accettabile. La stavudina e'
stata studiata in combinazione con altri agenti antiretrovirali, p.e.
didanosina, lamivudina, ritonavir, indinavir, saquinavir e
nelfinavir.
Non sono stati riportati problemi di sicurezza nuovi o irrisolti, ma
l'esperienza clinica e' ancora piuttosto limitata. La zidovudina non
e' raccomandata per l'uso in combinazione con stavudina (vedere punto
4.5).
5.2 Proprieta' farmacocinetiche
Adulti
La biodisponibilita' assoluta e' 86 piu' o uguale 18 per cento. Dopo
somministrazione di dosi multiple orali di 0,5 - 0,67 mg/kg. e' stato
rilevato un valore di Cmax di 810 piu' o uguale 175 ng/ml. Cmax e AUC
sono risultate aumentate proporzionalmente alle dosi comprese nei
limiti, 0,0625 - 0,75 mg/kg (e.v.) e 0,033 - 4,0 mg/kg (per os).
Uno studio in pazienti asintomatici ha dimostrato che l'esposizione
sistemica e' simile mentre Cmax e' minore e Tmax e' prolungato quando
la stavudina e' somministrata con un pasto standard ad alto contenuto
di grassi, rispetto alla condizione a digiuno. Il significato clinico
di cio' non e' noto.
Allo stato stazionario il volume di distribuzione apparente e' 46
piu' o meno 15 1. Non e' stato possibile identificare i livelli di
stavudina nel liquido cerebrospinale (CSF) prima di 2 ore dalla
somministrazione orale. Quattro ore dopo la somministrazione il
rapporto liquido cerebrospinale/plasma e' risultato 0,39 piu' o meno
0,06. Nessun significativo accumulo di stavudina e' stato osservato
dopo somministrazione ripetuta ogni 6,8 o 12 ore.
L'emivita terminale di eliminazione e' risultata di 1,3 piu' o meno
0,2 ore dopo dose singola, e 1,4 piu' o uguale 0,2 ore dopo dosi
multiple ed e' dose indipendente. In vitro, la stavudina trifosfato
ha un'emivita intracellulare di 3,5 ore nelle cellule-T CEM (una
linea cellulare T-linfoblastoide umana) e nelle cellule mononucleate
del sangue periferico, che giustifica la somministrazione due volte
al giorno.
La clearance totale della stavudina e' di 600 piu' o meno 90 ml/min e
la clearance renale e' di 240 piu' o meno 50 ml/min, dimostrando che
c'e' una secrezione attiva tubulare in aggiunta alla filtrazione
glomerulare. Dopo somministrazione endovenosa, 42 piu' o meno 7 per
cento della dose viene escreta immodificata nell'urina. I
corrispondenti valori dopo somministrazione orale singola e multipla
sono 34 piu' o meno 5 per cento e 40 piu' o meno 12 per cento
rispettivamente. Il rimanente 60 per cento del farmaco e'
probabilmente eliminato per via metabolica endogena.
Il metabolismo della stavudina non e' stato ancora chiarito
nell'uomo. Studi condotti sulle scimmie indicano che la maggior
parte della dose, non escreta immodificata nelle urine (circa il 50
per cento), viene idrolizzata a timina e zucchero.
La farmacocinetica della stavudina e' risultata tempo indipendente,
dato che il rapporto tra AUC (ss) allo stato stazionario e l'AUC
(0-t) dopo la prima dose e' risultato circa uguale a 1. La variazione
intra ed interindividuale delle caratteristiche farmacocinetiche
della stavudina dopo somministrazione orale e' bassa, circa 15 per
cento e 25 per cento, rispettivamente.
Bambini
La farmacocinetica della stavudina nei bambini e' comparabile a
quella negli adulti. L'eliminazione della stavudina e' correlata sia
alla superficie corporea che al peso. L'esposizione totale alla
stavudina era comparabile tra i bambini che avevano ricevuto una dose
di 2 mg/kg/die e gli adulti che avevano ricevuto 1 mg/kg/die. Dopo
due-tre ore dalla somministrazione, il rapporto della stavudina tra
liquido cerebro-rachidiano e plasma, variava dal 16 per cento al 125
per cento (media: 59 per cento piu' o meno 35 per cento).
Insufficienza renale
La clearance della stavudina diminuisce con la diminuzione della
clearance della creatinina; percio' si raccomanda di aggiustare il
dosaggio di Zerit nei pazienti con ridotta funzionalita' renale
(vedere punto 4.2).
Insufficienza epatica
La farmacocinetica della stavudina nei pazienti con insufficienza
epatica e' simile a quella dei pazienti con normale funzionalita'
epatica.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Dati sugli animali hanno mostrato tossicita' embrio-fetale a livelli
molto elevati di esposizione.
Stavudina si e' dimostrata genotossica in test in vitro su linfociti
umani con attivita' fosforilante (in cui non era stato identificato
il livello di non effetto), in fibroblasti di topo ed in un test in
vivo per le aberrazioni cromosomiali. Effetti simili sono stati
osservati con altri analoghi nucleosidici.
A dosaggi estremamente alti, la stavudina si e' dimostrata
carcinogenetica nei topi (tumori epatici) e nei ratti (tumori
epatici: colangiocellulare, epatocellulare, misto
epatocolangiocellulare, e/o vascolare; e carcinomi della vescica
urinaria). Non e' stata osservata alcuna carcinogenicita' a dosi di
400 mg/kg/die nei topi e di 600 mg/kg/die nei ratti, corrispondenti a
dosi, rispettivamente di circa 39 e 168 volte la dose umana attesa,
il che suggerisce un potenziale carcinogenetico della stavudina
insignificante nella terapia clinica.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Lattosio, magnesio stearato, cellulosa microcristallina e glicolato
di amido e sodio. L'involucro della capsula e' composto di gelatina,
ossido di ferro colorante (E172), biossido di silicio, sodio
laurilsolfato e biossido di titanio colorante (E171). Le capsule sono
contrassegnate da scritte con inchiostro atossico.
6.2 Incompatibilita'
Nessuna
6.3
Periodo di validita'
24 mesi tra 15 gradi C e 30 gradi C.
6.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare nei flaconi accuratamente chiusi ad una temperatura
compresa tra 15 gradi C e 30 gradi C.
6.5 Natura e contenuto della confezione
Flacone di polietilene ad alta densita' con tappo a vite di sicurezza
per bambini (60 capsule/flacone), o blister di aclar/alluminio con 14
capsule ciascuno, e 4 blister (56 capsule) per confezione.
7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Swakeleys House
Milton Road
Ickenham UB10 8PU
United Kingdom.
8. NUMERI DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI
EU/1/96/009/003 (flacone), EU/1/96/009/004 (blister)
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
8 maggio 1996
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
ZERIT
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Zerit 30 mg
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Capsule contenenti ciascuna 30 mg di stavudina.
3. FORMA FARMACEUTICA
Capsule
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
Trattamento di adulti e bambini HIV-positivi con immunodeficienza
avanzata o progressiva (per l'uso in combinazione, vedere punto 5.1).
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Adulti: Il dosaggio iniziale raccomandato e':
_________________________________________________________________
| Peso del Paziente | Dosaggio dello Zerit |
|_____________________|_________________________________________|
| < 60 kg | 30 mg due volte al giorno (ogni 12 ore) |
| > o = a 60 kg | 40 mg due volte al giorno |
|_____________________|_________________________________________|
Bambini al di sopra dei tre mesi di eta': Il dosaggio iniziale
raccomandato e':
_________________________________________________________________
| Peso del Paziente | Dosaggio dello Zerit |
|_____________________|_________________________________________|
| < 30 kg | 1 mg/kg 2 volte al giorno (ogni 12 ore) |
| > o = a 30 kg | dosaggio per adulti |
|_____________________|_________________________________________|
Per un assorbimento ottimale, Zerit dovra' essere assunto a stomaco
vuoto (i.e. almeno 1 ora prima dei pasti) ma, se cio' non fosse
possibile, puo' essere assunto con un pasto leggero. Zerit puo' anche
essere somministrato aprendo con attenzione la capsula e mescolandone
il contenuto con il cibo (vedere punto 5.2).
La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nel trattamento
dell'infezione da HIV.
Riduzioni di dosaggio
La neuropatia periferica e' generalmente caratterizzata da parestesia
persistente, formicolio, o dolore ai piedi e/o alle mani. Se si
manifestano questi sintomi, la terapia con Zerit deve essere
interrotta. La neuropatia periferica stavudina-correlata dovrebbe
regredire se la terapia viene interrotta prontamente, sebbene alcuni
pazienti potrebbero avere un temporaneo peggioramento dei sintomi
subito dopo l'interruzione del farmaco. Se i sintomi regrediscono
soddisfacentemente, la ripresa del trattamento con Zerit puo' essere
considerata con un dosaggio inferiore del 50 per cento rispetto al
precedente.
I rialzi clinicamente significativi delle transaminasi epatiche
(ALT/AST, > 5 volte il limite superiore della norma) devono essere
trattati allo stesso modo della neuropatia periferica.
Insufficienza epatica
Nessun iniziale aggiustamento di dosaggio e' necessario.
Insufficienza renale
Sono raccomandati i seguenti dosaggi:
_________________________________________________________________
| | Dosaggio dello Zerit |
| Peso del Paziente | (secondo la clearance della creatinina) |
| |___________________________________________|
| | 26-50 ml/min | < o = 25 ml/min |
| | | (compresi i pazienti in |
| | | dialisi*) |
|___________________|___________________________________________|
| < 60 kg | 15 mg due volte | 15 mg ogni 24 ore |
| | al giorno | |
|___________________|_________________|_________________________|
| > o = 60 kg | 20 mg due volte | 20 mg ogni 24 ore |
| | al giorno | |
|___________________|_________________|_________________________|
* I pazienti in emodialisi dovranno assumere Zerit al termine della
seduta di emodialisi, ed alla stessa ora nei giorni di non dialisi.
4.3 Controindicazioni
Zerit e' controindicato nei pazienti con ipersensibilita' alla
stavudina o a uno qualsiasi degli eccipienti (vedere punto 6.1).
4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d'impiego
Pazienti con una storia di neuropatia periferica sono ad aumentato
rischio per lo sviluppo della neuropatia. Se Zerit deve essere
somministrato a questi pazienti, e' essenziale un attento
monitoraggio.
Pazienti con una storia di pancreatite avevano un'incidenza di circa
il 5 per cento durante il trattamento con Zerit, comparata a circa il
2 per cento nei pazienti senza tale storia. Pazienti con elevato
rischio di pancreatite o quelli che ricevono prodotti noti causare
pancreatite devono essere attentamente seguiti per i sintomi di tale
condizione.
Rialzi clinicamente significativi di ALT e AST possono richiedere
modifiche del dosaggio (vedere punto 4.2).
Anziani
Zerit non e' stato specificamente studiato in pazienti con piu' di 65
anni di eta'.
Bambini al di sotto dei 3 mesi di eta'
Vi e' documentazione insufficiente sull'uso di Zerit in bambini al di
sotto dei 3 mesi d'eta'.
Intolleranza al lattosio
Le capsule contengono lattosio (182 mg). Questa quantita'
probabilmente non e' sufficiente a causare sintomi specifici di
intolleranza.
Profilassi della polmonite da Pneumocystis carinii (PCP)
Nello studio clinico principale, l'incidenza della PCP tra i pazienti
che non avevano ricevuto la profilassi con
sulfametoxazolo-trimetoprim, e' stata maggiore nel gruppo trattato
con stavudina che non nel gruppo trattato con zidovudina. Per i
pazienti in terapia con stavudina, il sulfametoxazolo-trimetoprim e'
l'agente di scelta quando e' richiesta la profilassi della PCP.
4.5 Interazioni con altri medicinali ed interazioni di qualsiasi
altro genere
Dal momento che la stavudina e' attivamente escreta dai tubuli
renali, sono possibili interazioni con altri farmaci attivamente
escreti per la stessa via.
La zidovudina puo' inibire la fosforilazione intracellulare della
stavudina. Percio' la zidovudina non e' raccomandata per l'uso in
combinazione con la stavudina. E' stato anche dimostrato che la
doxorubicina inibisce l'attivazione della stavudina, ma non altri
farmaci usati nell'infezione da HIV e che sono similamente
fosforilati, p.e. didanosina, zalcitabina, ganciclovir e foscarnet.
4.6 Uso durate la gravidanza e l'allattamento
Tossicita' embrio-fetale e' stata osservata solo negli animali
esposti ad alti dosaggi. L'esperienza clinica su donne in gravidanza
e' carente. Fino a quando non saranno disponibili ulteriori dati,
Zerit dovra' essere somministrato durante la gravidanza solo dopo
accurata valutazione.
Uno studio ex vivo eseguito usando un modello di placenta umana ha
dimostrato che la stavudina raggiunge la circolazione fetale per
semplice diffusione. Uno studio sul ratto ha anche mostrato passaggio
placentare della stavudina, con una concentrazione nel tessuto fetale
di circa il 50 per cento della concentrazione del plasma materno.
I dati disponibili sulla presenza di stavudina nel latte materno non
sono sufficienti per determinare il rischio nel bambino. Studi sui
ratti in allattamento hanno dimostrato che la stavudina e' escreta
nel latte materno. Percio', le madri devono essere avvisate di
interrompere l'allattamento prima di assumere Zerit. Alcuni esperti
raccomandano che donne infette dal virus HIV non allattino al seno in
alcun caso i loro bambini onde evitare la trasmissione dell'HIV.
4.7 Effetti sulla capacita' di guidare veicoli e sull'uso di macchine
Non c'e' alcuna indicazione che Zerit influisca su questa capacita'
4.8 Effetti indesiderati
Adulti
Molti degli effetti indesiderati gravi riportati negli studi clinici
con Zerit sono riferibili al decorso dell'infezione da HIV o agli
effetti indesiderati di terapie concomitanti.
La maggiore tossicita' clinica e' la neuropatia periferica dose-
correlata che richiede modifiche del dosaggio (vedere punto 4.2). La
quota annuale di casi di neuropatia in un programma compassionevole
con circa 12.000 pazienti, affetti da infezione da HIV avanzata
(mediana dei CD4: 44 cellule/mm(cubi)) e con precedente prolungato
trattamento con altri nucleosidi antiretrovirali, e' stata del 24 per
cento e 19 per cento per i pazienti che ricevevano rispettivamente 40
o 20 mg due volte al giorno. L'intensita' dei sintomi di norma era
moderata, e di solito i sintomi regredivano dopo riduzione o
interruzione della terapia. La percentuale di interruzioni di terapia
dovuta a neuropatie a 24 settimane e' stata del 13 per cento e del 10
per cento nei due dosaggi, rispettivamente.
In uno studio comparativo in pazienti con infezione da HIV meno
avanzata (mediana dei CD4: 250 cellule/mm(cubi)) dopo una durata
mediana del trattamento con Zerit di 79 settimane a confronto con 53
settimane di trattamento con zidovudina, sono stati osservati rialzi
asintomatici delle AST e ALT (minore o uguale a 5 volte i limiti
superiori della norma) durante l'assunzione di Zerit. Le quote
annuali di neuropatia periferica in questo studio comparativo sono
state del 12 per cento per Zerit e del 4 per cento per la zidovudina.
E' stata riportata pancreatite, a volte fatale, fino al 2-3 per cento
dei pazienti arruolati negli studi clinici. Altri effetti
indesiderati, considerati potenziali reazioni avverse, riscontrati in
piu' del 5 per cento dei pazienti nello studio comparativo con
zidovudina, comprendono: cefalea, febbre con brividi, malessere,
diarrea, costipazione, dispepsia, astenia, anoressia, nausea/vomito,
polmonite, dolore, dolore toracico, dolore addominale, lombalgia,
mialgia, artralgia, insonnia, depressione, ansia, sindrome
influenzale, sudorazione, vertigini, dispnea, reazioni allergiche,
rash, eruzioni maculopapulari, prurito, neoplasie cutanee benigne,
sintomi neurologici periferici, neuropatia, linfoadenopatia,
neoplasie.
Anomalie dei test di laboratorio nello stesso studio sono state
infrequenti. Rialzi clinicamente significativi delle ALT e AST sono
stati riportati rispettivamente nel 13 per cento e 11 per cento dei
pazienti trattati con Zerit e nell'11 per cento e 10 per cento
rispettivamente dei trattati con zidovudina. La fosfatasi alcalina >
5 volte i limiti superiori della norma e la bilirubina > 2,5 volte i
limiti superiori della norma sono stati riscontrati nell'1 per cento
dei pazienti trattati con Zerit e 0,3 per cento dei pazienti trattati
con zidovudina, rispettivamente. Neutropenia (> 750 cellule/mm(cubi))
e' stata osservata nel 5 per cento e 9 per cento, trombocitopenia
(piastrine < 50.000/mm(cubi)) nel 3 per cento dei pazienti trattati
con Zerit e con zidovudina, amilasi (> 1,0 volte i limiti superiori
della norma) nel 23 per cento e 22 per cento dei trattati con Zerit e
zidovudina, rispettivamente.
Bambini
Gli effetti indesiderati e le anormalita' gravi di laboratorio sono
generalmente simili, come tipo e frequenza, a quelli riscontrati
negli adulti. Comunque una neuropatia periferica clinicamente
rilevante e' meno frequente.
4.9 Sovradosaggio
Esperienze in adulti trattati fino a 12 volte la dose giornaliera
raccomandata non hanno dimostrato tossicita' acuta. Complicazioni del
sovradosaggio cronico potrebbero includere neuropatia periferica e
disfunzione epatica.
L'eliminazione media della stavudina per emodialisi e' di 120 mL/min.
Il contributo di cio' all'eliminazione totale in caso di
sovradosaggio non e' noto. Non e' noto se la stavudina sia eliminata
per dialisi peritoneale.
5. PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
5.1 Proprieta' farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: agente antivirale, codice ATC J05 AX04.
La stavudina, un analogo timidinico, e' un agente antivirale con
attivita' in vitro sulle cellule umane contro il virus HIV. E'
fosforilata dalle chinasi cellulari a stavudina trifosfato che
inibisce la transcriptasi inversa dell'HIV competendo con il
substrato naturale, la timidina trifosfato. Inibisce inoltre la
sintesi del DNA virale causando l'interruzione della catena del DNA.
I ceppi HIV-1 con sensibilita' ridotta alla stavudina sono stati
isolati dopo passaggi in vitro ed in alcuni isolati pazienti dopo
trattamento. Comunque sono disponibili pochi dati in vivo indicanti
lo sviluppo di resistenza del virus HIV alla stavudina, o lo sviluppo
di resistenza crociata ad altri analoghi nucleosidici.
L'efficacia della monoterapia con stavudina in termini di incidenza
ridotta di eventi definenti AIDS e decessi e' stata dimostrata in
pazienti adulti dopo monoterapia prolungata con zidovudina. Nei
bambini, il profilo di sicurezza della monoterapia con stavudina e'
adeguatamente documentato in soggetti non trattati in precedenza.
L'uso sicuro in bambini gia' trattati e' sostenuto da dati non
comparativi che indicano una tolleranza accettabile. La stavudina e'
stata studiata in combinazione con altri agenti antiretrovirali, p.e.
didanosina, lamivudina, ritonavir, indinavir, saquinavir e
nelfinavir.
Non sono stati riportati problemi di sicurezza nuovi o irrisolti, ma
l'esperienza clinica e' ancora piuttosto limitata. La zidovudina non
e' raccomandata per l'uso in combinazione con stavudina (vedere punto
4.5).
5.2 Proprieta' farmacocinetiche
Adulti
La biodisponibilita' assoluta e' 86 piu' o meno 18 per cento. Dopo
somministrazione di dosi multiple orali di 0,5 - 0,67 mg/kg, e' stato
rilevato un valore di Cmax di 810 piu' o meno 175 ng/ml. Cmax e AUC
sono risultate aumentate proporzionalmente alle dosi comprese nei
limiti, 0,0625 - 0,75 mg/kg (e.v.) e 0,033 - 4,0 mg/kg (per os).
Uno studio in pazienti asintomatici ha dimostrato che l'esposizione
sistemica e' simile mentre Cmax e' minore e Tmax e' prolungato quando
la stavudina e' somministrata con un pasto standard ad alto contenuto
di grassi, rispetto alla condizione a digiuno. Il significato clinico
di cio' non e' noto.
Allo stato stazionario il volume di distribuzione apparente e' 46
piu' o meno 15 I. Non e' stato possibile identificare i livelli di
stavudina nel liquido cerebrospinale (CSF) prima di 2 ore dalla
somministrazione orale. Quattro ore dopo la somministrazione il
rapporto liquido cerebrospinale/plasma e' risultato 0,39 piu' o meno
0,06. Nessun significativo accumulo di stavudina e' stato osservato
dopo somministrazione ripetuta ogni 6,8 o 12 ore.
L'emivita terminale di eliminazione e' risultata di 1,3 piu' o meno
0,2 ore dopo dose singola, e 1,4 piu' o meno 0,2 ore dopo dosi
multiple ed e' dose indipendente. In vitro, la stavudina trifosfato
ha un'emivita intracellulare di 3,5 ore nelle cellule-T CEM (una
linea cellulare T-linfoblastoide umana) e nelle cellule monunucleate
del sangue periferico, che giustifica la somministrazione due volte
al giorno.
La clearance totale della stavudina e' di 600 piu' 0 meno 90 ml/min e
la clearance renale e' di 240 piu' o meno 50 ml/min, dimostrando che
c'e' una secrezione attiva tubulare in aggiunta alla filtrazione
glomerulare. Dopo somministrazione endovenosa, 42 piu' o meno 7 per
cento della dose viene escreta immodificata nell'urina. I
corrispondenti valori dopo somministrazione orale singola e multipla
sono 34 piu' o meno 5 per cento e 40 piu' o meno 12 per cento
rispettivamente. Il rimanente 60 per cento del farmaco e'
probabilmente eliminato per via metabolica endogena.
Il metabolismo della stavudina non e' stato chiarito nell'uomo. Studi
condotti sulle scimmie indicano che la maggior parte della dose, non
escreta immodificata nelle urine (circa il 50 per cento), viene
idrolizzata a timina e zucchero.
La farmacocinetica della stavudina e' risultata tempo indipendente,
dato che il rapporto tra AUC (ss) allo stato stazionario e l'AUC
(0-t) dopo la prima dose e' risultato circa uguale a 1. La variazione
intra ed interindividuale delle caratteristiche farmacocinetiche
della stavudina dopo somministrazione orale e' bassa, circa 15 per
cento e 25 per cento, rispettivamente.
Bambini
La farmacocinetica della stavudina nei bambini e' comparabile a
quella negli adulti. L'eliminazione della stavudina e' correlata sia
alla superficie corporea che al peso. L'esposizione totale alla
stavudina era comparabile tra i bambini che avevano ricevuto una dose
di 2 mg/kg/die e gli adulti che avevano ricevuto 1 mg/kg/die. Dopo
due-tre ore dalla somministrazione, il rapporto della stavudina tra
liquido cerebro-rachidiano e plasma, variava dal 16 per cento al 125
per cento (media: 59 per cento piu' o meno 35 per cento).
Insufficienza renale
La clearance della stavudina diminuisce con la diminuzione della
clearance della creatinina; percio' si raccomanda di aggiustare il
dosaggio di Zerit nei pazienti con ridotta funzionalita' renale
(vedere punto 4.2).
Insufficienza epatica
La farmacocinetica della stavudina nei pazienti con insufficienza
epatica e' simile a quella dei pazienti con normale funzionalita'
epatica.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Dati sugli animali hanno mostrato tossicita' embrio-fetale a livelli
molto elevati di esposizione.
Stavudina si e' dimostrata genotossica in test in vitro su linfociti
umani con attivita' fosforilante (in cui non era stato identificato
il livello di non effetto), in fibroblasti di topo ed in un test in
vivo per le aberrazioni cromosomiali. Effetti simili sono stati
osservati con altri analoghi nucleosidici.
A dosaggi estremamente alti, la stavudina si e' dimostrata
carcinogenetica nei topi (tumori epatici) e nei ratti (tumori
epatici: colangiocellulare, epatocellulare, misto
epatocolangiocellulare, e/o vascolare; e carcinomi della vescica
urinaria). Non e' stata osservata alcuna carcinogenicita' a dosi di
400 mg/kg/die nei topi e di 600 mg/kg/die nei ratti, corrispondenti a
dosi, rispettivamente di circa 39 e 168 volte la dose umana attesa,
il che suggerisce un potenziale carcinogenetico della stavudina
insignificante nella terapia clinica.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Lattosio, magnesio stearato, cellulosa microcristallina e glicolato
di amido e sodio. L'involucro della capsula e' composto di gelatina,
ossido di ferro colorante (E172), biossido di silicio, sodio
laurilsolfato e biossido di titanio colorante (E171). Le capsule sono
contrassegnate da scritte con inchiostro atossico.
6.2 Incompatibilita'
Nessuna
6.3
Periodo di validita'
24 mesi tra 15 gradi C e 30 gradi C.
6.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare nei flaconi accuratamente chiusi ad una temperatura
compresa tra 15 gradi C e 30 gradi C.
6.5 Natura e contenuto della confezione
Flacone di polietilene ad alta densita' con tappo a vite di sicurezza
per bambini (60 capsule/flacone), o blister di aclar/alluminio con 14
capsule ciascuno, e 4 blister (56 capsule) per confezione.
7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Swakeleys House
Milton Road
Ickenham UB10 8PU
United Kingdom.
8. NUMERI DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI
EU/1/96/009/005 (flacone), EU/1/96/009/006 (blister)
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
8 maggio 1996
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
ZERIT
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Zerit 40 mg
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Capsule contenenti ciascuna 40 mg di stavudina.
3. FORMA FARMACEUTICA
Capsule
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
Trattamento di adulti e bambini HIV-positivi con immunodeficienza
avanzata o progressiva (per l'uso in combinazione, vedere punto 5.1).
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Adulti: Il dosaggio iniziale raccomandato e':
_________________________________________________________________
| Peso del Paziente | Dosaggio dello Zerit |
|_____________________|_________________________________________|
| < 60 kg | 30 mg due volte al giorno (ogni 12 ore) |
| > o = a 60 kg | 40 mg due volte al giorno |
|_____________________|_________________________________________|
Bambini al di sopra dei tre mesi di eta': Il dosaggio iniziale
raccomandato e':
_________________________________________________________________
| Peso del Paziente | Dosaggio dello Zerit |
|_____________________|_________________________________________|
| < 30 kg | 1 mg/kg 2 volte al giorno (ogni 12 ore) |
| > o = a 30 kg | dosaggio per adulti |
|_____________________|_________________________________________|
Per un assorbimento ottimale, Zerit dovra' essere assunto a stomaco
vuoto (i.e. almeno 1 ora prima dei pasti) ma, se cio' non fosse
possibile, puo' essere assunto con un pasto leggero. Zerit puo' anche
essere somministrato aprendo con attenzione la capsula e mescolandone
il contenuto con il cibo (vedere punto 5.2).
La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nel trattamento
dell'infezione da HIV.
Riduzioni di dosaggio
La neuropatia periferica e' generalmente caratterizzata da parestesia
persistente, formicolio, o dolore ai piedi e/o alle mani. Se si
manifestano questi sintomi, la terapia con Zerit deve essere
interrotta. La neuropatia periferica stavudina-correlata dovrebbe
regredire se la terapia viene interrotta prontamente, sebbene alcuni
pazienti potrebbero avere un temporaneo peggioramento dei sintomi
subito dopo l'interruzione del farmaco. Se i sintomi regrediscono
soddisfacentemente, la ripresa del trattamento con Zerit puo' essere
considerata con un dosaggio inferiore del 50 per cento rispetto al
precedente.
I rialzi clinicamente significativi delle transaminasi epatiche
(ALT/AST, > 5 volte il limite superiore della norma) devono essere
trattati allo stesso modo della neuropatia periferica.
Insufficienza epatica
Nessun iniziale aggiustamento di dosaggio e' necessario.
Insufficienza renale
Sono raccomandati i seguenti dosaggi:
_________________________________________________________________
| | Dosaggio dello Zerit |
| Peso del Paziente | (secondo la clearance della creatinina) |
| |___________________________________________|
| | 26-50 ml/min | < o = 25 ml/min |
| | | (compresi i pazienti in |
| | | dialisi*) |
|___________________|___________________________________________|
| < 60 kg | 15 mg due volte | 15 mg ogni 24 ore |
| | al giorno | |
|___________________|_________________|_________________________|
| > o = 60 kg | 20 mg due volte | 20 mg ogni 24 ore |
| | al giorno | |
|___________________|_________________|_________________________|
* I pazienti in emodialisi dovranno assumere Zerit al termine della
seduta di emodialisi, ed alla stessa ora nei giorni di non dialisi.
4.3 Controindicazioni
Zerit e' controindicato nei pazienti con ipersensibilita' alla
stavudina o a uno qualsiasi degli eccipienti (vedere punto 6.1).
4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d'impiego
Pazienti con una storia di neuropatia periferica sono ad aumentato
rischio per lo sviluppo della neuropatia. Se Zerit deve essere
somministrato a questi pazienti, e' essenziale un attento
monitoraggio.
Pazienti con una storia di pancreatite avevano un'incidenza di circa
il 5 per cento durante il trattamento con Zerit, comparata a circa il
2 per cento nei pazienti senza tale storia. Pazienti con elevato
rischio di pancreatite o quelli che ricevono prodotti noti causare
pancreatite devono essere attentamente seguiti per i sintomi di tale
condizione.
Rialzi clinicamente significativi di ALT e AST possono richiedere
modifiche del dosaggio (vedere punto 4.2).
Anziani
Zerit non e' stato specificamente studiato in pazienti con piu' di 65
anni di eta'.
Bambini al di sotto dei 3 mesi di eta'
Vi e' documentazione insufficiente sull'uso di Zerit in bambini al di
sotto dei 3 mesi d'eta'.
Intolleranza al lattosio
Le capsule contengono lattosio (238 mg). Questa quantita'
probabilmente non e' sufficiente a causare sintomi specifici di
intolleranza.
Profilassi della polmonite da Pneumocystis carinii (PCP)
Nello studio clinico principale, l'incidenza della PCP tra i pazienti
che non avevano ricevuto la profilassi con
sulfametoxazolo-trimetoprim, e' stata maggiore nel gruppo trattato
con stavudina che non nel gruppo trattato con zidovudina. Per i
pazienti in terapia con stavudina, il sulfametoxazolo-trimetoprim e'
l'agente di scelta quando e' richiesta la profilassi della PCP.
4.5 Interazioni con altri medicinali ed interazioni di qualsiasi
altro genere
Dal momento che la stavudina e' attivamente escreta dai tubuli
renali, sono possibili interazioni con altri farmaci attivamente
escreti per la stessa via.
La zidovudina puo' inibire la fosforilazione intracellulare della
stavudina. Percio' la zidovudina non e' raccomandata per l'uso in
combinazione con la stavudina. E' stato anche dimostrato che la
doxorubicina inibisce l'attivazione della stavudina, ma non altri
farmaci usati nell'infezione da HIV e che sono similamente
fosforilati, p.e. didanosina, zalcitabina, ganciclovir e foscarnet.
4.6 Uso durate la gravidanza e l'allattamento
Tossicita' embrio-fetale e' stata osservata solo negli animali
esposti ad alti dosaggi. L'esperienza clinica su donne in gravidanza
e' carente. Fino a quando non saranno disponibili ulteriori dati,
Zerit dovra' essere somministrato durante la gravidanza solo dopo
accurata valutazione.
Uno studio ex vivo eseguito usando un modello di placenta umana ha
dimostrato che la stavudina raggiunge la circolazione fetale per
semplice diffusione. Uno studio sul ratto ha anche mostrato passaggio
placentare della stavudina, con una concentrazione nel tessuto fetale
di circa il 50 per cento della concentrazione del plasma materno.
I dati disponibili sulla presenza di stavudina nel latte materno non
sono sufficienti per determinare il rischio nel bambino. Studi sui
ratti in allattamento hanno dimostrato che la stavudina e' escreta
nel latte materno. Percio', le madri devono essere avvisate di
interrompere l'allattamento prima di assumere Zerit. Alcuni esperti
raccomandano che donne infette dal virus HIV non allattino al seno in
alcun caso i loro bambini onde evitare la trasmissione dell'HIV.
4.7 Effetti sulla capacita' di guidare veicoli e sull'uso di macchine
Non c'e' alcuna indicazione che Zerit influisca su questa capacita'
4.8 Effetti indesiderati
Adulti
Molti degli effetti indesiderati gravi riportati negli studi clinici
con Zerit sono riferibili al decorso dell'infezione da HIV o agli
effetti indesiderati di terapie concomitanti.
La maggiore tossicita' clinica e' la neuropatia periferica dose-
correlata che richiede modifiche del dosaggio (vedere punto 4.2). La
quota annuale di casi di neuropatia in un programma compassionevole
con circa 12.000 pazienti, affetti da infezione da HIV avanzata
(mediana dei CD4: 44 cellule/mm(cubi)) e con precedente prolungato
trattamento con altri nucleosidi antiretrovirali, e' stata del 24 per
cento e 19 per cento per i pazienti che ricevevano rispettivamente 40
o 20 mg due volte al giorno. L'intensita' dei sintomi di norma era
moderata, e di solito i sintomi regredivano dopo riduzione o
interruzione della terapia. La percentuale di interruzioni di terapia
dovuta a neuropatie a 24 settimane e' stata del 13 per cento e del 10
per cento nei due dosaggi, rispettivamente.
In uno studio comparativo in pazienti con infezione da HIV meno
avanzata (mediana dei CD4: 250 cellule/mm(cubi)) dopo una durata
mediana del trattamento con Zerit di 79 settimane a confronto con 53
settimane di trattamento con zidovudina, sono stati osservati rialzi
asintomatici delle AST e ALT (minore o uguale a 5 volte i limiti
superiori della norma) durante l'assunzione di Zerit. Le percentuali
annuali di neuropatia periferica in questo studio comparativo sono
state del 12 per cento per Zerit e del 4 per cento per la zidovudina.
E' stata riportata pancreatite, a volte fatale, fino al 2-3 per cento
dei pazienti arruolati negli studi clinici. Altri effetti
indesiderati, considerati potenziali reazioni avverse, riscontrati in
piu' del 5 per cento dei pazienti nello studio comparativo con
zidovudina, comprendono: cefalea, febbre con brividi, malessere,
diarrea, costipazione, dispepsia, astenia, anoressia, nausea/vomito,
polmonite, dolore, dolore toracico, dolore addominale, lombalgia,
mialgia, artralgia, insonnia, depressione, ansia, sindrome
influenzale, sudorazione, vertigini, dispnea, reazioni allergiche,
rash, eruzioni maculopapulari, prurito, neoplasie cutanee benigne,
sintomi neurologici periferici, neuropatia, linfoadenopatia,
neoplasie.
Anomalie dei test di laboratorio nello stesso studio sono state
infrequenti. Rialzi clinicamente significativi delle ALT e AST sono
stati riportati rispettivamente nel 13 per cento e 11 per cento dei
pazienti trattati con Zerit e nell'11 per cento e 10 per cento
rispettivamente dei trattati con zidovudina. La fosfatasi alcalina >
5 volte i limiti superiori della norma e la bilirubina > 2,5 volte i
limiti superiori della norma sono stati riscontrati nell'1 per cento
dei pazienti trattati con Zerit e 0,3 per cento dei pazienti trattati
con zidovudina, rispettivamente. Neutropenia (> 750 cellule/mm(cubi))
e' stata osservata nel 5 per cento e 9 per cento, trombocitopenia
(piastrine < 50.000/mm(cubi)) nel 3 per cento dei pazienti trattati
con Zerit e con zidovudina, amilasi (> 1,0 volte i limiti superiori
della norma) nel 23 per cento e 22 per cento dei trattati con Zerit e
zidovudina, rispettivamente.
Bambini
Gli effetti indesiderati e le anormalita' gravi di laboratorio sono
generalmente simili, come tipo e frequenza, a quelli riscontrati
negli adulti. Comunque una neuropatia periferica clinicamente
rilevante e' meno frequente.
4.9 Sovradosaggio
Esperienze in adulti trattati fino a 12 volte la dose giornaliera
raccomandata non hanno dimostrato tossicita' acuta. Complicazioni del
sovradosaggio cronico potrebbero includere neuropatia periferica e
disfunzione epatica.
L'eliminazione media della stavudina per emodialisi e' di 120 mL/min.
Il contributo di cio' all'eliminazione totale in caso di
sovradosaggio non e' noto. Non e' noto se la stavudina sia eliminata
per dialisi peritoneale.
5. PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
5.1 Proprieta' farmacodinamiche
Categoria farmaco-terapeutica: agente antivirale, codice ATC J05
AX04.
La stavudina, un analogio timidinico, e' un agente antivirale con
attivita' in vitro sulle cellule umane contro il virus HIV. E'
fosforilata dalle chinasi cellulari a stavudina trifosfato che
inibisce la transcriptasi inversa dell'HIV competendo con il
substrato naturale, la timidina trifosfato. Inibisce inoltre la
sintesi del DNA virale causando l'interruzione della catena del DNA.
I ceppi HIV-1 con sensibilita' ridotta alla stavudina sono stati
isolati dopo passaggi in vitro ed in alcuni isolati pazienti dopo
trattamento. Comunque sono disponibili pochi dati in vivo indicanti
lo sviluppo di resistenza del virus HIV alla stavudina, o lo sviluppo
di resistenza crociata ad altri analoghi nucleosidici.
L'efficacia della manoterapia con stavudina in termini di incidenza
ridotta di eventi definenti AIDS e decessi e' stata dimostrata in
pazienti adulti dopo monoterapia prolungata con zidovudina. Nei
bambini, il profilo di sicurezza della monoterapia con stavudina e'
adeguatamente documentato in soggetti non trattati in precedenza.
L'uso sicuro in bambini gia' trattati e' sostenuto da dati non
comparativi che indicano una tolleranza accettabile. La stavudina e'
stata studiata in combinazione con altri agenti antiretrovirali, p.e.
didanosina, lamivudina, ritonavir, indinavir, saquinavir e
nelfinavir.
Non sono stati riportati problemi di sicurezza nuovi o irrisolti, ma
l'esperienza clinica e' ancora piuttosto limitata. La zidovudina non
e' raccomandata per l'uso in combinazione con stavudina (vedere punto
4.5).
5.2 Proprieta' farmacocinetiche
Adulti
La biodisponibilita' assoluta e' 86 piu' o meno 18 per cento. Dopo
somministrazione di dosi multiple orali di 0,5 - 0,67 mg/kg, e' stato
rilevato un valore di Cmax di 810 piu' o meno 175 ng/ml. Cmax e AUC
sono risultate aumentate proporzionalmente alle dosi comprese nei
limiti, 0,0625 - 0,75 mg/kg (e.v.) e 0,033 - 4,0 mg/kg (per os).
Uno studio in pazienti asintomatici ha dimostrato che l'esposizione
sistemica e' simile mentre Cmax e' minore e Tmax e' prolungato quando
la stavudina e' somministrata con un pasto standard ad alto contenuto
di grassi, rispetto alla condizione a digiuno. Il significato clinico
di cio' non e' noto.
Allo stato stazionario il volume di distribuzione apparente e' 46
piu' o meno 15 1. Non e' stato possibile identificare i livelli di
stavudina nel liquido cerebrospinale (CSF) prima di 2 ore dalla
somministrazione orale. Quattro ore dopo la somministrazione il
rapporto liquido cerebrospinale/plasma e' risultato 0,39 piu'o meno
0,06. Nessun significativo accumulo di stavudina e' stato osservato
dopo somministrazione ripetuta ogni 6,8 o 12 ore.
L'emivita terminale di eliminazione e' risultata di 1,3 piu' o meno
0,2 ore dopo dose singola, e 1,4 piu' o meno 0,2 ore dopo dosi
multiple ed e' dose indipendente. In vitro, la stavudina trifosfato
ha un'emivita intracellulare di 3,5 ore nelle cellule-T CEM (una
linea cellulare T-linfoblastoide umana) e nelle cellule monunucleate
del sangue periferico, che giustifica la somministrazione due volte
al giorno.
La clearance totale della stavudina e' di 600 piu' o meno 90 ml/min e
la clearance renale e' di 240 piu' o meno 50 ml/min, dimostrando che
c'e' una secrezione attiva tubulare in aggiunta alla filtrazione
glomerulare. Dopo somministrazione endovenosa, 42 piu' o meno 7 per
cento della dose viene escreta immodificata nell'urina. I
corrispondenti valori dopo somministrazione orale singola e multipla
sono 34 piu' o meno 5 per cento e 40 piu' o meno 12 per cento
rispettivamente. Il rimanente 60 per cento del farmaco e'
probabilmente eliminato per via metabolica endogena.
Il metabolismo della stavudina non e' stato ancora chiarito
nell'uomo. Studi condotti sulle scimmie indicano che la maggior
parte della dose, non escreta immodificata nelle urine (circa il 50
per cento), viene idrolizzata a timina e zucchero.
La farmacocinetica della stavudina e' risultata tempo indipendente,
dato che il rapporto tra AUC (ss) allo stato stazionario e l'AUC
(0-t) dopo la prima dose e' risultato circa uguale a 1. La variazione
intra ed interindividuale delle caratteristiche farmacocinetiche
della stavudina dopo somministrazione orale e' bassa, circa 15 per
cento e 25 per cento, rispettivamente.
Bambini
La farmacocinetica della stavudina nei bambini e' comparabile a
quella negli adulti. L'eliminazione della stavudina e' correlata sia
alla superficie corporea che al peso. L'esposizione totale alla
stavudina era comparabile tra i bambini che avevano ricevuto una dose
di 2 mg/kg/die e gli adulti che avevano ricevuto 1 mg/kg/die. Dopo
due-tre ore dalla somministrazione, il rapporto della stavudina tra
liquido cerebro-rachidiano e plasma, variava dal 16 per cento al 125
per cento (media: 59 per cento piu' o meno 35 per cento).
Insufficienza renale
La clearance della stavudina diminuisce con la diminuzione della
clearance della creatinina; percio' si raccomanda di aggiustare il
dosaggio di Zerit nei pazienti con ridotta funzionalita' renale
(vedere punto 4.2).
Insufficienza epatica
La farmacocinetica della stavudina nei pazienti con insufficienza
epatica e' simile a quella dei pazienti con normale funzionalita'
epatica.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Dati sugli animali hanno mostrato tossicita' embrio-fetale a livelli
molto elevati di esposizione.
Stavudina si e' dimostrata genotossica in test in vitro su linfociti
umani con attivita' fosforilante (in cui non era stato identificato
il livello di non effetto), in fibroblasti di topo ed in un test in
vivo per le aberrazioni cromosomiali. Effetti simili sono stati
osservati con altri analoghi nucleosidici.
A dosaggi estremamente alti, la stavudina si e' dimostrata
carcinogenetica nei topi (tumori epatici) e nei ratti (tumori
epatici: colangiocellulare, epatocellulare, misto
epatocolangiocellulare, e/o vascolare; e carcinomi della vescica
urinaria). Non e' stata osservata alcuna carcinogenicita' a dosi di
400 mg/kg/die nei topi e di 600 mg/kg/die nei ratti, corrispondenti a
dosi, rispettivamente di circa 39 e 168 volte la dose umana attesa,
il che suggerisce un potenziale carcinogenetico della stavudina
insignificante nella terapia clinica.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Lattosio, magnesio stearato, cellulosa microcristallina e glicolato
di amido e sodio. L'involucro della capsula e' composto di gelatina,
ossido di ferro colorante (E172), biossido di silicio, sodio
laurilsolfato e biossido di titanio colorante (E171). Le capsule sono
contrassegnate da scritte con inchiostro atossico.
6.2 Incompatibilita'
Nessuna
6.3
Periodo di validita'
24 mesi tra 15 gradi C e 30 gradi C.
6.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare nei flaconi accuratamente chiusi ad una temperatura
compresa tra 15 gradi C e 30 gradi C.
6.5 Natura e contenuto della confezione
Flacone di polietilene ad alta densita' con tappo a vite di sicurezza
per bambini (60 capsule/flacone), o blister di aclar/alluminio con 14
capsule ciascuno, e 4 blister (56 capsule) per confezione.
7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Swakeleys House
Milton Road
Ickenham UB10 8PU
United Kingdom.
8. NUMERI DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI
EU/1/96/009/007 (flacone), EU/1/96/009/008 (blister)
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
8 maggio 1996
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
ZERIT
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Zerit polvere per soluzione orale
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Polvere per soluzione orale contenente 1 mg di stavudina per ml di
soluzione ricostituita (200 ml per flacone).
3. FORMA FARMACEUTICA
Polvere per soluzione orale.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
Trattamento di adulti e bambini HIV-positivi con immunodeficienza
avanzata o progressiva (per l'uso in combinazione, vedere punto 5.1).
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Adulti: il dosaggio iniziale raccomandato e':
_________________________________________________________________
| Peso del Paziente | Dosaggio dello Zerit |
|_____________________|_________________________________________|
| < 60 kg | 30 mg due volte al giorno (ogni 12 ore) |
| > o = a 60 kg | 40 mg due volte al giorno |
|_____________________|_________________________________________|
Bambini al di sopra dei tre mesi di eta': Il dosaggio iniziale
raccomandato e':
_________________________________________________________________
| Peso del Paziente | Dosaggio dello Zerit |
|_____________________|_________________________________________|
| < 30 kg | 1 mg/kg 2 volte al giorno (ogni 12 ore) |
| > o = a 30 kg | dosaggio per adulti |
|_____________________|_________________________________________|
Per un assorbimento ottimale, Zerit dovra' essere assunto a stomaco
vuoto (i.e. almeno 1 ora prima dei pasti) ma, se cio' non fosse
possibile, puo' essere assunto con un pasto leggero (vedere punto
5.2).
La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nel trattamento
dell'infezione da HIV.
Riduzioni di dosaggio
La neuropatia periferica e' generalmente caratterizzata da parestesia
persistente, formicolio, o dolore ai piedi e/o alle mani. Se si
manifestano questi sintomi, la terapia con Zerit deve essere
interrotta. La neuropatia periferica stavudina-correlata dovrebbe
regredire se la terapia viene interrotta prontamente, sebbene alcuni
pazienti potrebbero avere un temporaneo peggioramento dei sintomi
subito dopo l'interruzione del farmaco. Se i sintomi regrediscono
soddisfacentemente, la ripresa del trattamento con Zerit puo' essere
considerata con un dosaggio inferiore del 50 per cento rispetto al
precedente.
I rialzi clinicamente significativi delle transaminasi epatiche
(ALT/AST, > 5 volte il limite superiore della norma) devono essere
trattati allo stesso modo della neuropatia periferica.
Insufficienza epatica
Nessun iniziale aggiustamento di dosaggio e' necessario.
Insufficienza renale
Sono raccomandati i seguenti dosaggi:
_________________________________________________________________
| | Dosaggio dello Zerit |
| Peso del Paziente | (secondo la clearance della creatinina) |
| |___________________________________________|
| | 26-50 ml/min | < o = 25 ml/min |
| | | (compresi i pazienti in |
| | | dialisi*) |
|___________________|___________________________________________|
| < 60 kg | 15 mg due volte | 15 mg ogni 24 ore |
| | al giorno | |
|___________________|_________________|_________________________|
| > o = 60 kg | 20 mg due volte | 20 mg ogni 24 ore |
| | al giorno | |
|___________________|_________________|_________________________|
* I pazienti in emodialisi dovranno assumere Zerit al termine della
seduta di emodialisi, ed alla stessa ora nei giorni di non dialisi.
4.3 Controindicazioni
Zerit e' controindicato nei pazienti con ipersensibilita' alla
stavudina o a uno qualsiasi degli eccipienti (vedere punto 6.1).
4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d'impiego
Pazienti con una storia di neuropatia periferica sono ad aumentato
rischio per lo sviluppo della neuropatia. Se Zerit deve essere
somministrato a questi pazienti, e' essenziale un attento
monitoraggio.
Pazienti con una storia di pancreatite avevano un'incidenza di circa
il 5 per cento durante il trattamento con Zerit, comparata a circa il
2 per cento nei pazienti senza tale storia. Pazienti con elevato
rischio di pancreatite o quelli che ricevono prodotti noti causare
pancreatite devono essere attentamente seguiti per i sintomi di tale
condizione.
Rialzi clinicamente significativi di ALT e AST possono richiedere
modifiche del dosaggio (vedere punto 4.2).
Anziani
Zerit non e' stato specificamente studiato in pazienti con piu' di 65
anni di eta'.
Bambini al di sotto dei 3 mesi di eta'
Vi e' documentazione insufficiente sull'uso di Zerit in bambini al di
sotto dei 3 mesi d'eta'.
Pazienti diabetici
La polvere ricostituita per soluzione orale contiene 50 mg di
saccarosio per ml di soluzione.
Profilassi della polmonite da Pneumocystis carinii (PCP)
Nello studio clinico principale, l'incidenza della PCP tra i pazienti
che non avevano ricevuto la profilassi con
sulfametoxazolo-trimetoprim, e' stata maggiore nel gruppo trattato
con stavudina che non nel gruppo trattato con zidovudina. Per i
pazienti in terapia con stavudina, il sulfametoxazolo-trimetoprim e'
l'agente di scelta quando e' richiesta la profilassi della PCP.
4.5 Interazioni con altri medicinali ed interazioni di qualsiasi
altro genere
Dal momento che la stavudina e' attivamente escreta dai tubuli
renali, sono possibili interazioni con altri farmaci attivamente
escreti per la stessa via.
La zidovudina puo' inibire la fosforilazione intracellulare della
stavudina. Percio' la zidovudina non e' raccomandata per l'uso in
combinazione con la stavudina. E' stato anche dimostrato che la
doxorubicina inibisce l'attivazione della stavudina, ma non altri
farmaci usati nell'infezione da HIV e che sono similamente
fosforilati, p.e. didanosina, zalcitabina, ganciclovir e foscarnet.
4.6 Uso durate la gravidanza e l'allattamento
Tossicita' embrio-fetale e' stata osservata solo negli animali
esposti ad alti dosaggi. L'esperienza clinica su donne in gravidanza
e' carente. Fino a quando non saranno disponibili ulteriori dati,
Zerit dovra' essere somministrato durante la gravidanza solo dopo
accurata valutazione.
Uno studio ex vivo eseguito usando un modello di placenta umana ha
dimostrato che la stavudina raggiunge la circolazione fetale per
semplice diffusione. Uno studio sul ratto ha anche mostrato passaggio
placentare della stavudina, con una concentrazione nel tessuto fetale
di circa il 50 per cento della concentrazione del plasma materno.
I dati disponibili sulla presenza di stavudina nel latte materno non
sono sufficienti per determinare il rischio nel bambino. Studi sui
ratti in allattamento hanno dimostrato che la stavudina e' escreta
nel latte materno. Percio', le madri devono essere avvisate di
interrompere l'allattamento prima di assumere Zerit. Alcuni esperti
raccomandano che donne infette dal virus HIV non allattino al seno in
alcun caso i loro bambini onde evitare la trasmissione dell'HIV.
4.7 Effetti sulla capacita' di guidare veicoli e sull'uso di macchine
Non c'e' alcuna indicazione che Zerit influisca su questa capacita'
4.8 Effetti indesiderati
Adulti
Molti degli effetti indesiderati gravi riportati negli studi clinici
con Zerit sono riferibili al decorso dell'infezione da HIV o agli
effetti indesiderati di terapie concomitanti.
La maggiore tossicita' clinica e' la neuropatia periferica dose-
correlata che richiede modifiche del dosaggio (vedere punto 4.2). La
quota annuale di casi di neuropatia in un programma compassionevole
con circa 12.000 pazienti, affetti da infezione da HIV avanzata
(mediana dei CD4: 44 cellule/mm(cubi)) e con precedente prolungato
trattamento con altri nucleosidi antiretrovirali, e' stata del 24 per
cento e 19 per cento per i pazienti che ricevevano rispettivamente 40
o 20 mg due volte al giorno. L'intensita' dei sintomi di norma era
moderata, e di solito i sintomi regredivano dopo riduzione o
interruzione della terapia. La percentuale di interruzioni di terapia
dovuta a neuropatie a 24 settimane e' stata del 13 per cento e del 10
per cento nei due dosaggi, rispettivamente.
In uno studio comparativo in pazienti con infezione da HIV meno
avanzata (mediana dei CD4: 250 cellule/mm(cubi)) dopo una durata
mediana del trattamento con Zerit di 79 settimane a confronto con 53
settimane di trattamento con zidovudina, sono stati osservati rialzi
asintomatici delle AST e ALT (minore o uguale a 5 volte i limiti
superiori della norma) durante l'assunzione di Zerit. Le percentuali
annuali di neuropatia periferica in questo studio comparativo sono
state del 12 per cento per Zerit e del 4 per cento per la zidovudina.
E' stata riportata pancreatite, a volte fatale, fino al 2-3 per cento
dei pazienti arruolati negli studi clinici. Altri effetti
indesiderati, considerate potenziali reazioni avverse, riscontrati in
piu' del 5 per cento dei pazienti nello studio comparativo con
zidovudina, comprendono: cefalea, febbre con brividi, malessere,
diarrea, costipazione, dispepsia, astenia, anoressia, nausea/vomito,
polmonite, dolore, dolore toracico, dolore addominale, lombalgia,
mialgia, artralgia, insonnia, depressione, ansia, sindrome
influenzale, sudorazione, vertigini, dispnea, reazioni allergiche,
rash, eruzioni maculopapulari, prurito, neoplasie cutanee benigne,
sintomi neurologici periferici, neuropatia, linfoadenopatia,
neoplasie.
Anomalie dei test di laboratorio nello stesso studio sono state
infrequenti. Rialzi clinicamente significativi delle ALT e AST sono
stati riportati rispettivamente nel 13 per cento e 11 per cento dei
pazienti trattati con Zerit e nell'11 per cento e 10 per cento
rispettivamente dei trattati con zidovudina. La fosfatasi alcalina >
5 volte i limiti superiori della norma e la bilirubina > 2,5 volte i
limiti superiori della norma sono stati riscontrati nell'1 per cento
dei pazienti trattati con Zerit e 0,3 per cento dei pazienti trattati
con zidovudina, rispettivamente. Neutropenia (> 750 cellule/mm(cubi))
e' stata osservata nel 5 per cento e 9 per cento trombocitopenia
(piastrine < 50.000/mm(cubi)) nel 3 per cento dei pazienti trattati
con Zerit e con zidovudina, amilasi (> 1,0 volte i limiti superiori
della norma) nel 23 per cento e 22 per cento dei trattati con Zerit e
zidovudina, rispettivamente.
Bambini
Gli effetti indesiderati e le anormalita' gravi di laboratorio sono
generalmente simili, come tipo e frequenza, a quelli riscontrati
negli adulti. Comunque una neuropatia periferica clinicamente
rilevante e' meno frequente.
4.9 Sovradosaggio
Esperienze in adulti trattati fino a 12 volte la dose giornaliera
raccomandata non hanno dimostrato tossicita' acuta. Complicazioni del
sovradosaggio cronico potrebbero includere neuropatia periferica e
disfunzione epatica.
L'eliminazione media della stavudina per emodialisi e' di 120 mL/min.
Il contributo di cio' all'eliminazione totale in caso di
sovradosaggio non e' noto. Non e' noto se la stavudina sia eliminata
per dialisi peritoneale.
5. PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
5.1 Proprieta' farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: agente antivirale, codice ATC J05 AX04.
La stavudina, un analogo timidinico, e' un agente antivirale con
attivita' in vitro sulle cellule umane contro il virus HIV. E'
fosforilata dalle chinasi cellulari a stavudina trifosfato che
inibisce la transcriptasi inversa dell'HIV competendo con il
substrato naturale, la timidina trifosfato. Inibisce inoltre la
sintesi del DNA virale causando l'interruzione della catena del DNA.
I ceppi HIV-1 con sensibilita' ridotta alla stavudina sono stati
isolati dopo passaggi in vitro ed in alcuni isolati pazienti dopo
trattamento. Comunque sono disponibili pochi dati in vivo indicanti
lo sviluppo di resistenza del virus HIV alla stavudina, o lo sviluppo
di resistenza crociata ad altri analoghi nucleosidici.
L'efficacia della monoterapia con stavudina in termini di incidenza
ridotta di eventi definenti AIDS e decessi e' stata dimostrata in
pazienti adulti dopo monoterapia prolungata con zidovudina. Nei
bambini, il profilo di sicurezza della monoterapia con stavudina e'
adeguatamente documentato in soggetti non trattati in precedenza.
L'uso sicuro in bambini gia' trattati e' sostenuto da dati non
comparativi che indicano una tolleranza accettabile. La stavudina e'
stata studiata in combinazione con altri agenti antiretrovirali, p.e.
didanosina, lamivudina, ritonavir, indinavir, saquinavir e
nelfinavir.
Non sono stati riportati problemi di sicurezza nuovi o irrisolti, ma
l'esperienza clinica e' ancora piuttosto limitata. La zidovudina non
e' raccomandata per l'uso in combinazione con stavudina (vedere punto
4.5).
5.2 Proprieta' farmacocinetiche
Adulti
La biodisponibilita' assoluta e' 86 piu' o meno 18 per cento. Dopo
somministrazione di dosi multiple orali di 0,5 - 0,67 mg/kg, e' stato
rilevato un valore di Cmax di 810 piu' o meno 175 ng/ml. Cmax e AUC
sono risultate aumentate proporzionalmente alle dosi comprese nei
limiti, 0,0625 - 0,75 mg/kg (e.v.) e 0,033 - 4,0 mg/kg (per os).
Uno studio in pazienti asintomatici ha dimostrato che l'esposizione
sistemica e' simile mentre Cmax e' minore e Tmax e' prolungato quando
la stavudina e' somministrata con un pasto standard ad alto contenuto
di grassi, rispetto alla condizione a digiuno. Il significato clinico
di cio' non e' noto.
Allo stato stazionario il volume di distribuzione apparente e' 46
piu' o meno 15 I. Non e' stato possibile identificare i livelli di
stavudina nel liquido cerebrospinale (CSF) prima di 2 ore dalla
somministrazione orale. Quattro ore dopo la somministrazione il
rapporto liquido cerebrospinale/plasma e' risultato 0,39 piu' o meno
0,06. Nessun significativo accumulo di stavudina e' stato osservato
dopo somministrazione ripetuta ogni 6,8 o 12 ore.
L'emivita terminale di eliminazione e' risultata di 1,3 piu' o meno
0,2 ore dopo dose singola, e 1,4 piu' o meno 0,2 ore dopo dosi
multiple ed e' dose indipendente. In vitro, la stavudina trifosfato
ha un'emivita intracellulare di 3,5 ore nelle cellule-T CEM (una
linea cellulare T-linfoblastoide umana) e nelle cellule monunucleate
del sangue periferico, che giustifica la somministrazione due volte
al giorno.
La clearance totale della stavudina e' di 600 piu' o meno 90 ml/min e
la clearance renale e' di 240 piu' o uguale 50 ml/min, dimostrando
che c'e' una secrezione attiva tubulare in aggiunta alla filtrazione
glomerulare. Dopo somministrazione endovenosa, 42 piu' o meno 7 per
cento della dose viene escreta immodificata nell'urina. I
corrispondenti valori dopo somministrazione orale singola e multipla
sono 34 piu' o meno 5 per cento e 40 piu' o meno 12 per cento
rispettivamente. Il rimanente 60 per cento del farmaco e'
probabilmente eliminato per via metabolica endogena.
Il metabolismo della stavudina non e' stato ancora chiarito
nell'uomo. Studi condotti sulle scimmie indicano che la maggior
parte della dose, non escreta immodificata nelle urine (circa il 50
per cento), viene idrolizzata a timina e zucchero.
La farmacocinetica della stavudina e' risultata tempo indipendente,
dato che il rapporto tra AUC (ss) allo stato stazionario e l'AUC
(0-t) dopo la prima dose e' risultato circa uguale a 1. La variazione
intra ed interindividuale delle caratteristiche farmacocinetiche
della stavudina dopo somministrazione orale e' bassa, circa 15 per
cento e 25 per cento, rispettivamente.
Bambini
La farmacocinetica della stavudina nei bambini e' comparabile a
quella negli adulti. L'eliminazione della stavudina e' correlata sia
alla superficie corporea che al peso. L'esposizione totale alla
stavudina era comparabile tra i bambini che avevano ricevuto una dose
di 2 mg/kg/die e gli adulti che avevano ricevuto 1 mg/kg/die. Dopo
due-tre ore dalla somministrazione, il rapporto della stavudina tra
liquido cerebro-rachidiano e plasma, variava dal 16 per cento al 125
per cento (media: 59 per cento piu' o meno 35 per cento).
Insufficienza renale
La clearance della stavudina diminuisce con la diminuzione della
clearance della creatinina; percio' si raccomanda di aggiustare il
dosaggio di Zerit nei pazienti con ridotta funzionalita' renale
(vedere punto 4.2).
Insufficienza epatica
La farmacocinetica della stavudina nei pazienti con insufficienza
epatica e' simile a quella dei pazienti con normale funzionalita'
epatica.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Dati sugli animali hanno mostrato tossicita' embrio-fetale a livelli
molto elevati di esposizione.
Stavudina si e' dimostrata genotossica in test in vitro su linfociti
umani con attivita' fosforilante (in cui non era stato identificato
il livello di non effetto), in fibroblasti di topo ed in un test in
vivo per le aberrazioni cromosomiali. Effetti simili sono stati
osservati con altri analoghi nucleosidici.
A dosaggi estremamente alti, la stavudina si e' dimostrata
carcinogenetica nei topi (tumori epatici) e nei ratti (tumori
epatici: colangiocellulare, epatocellulare, misto
epatocolangiocellulare, e/o vascolare; e carcinomi della vescica
urinaria). Non e' stata osservata alcuna carcinogenicita' a dosi di
400 mg/kg/die nei topi e di 600 mg/kg/die nei ratti, corrispondenti a
dosi, rispettivamente di circa 39 e 168 volte la dose umana attesa,
il che suggerisce un potenziale carcinogenetico della stavudina
insignificante nella terapia clinica.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Aroma di ciliegia, metilparabeni, propilparabene, biossido di
silicio, dimeticone, carbossimetilcellulosa sodica, acido sorbico,
emulsionanti: stearati e saccarosio.
6.2 Incompatibilita'
Nessuna
6.3 Periodo di validita'
24 mesi tra 15 gradi C e 30 gradi C. Dopo la ricostituzione, la
soluzione puo' essere conservata per 30 giorni in frigorifero (2
gradi C - 8 gradi C) (vedi 6.4).
6.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare e proteggere dall'eccessiva umidita' in flaconi
accuratamente chiusi, ad una temperatura tra 15 e 30 gradi C. Dopo la
ricostituzione, conservare la soluzione nei flaconi accuratamente
chiusi in frigorifero (2 - 8 gradi C).
6.5 Natura e contenuto della confezione
Flacone di polietilene ad alta densita' con tappo a vite di sicurezza
per bambini, con indicatore di livello del liquido (200 ml di
soluzione ricostituita) e misurino dosatore.
6.6 Istruzioni per l'impiego e la manipolazione, e per l'eliminazione
del medicinale non utilizzato o dei rifiuti derivati da tale
medicinale (se necessario)
Ricostituire con acqua fino ad ottenere a 200 ml volume di
ricostituita soluzione (concentrazione di stavudina di 1 mg/ml):
1. Aggiungere 202 ml di acqua nel flacone originale (quando il
paziente ricostituisce la soluzione dovrebbe essere istruito di
aggiungere acqua fino al segno). Rimettere il tappo.
2. Agitare bene il flacone fino a che la polvere sia completamente
dissolta. La soluzione puo' restare leggermente torbida.
3. Somministrare la soluzione con il misurino dosatore accluso. Il
paziente dovrebbe essere istruito di agitare bene il flacone prima di
ogni somministrazione.
7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG,
Swakeleys House
Milton Road
Ickenham UB10 8PU
United Kingdom.
8. NUMERO DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI
EU/1/96/009/009
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
8 maggio 1996
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
ALLEGATO II
ALLEGATO III
ETICHETTATURA E FOGLIETTO ILLUSTRATIVO
B. FOGLIETTO ILLUSTRATIVO
ZERIT (stavudina)
capsule da 15 mg
FOGLIO ILLUSTRATIVO
In caso voglia avere maggiori informazioni su questo prodotto o non
sia completamente sicuro su qualche particolare punto di questo
foglio, si rivolga al suo medico o al farmacista.
COMPOSIZIONE
Il principio attivo di queste capsule e' la stavudina. Ogni capsula
contiene 15 mg di stavudina per capsula, con 60 capsule per flacone o
56 capsule per confezione.
Gli eccipienti sono: lattosio, magnesio stearato, cellulosa
microcristallina e glicolato di amido e sodio.
Il rivestimento della capsula e' composto di gelatina, ossido di
ferro colorante (E172), biossido di silicio, laurilsolfato di sodio e
biossido di titanio colorante (E171).
Per aiutare a proteggere le capsule dall'eccessiva umidita' il
flacone contiene anche un contenitore di desiccante. I contrassegni
sulle capsule sono stampati con inchiostro atossico.
TIPO DI MEDICINALE: La stavudina e' un agente antivirale per il
trattamento dell'infezione da Virus dell'Immunodeficienza Umana
(HIV).
TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO:
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG, Swakeleys House, Milton Road,
Ickenham UB10 8PU United Kingdom.
PRODUTTORE: Bristol-Myers Squibb, Champ "Lachaud" - La Goualle,
F-19250 Meymac, France.
QUANDO SI DEVE USARE ZERIT?
Zerit si usa nel trattamento dell'infezione da HIV.
QUANDO NON SI DEVE USARE ZERIT?
Non assuma questo medicinale e contatti il suo medico o il
farmacista, per avvisarli se Lei e' allergico alla stavudina o a
qualcuno degli altri componenti (vedere composizione).
IMPORTANTI INFORMAZIONI PRIMA DI ASSUMERE ZERIT
Ci sono alcune patologie che Lei potrebbe avere, o aver avuto, che
richiedono una speciale attenzione prima o durante il trattamento con
Zerit. Percio', prima di assumere questo medicinale, Lei deve
informare il suo medico se soffre di disturbi renali, se ha avuto
neuropatia periferica (persistente formicolio, o parestesia o dolori
ai piedi e/o alle mani) o se ha sofferto di pancreatite.
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Informi il suo medico se Lei e' incinta o ha intenzione di avere una
gravidanza. Dovra' assumere questo medicinale durante la gravidanza
solo dopo aver consultato il Suo medico. Allo stesso modo, informi il
suo medico se sta allattando. Alcuni specialisti raccomandano che
donne infette dal virus HIV non allattino al seno in alcun caso i
loro bambini onde evitare la trasmissione del virus.
INTERAZIONI CON ALTRI FARMACI
Non assuma alcun altro medicinale durante il trattamento con Zerit, a
meno che non lo abbia detto al Suo medico o farmacista ed abbia
chiesto il loro parere.
ZERIT, CONDUZIONE DI AUTOVEICOLI ED USO DI MACCHINARI
L'uso di Zerit da solo non dovrebbe interferire con la Sua capacita'
di guidare autoveicoli ne' di utilizzare macchinari.
SPECIALI AVVERTENZE
Non dia mai questo medicinale a qualcun altro, anche se questa
persona ha la sua stessa malattia o i suoi stessi sintomi. Zerit
potrebbe migliorare le Sue condizioni ma Lei rimarra' infettante
durante la terapia. Percio', Lei deve continuare a prendere le
opportune precauzioni per evitare di trasmettere il virus ad altri.
Inoltre, durante il suo trattamento potrebbero insorgere altre
infezioni dovute alla Sua debolezza immunologica (infezioni
opportunistiche). Queste infezioni richiederanno specifiche e
talvolta preventive terapie. E' molto importante che Lei consulti il
Suo medico regolarmente durante il trattamento con Zerit.
Deve contattare il Suo medico nel caso si presentino i seguenti
sintomi: persistente insensibilita' formicolio o dolore ai piedi e/o
alle mani (questo puo' indicare l'inizio di neuropatia periferica, un
effetto indesiderato a carico dei nervi), o dolore addominale, nausea
o vomito (che possono indicare pancreatite o disturbi epatici).
Vi e' documentazione insufficiente sull'uso di Zerit in bambini al di
sotto dei 3 mesi di eta'.
Queste capsule contengono lattosio, ma anche in pazienti con
intolleranza al lattosio questa quantita' e' probabilmente non
sufficiente ad indurre specifici sintomi di intolleranza.
COME ASSUMERE ZERIT
Il Suo dottore ha definito la Sua dose giornaliera basandosi sul Suo
peso e le Sue caratteristiche personali. Segua strettamente queste
indicazioni e non cambi la dose di Sua iniziativa. Per adulti e
bambini il cui peso e' di 30 kg o superiore, la dose iniziale usuale
e' di 30 o 40 mg due volte al giorno (intervallate di circa dodici
ore al giorno). I bambini oltre i 3 mesi di eta' e pesanti meno di
30 kg, dovrebbero ricevere 1 mg/kg due volte al giorno. Per ottenere
un assorbimento ottimale le capsule dovrebbero essere inghiottite con
almeno 100 mL di acqua, preferibilmente almeno un'ora prima dei
pasti. Se cio' non e' possibile Zerit puo' essere anche somministrato
con un pasto leggero. Nel caso di problemi per inghiottire le
capsule, chiedete al vostro medico la possibilita' di assumere in
alternativa la soluzione di questo farmaco, oppure e' possibile
aprire con attenzione la capsula e mescolare il suo contenuto con un
po' di cibo.
DURATA DEL TRATTAMENTO
Continui ad assumere questo medicinale fino a che il Suo dottore non
Le dice di fare altrimenti.
MANCATA ASSUNZIONE DI UNA DOSE
Se Lei accidentalmente salta una dose, prenda semplicemente la
successiva dose normale al momento stabilito. Non raddoppi la dose
per recuperare quella non assunta.
SOVRADOSAGGIO
Non c'e' alcun rischio immediato se Lei ha assunto troppe capsule o
se qualcuno (es. un bambino) accidentalmente ne inghiotte qualcuna.
Contatti il Suo medico (o il piu' vicino ospedale) per un consiglio.
EFFETTI INDESIDERATI
Tutti i medicinali possono causare qualche effetto collaterale o
indesiderato. Nel trattare l'infezione da HIV, non e' sempre
possibile fare differenza tra effetti indesiderati dovuti a Zerit, o
a qualsiasi altro medicinale che Lei assume nello stesso periodo, o a
complicazioni dell'infezione.
A parte la neuropatia periferica, la pancreatite ed i disturbi
epatici, altri effetti indesiderati che sono stati riportati sono:
debolezza, nausea/vomito, indigestione, diarrea o stitichezza,
affanno, infezioni respiratorie, febbre con brividi e sudorazione,
vertigini, cefalea, sindrome influenzale e debolezza generale, rash,
reazioni allergiche, perdita dell'appetito, dolore addominale,
toracico, muscolare e articolare, dolore, problemi del sonno,
disturbi dell'umore, e disordini del sangue, nervi e linfonodi.
Se Lei dovesse avvertire qualsiasi altro insolito sintomo, avverta il
Suo medico o il farmacista.
COME CONSERVARE ZERIT
Come per altri medicinali, questo prodotto deve essere conservato
dove i bambini non possono raggiungerlo (es. armadio chiuso a chiave,
o nella stanza dei medicinali). Le capsule devono essere conservate a
temperatura ambiente (15 - 30 gradi C). Non devono essere conservate
in luogo troppo caldo o umido; quindi non lasciatele vicino ad un
radiatore, sul davanzale della finestra, o in bagno.
Potra' notare una "DATA DI SCADENZA" sul flacone, sul blister e sulla
confezione. Non usi le capsule dopo questa data.
DATA DELL'ULTIMA REVISIONE
ALTRE INFORMAZIONI
Per qualsiasi informazione riguardante questo prodotto contattare il
rappresentante locale del titolare dell'autorizzazione all'immissione
in commercio:
Italia Austria Belgio
Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb
Via Paolo di Dona 73 Columbusgasse 4 Riverside Business Park
00142 Rome 1101 Wien Bld. Internationale, 55
Tel: 39 6 503 961 Tel: 43 1 60 14 30 1070 Bruxelles
Tel: 32 2 352 74 60
Danimarca Finlandia Francia
Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb
Jaegersborgvej 64-66 Valkjarventie 2 La Grande Arche Nord
2800 Lyngby 02130 Espoo 92044 Paris La Defense
Tel: 45 45 93 05 06 Tel: 358(0)9 43577300 Cedex
Tel: 33 1 40 90 60 00
Germania Grecia Irlanda
Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb
Volkartstrasse 83 11th Km, Athens-Lamia Watery Lane
80632 Munchen National Road Swords, Co. Dublin
Tel: 49 89 12 14 20 14451 Metamorphosis Tel: 353 1840 62 44
Athens
tel. 30 1 281 33 90
Lussemburgo Olanda Portogallo
vedi Belgio Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb
Vijzelmolenlaan 4 Quinto da Fonto
3447 GX Woerden 2780 Porto Salvo
Tel: 31 34 857 42 22 Tel: 351 1 440.70.00
Regno Unito Spagna Svezia
Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb
141-149 Staines Road c/Almansa 101 Box 15200
Hounslow TW3 3JA 28040 Madrid 161 15 Bromma
Tel: 44 181 754 37 40 Tel: 34 91 456 5300 Tel: 46 8 704 71 00
ZERIT (stavudina)
capsule da 20 mg
FOGLIO ILLUSTRATIVO
In caso voglia avere maggiori informazioni su questo prodotto o non
sia completamente sicuro su qualche particolare punto di questo
foglio, si rivolga al suo medico o al farmacista.
COMPOSIZIONE
Il principio attivo di queste capsule e' la stavudina. Ogni capsula
contiene 20 mg di stavudina per capsula, con 60 capsule per flacone o
56 capsule per confezione.
Gli eccipienti sono: lattosio, magnesio stearato, cellulosa
microcristallina e glicolato di amido e sodio.
Il rivestimento della capsula e' composto di gelatina, ossido di
ferro colorante (E172), biossido di silicio, laurilsolfato di sodio e
biossido di titanio colorante (E171).
Per aiutare a proteggere le capsule dall'eccessiva umidita' il
flacone contiene anche un contenitore di desiccante. I contrassegni
sulle capsule sono stampati con inchiostro atossico.
TIPO DI MEDICINALE: La stavudina e' un agente antivirale per il
trattamento dell'infezione da Virus dell'Immunodeficienza Umana
(HIV).
TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO:
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG, Swakeleys House, Milton Road,
Ickenham UB10 8PU United Kingdom.
PRODUTTORE: Bristol-Myers Squibb, Champ "Lachaud" - La Goualle,
F-19250 Meymac, France.
QUANDO SI DEVE USARE ZERIT?
Zerit si usa nel trattamento dell'infezione da HIV.
QUANDO NON SI DEVE USARE ZERIT?
Non assuma questo medicinale e contatti il suo medico o il
farmacista, per avvisarli se Lei e' allergico alla stavudina o a
qualcuno degli altri componenti (vedere composizione).
IMPORTANTI INFORMAZIONI PRIMA DI ASSUMERE ZERIT
Ci sono alcune patologie che Lei potrebbe avere, o aver avuto, che
richiedono una speciale attenzione prima o durante il trattamento con
Zerit. Percio', prima di assumere questo medicinale, Lei deve
informare il suo medico se soffre di disturbi renali, se ha avuto
neuropatia periferica (persistente formicolio, o parestesia o dolori
ai piedi e/o alle mani) o se ha sofferto di pancreatite.
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Informi il suo medico se Lei e' incinta o ha intenzione di avere una
gravidanza. Dovra' assumere questo medicinale durante la gravidanza
solo dopo aver consultato il Suo medico. Allo stesso modo, informi il
so medico se sta allattando. Alcuni specialisti raccomandano che
donne infette dal virus HIV non allattino al seno in alcun caso i
loro bambini onde evitare la trasmissione del virus.
INTERAZIONI CON ALTRI FARMACI
Non assuma alcun altro medicinale durante il trattamento con Zerit, a
meno che non lo abbia detto al Suo medico o farmacista ed abbia
chiesto il loro parere.
ZERIT CONDUZIONE DI AUTOVEICOLI ED USO DI MACCHINARI
L'uso di Zerit da solo non dovrebbe interferire con la Sua capacita'
di guidare autoveicoli ne' di utilizzare macchinari.
SPECIALI AVVERTENZE
Non dia mai questo medicinale a qualcun altro, anche se questa
persona ha la sua stessa malattia o i suoi stessi sintomi. Zerit
potrebbe migliorare le Sue condizioni ma Lei rimarra' infettante
durante la terapia. Percio', Lei deve continuare a prendere le
opportune precauzioni per evitare di trasmettere il virus ad altri.
Inoltre, durante il suo trattamento potrebbero insorgere altre
infezioni dovute alla Sua debolezza immunologica (infezioni
opportunistiche). Queste infezioni richiederanno specifiche e
talvolta preventive terapie. E' molto importante che Lei consulti il
Suo medico regolarmente durante il trattamento con Zerit.
Deve contattare il Suo medico nel caso si presentino i seguenti
sintomi: persistente insensibilita' formicolio o dolore ai piedi e/o
alle mani (questo puo' indicare l'inizio di neuropatia periferica, un
effetto indesiderato a carico dei nervi), o dolore addominale, nausea
o vomito (che possono indicare pancreatite o disturbi epatici).
Vi e' documentazione insufficiente sull'uso di Zerit in bambini al di
sotto dei 3 mesi di eta'.
Queste capsule contengono lattosio, ma anche in pazienti con
intolleranza al lattosio questa quantita' e' probabilmente non
sufficiente ad indurre specifici sintomi di intolleranza.
COME ASSUMERE ZERIT
Il Suo dottore ha definito la Sua dose giornaliera basandosi sul Suo
peso e le Sue caratteristiche personali. Segua strettamente queste
indicazioni e non cambi la dose di Sua iniziativa. Per adulti e
bambini il cui peso e' di 30 kg o superiore, la dose iniziale usuale
e' di 30 o 40 mg due volte al giorno (intervallate di circa dodici
ore al giorno). I bambini oltre i 3 mesi di eta' e pesanti meno di
30 kg, dovrebbero ricevere 1 mg/kg due volte al giorno. Per ottenere
un assorbimento ottimale le capsule dovrebbero essere inghiottite con
almeno 100 mL di acqua, preferibilmente almeno un'ora prima dei
pasti. Se cio' non e' possibile Zerit puo' essere anche somministrato
con un pasto leggero. Nel caso di problemi per inghiottire le
capsule, chiedete al vostro medico la possibilita' di assumere in
alternativa la soluzione di questo farmaco, oppure e' possibile
aprire con attenzione la capsula e mescolare il suo contenuto con un
po' di cibo.
DURATA DEL TRATTAMENTO
Continui ad assumere questo medicinale fino a che il Suo dottore non
Le dice di fare altrimenti.
MANCATA ASSUNZIONE DI UNA DOSE
Se Lei accidentalmente salta una dose, prenda semplicemente la
successiva dose normale al momento stabilito. Non raddoppi la dose
per recuperare quella non assunta.
SOVRADOSAGGIO
Non c'e' alcun rischio immediato se Lei ha assunto troppe capsule o
se qualcuno (es. un bambino) accidentalmente ne inghiotte qualcuna.
Contatti il Suo medico (o il piu' vicino ospedale) per un consiglio.
EFFETTI INDESIDERATI
Tutti i medicinali possono causare qualche effetto collaterale o
indesiderato. Nel trattare l'infezione da HIV, non e' sempre
possibile fare differenza tra effetti indesiderati dovuti a Zerit, o
a qualsiasi altro medicinale che Lei assume nello stesso periodo, o a
complicazioni dell'infezione.
A parte la neuropatia periferica, la pancreatite ed i disturbi
epatici, altri effetti indesiderati che sono stati riportati sono:
debolezza, nausea/vomito, indigestione, diarrea o stitichezza,
affanno, infezioni respiratorie, febbre con brividi e sudorazione,
vertigini, cefalea, sindrome influenzale e debolezza generale, rash,
reazioni allergiche, perdita dell'appetito, dolore addominale,
toracico, muscolare e articolare, dolore, problemi del sonno,
disturbi dell'umore, e disordini del sangue, nervi e linfonodi.
Se Lei dovesse avvertire qualsiasi altro insolito sintomo, avverta il
Suo medico o il farmacista.
COME CONSERVARE ZERIT
Come per altri medicinali, questo prodotto deve essere conservato
dove i bambini non possono raggiungerlo (es. armadio chiuso a chiave,
o nella stanza dei medicinali). Le capsule devono essere conservate a
temperatura ambiente (15 - 30 gradi C). Non devono essere conservate
in luogo troppo caldo o umido; quindi non lasciatele vicino ad un
radiatore, sul davanzale della finestra, o in bagno.
Potra' notare una "DATA DI SCADENZA" sul flacone, sul blister e sulla
confezione. Non usi le capsule dopo questa data.
DATA DELL'ULTIMA REVISIONE
ALTRE INFORMAZIONI
Per qualsiasi informazione riguardante questo prodotto contattare il
rappresentante locale del titolare dell'autorizzazione all'immissione
in commercio:
Italia Austria Belgio
Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb
Via Paolo di Dona 73 Columbusgasse 4 Riverside Business Park
00142 Rome 1101 Wien Bld. Internationale, 55
Tel: 39 6 503 961 Tel: 43 1 60 14 30 1070 Bruxelles
Tel: 32 2 352 74 60
Danimarca Finlandia Francia
Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb
Jaegersborgvej 64-66 Valkjarventie 2 La Grande Arche Nord
2800 Lyngby 02130 Espoo 92044 Paris La Defense
Tel: 45 45 93 05 06 Tel: 358(0)9 43577300 Cedex
Tel: 33 1 40 90 60 00
Germania Grecia Irlanda
Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb
Volkartstrasse 83 11th Km, Athens-Lamia Watery Lane
80632 Munchen National Road Swords, Co. Dublin
Tel: 49 89 12 14 20 14451 Metamorphosis Tel: 353 1840 62 44
Athens
tel. 30 1 281 33 90
Lussemburgo Olanda Portogallo
vedi Belgio Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb
Vijzelmolenlaan 4 Quinto da Fonto
3447 GX Woerden 2780 Porto Salvo
Tel: 31 34 857 42 22 Tel: 351 1 440.70.00
Regno Unito Spagna Svezia
Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb
141-149 Staines Road c/Almansa 101 Box 15200
Hounslow TW3 3JA 28040 Madrid 161 15 Bromma
Tel: 44 181 754 37 40 Tel: 34 91 456 5300 Tel: 46 8 704 71 00
ZERIT (stavudina)
capsule da 30 mg
FOGLIO ILLUSTRATIVO
In caso voglia avere maggiori informazioni su questo prodotto o non
sia completamente sicuro su qualche particolare punto di questo
foglio, si rivolga al suo medico o al farmacista.
COMPOSIZIONE
Il principio attivo di queste capsule e' la stavudina. Ogni capsula
contiene 30 mg di stavudina per capsula, con 60 capsule per flacone o
56 capsule per confezione.
Gli eccipienti sono: lattosio, magnesio stearato, cellulosa
microcristallina e glicolato di amido e sodio.
Il rivestimento della capsula e' composto di gelatina, ossido di
ferro colorante (E172), biossido di silicio, laurilsolfato di sodio e
biossido di titanio colorante (E171).
Per aiutare a proteggere le capsule dall'eccessiva umidita' il
flacone contiene anche un contenitore di desiccante. I contrassegni
sulle capsule sono stampati con inchiostro atossico.
TIPO DI MEDICINALE: La stavudina e' un agente antivirale per il
trattamento dell'infezione da Virus dell'Immunodeficienza Umana
(HIV).
TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO:
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG, Swakeleys House, Milton Road,
Ickenham UB10 8PU United Kingdom.
PRODUTTORE: Bristol-Myers Squibb, Champ "Lachaud" - La Goualle,
F-19250 Meymac, France.
QUANDO SI DEVE USARE ZERIT?
Zerit si usa nel trattamento dell'infezione da HIV.
QUANDO NON SI DEVE USARE ZERIT?
Non assuma questo medicinale e contatti il suo medico o il
farmacista, per avvisarli se Lei e' allergico alla stavudina o a
qualcuno degli altri componenti (vedere composizione).
IMPORTANTI INFORMAZIONI PRIMA DI ASSUMERE ZERIT
Ci sono alcune patologie che Lei potrebbe avere, o aver avuto, che
richiedono una speciale attenzione prima o durante il trattamento con
Zerit. Percio', prima di assumere questo medicinale, Lei deve
informare il suo medico se soffre di disturbi renali, se ha avuto
neuropatia periferica (persistente formicolio, o parestesia o dolori
ai piedi e/o alle mani) o se ha sofferto di pancreatite.
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Informi il suo medico se Lei e' incinta o ha intenzione di avere una
gravidanza. Dovra' assumere questo medicinale durante la gravidanza
solo dopo aver consultato il Suo medico. Allo stesso modo, informi il
suo medico se sta allattando. Alcuni specialisti raccomandano che
donne infette dal virus HIV non allattino al seno in alcun caso i
loro bambini onde evitare la trasmissione del virus.
INTERAZIONI CON ALTRI FARMACI
Non assuma alcun altro medicinale durante il trattamento con Zerit, a
meno che non lo abbia detto al Suo medico o farmacista ed abbia
chiesto il loro parere.
ZERIT, CONDUZIONE DI AUTOVEICOLI ED USO DI MACCHINARI
L'uso di Zerit da solo non dovrebbe interferire con la Sua capacita'
di guidare autoveicoli ne' di utilizzare macchinari.
SPECIALI AVVERTENZE
Non dia mai questo medicinale a qualcun altro, anche se questa
persona ha la sua stessa malattia o i suoi stessi sintomi. Zerit
potrebbe migliorare le Sue condizioni ma Lei rimarra' infettante
durante la terapia. Percio', Lei deve continuare a prendere le
opportune precauzioni per evitare di trasmettere il virus ad altri.
Inoltre, durante il suo trattamento potrebbero insorgere altre
infezioni dovute alla Sua debolezza immunologica (infezioni
opportunistiche). Queste infezioni richiederanno specifiche e
talvolta preventive terapie. E' molto importante che Lei consulti il
Suo medico regolarmente durante il trattamento con Zerit.
Deve contattare il Suo medico nel caso si presentino i seguenti
sintomi: persistente insensibilita' formicolio o dolore ai piedi e/o
alle mani (questo puo' indicare l'inizio di neuropatia periferica, un
effetto indesiderato a carico dei nervi), o dolore addominale, nausea
o vomito (che possono indicare pancreatite o disturbi epatici).
Vi e' documentazione insufficiente sull'uso di Zerit in bambini al di
sotto dei 3 mesi di eta'.
Queste capsule contengono lattosio, ma anche in pazienti con
intolleranza al lattosio questa quantita' e' probabilmente non
sufficiente ad indurre specifici sintomi di intolleranza.
COME ASSUMERE ZERIT
Il Suo dottore ha definito la Sua dose giornaliera basandosi sul Suo
peso e le Sue caratteristiche personali. Segua strettamente queste
indicazioni e non cambi la dose di Sua iniziativa. Per adulti e
bambini il cui peso e' di 30 kg o superiore, la dose iniziale usuale
e' di 30 o 40 mg due volte al giorno (intervallate di circa dodici
ore al giorno). I bambini oltre i 3 mesi di eta' e pesanti meno di
30 kg, dovrebbero ricevere 1 mg/kg due volte al giorno. Per ottenere
un assorbimento ottimale le capsule dovrebbero essere inghiottite con
almeno 100 mL di acqua, preferibilmente almeno un'ora prima dei
pasti. Se cio' non e' possibile Zerit puo' essere anche somministrato
con un pasto leggero. Nel caso di problemi per inghiottire le
capsule, chiedete al vostro medico la possibilita' di assumere in
alternativa la soluzione di questo farmaco, oppure e' possibile
aprire con attenzione la capsula e mescolare il suo contenuto con un
po' di cibo.
DURATA DEL TRATTAMENTO
Continui ad assumere questo medicinale fino a che il Suo dottore non
Le dice di fare altrimenti.
MANCATA ASSUNZIONE DI UNA DOSE
Se Lei accidentalmente salta una dose, prenda semplicemente la
successiva dose normale al momento stabilito. Non raddoppi la dose
per recuperare quella non assunta.
SOVRADOSAGGIO
Non c'e' alcun rischio immediato se Lei ha assunto troppe capsule o
se qualcuno (es. un bambino) accidentalmente ne inghiotte qualcuna.
Contatti il Suo medico (o il piu' vicino ospedale) per un consiglio.
EFFETTI INDESIDERATI
Tutti i medicinali possono causare qualche effetto collaterale o
indesiderato. Nel trattare l'infezione da HIV, non e' sempre
possibile fare differenza tra effetti indesiderati dovuti a Zerit, o
a qualsiasi altro medicinale che Lei assume nello stesso periodo, o a
complicazioni dell'infezione.
A parte la neuropatia periferica, la pancreatite ed i disturbi
epatici, altri effetti indesiderati che sono stati riportati sono:
debolezza, nausea/vomito, indigestione, diarrea o stitichezza,
affanno, infezioni respiratorie, febbre con brividi e sudorazione,
vertigini, cefalea, sindrome influenzale e debolezza generale, rash,
reazioni allergiche, perdita dell'appetito, dolore addominale,
toracico, muscolare e articolare, dolore, problemi del sonno,
disturbi dell'umore, e disordini del sangue, nervi e linfonodi.
Se Lei dovesse avvertire qualsiasi altro insolito sintomo, avverta il
Suo medico o il farmacista.
COME CONSERVARE ZERIT
Come per altri medicinali, questo prodotto deve essere conservato
dove i bambini non possono raggiungerlo (es. armadio chiuso a chiave,
o nella stanza dei medicinali). Le capsule devono essere conservate a
temperatura ambiente (15 - 30 gradi C). Non devono essere conservate
in luogo troppo caldo o umido; quindi non lasciatele vicino ad un
radiatore, sul davanzale della finestra, o in bagno.
Potra' notare una "DATA DI SCADENZA" sul flacone, sul blister e sulla
confezione. Non usi le capsule dopo questa data.
DATA DELL'ULTIMA REVISIONE
ALTRE INFORMAZIONI
Per qualsiasi informazione riguardante questo prodotto contattare il
rappresentante locale del titolare dell'autorizzazione all'immissione
in commercio:
Italia Austria Belgio
Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb
Via Paolo di Dona 73 Columbusgasse 4 Riverside Business Park
00142 Rome 1101 Wien Bld. Internationale, 55
Tel: 39 6 503 961 Tel: 43 1 60 14 30 1070 Bruxelles
Tel: 32 2 352 74 60
Danimarca Finlandia Francia
Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb
Jaegersborgvej 64-66 Valkjarventie 2 La Grande Arche Nord
2800 Lyngby 02130 Espoo 92044 Paris La Defense
Tel: 45 45 93 05 06 Tel: 358(0)9 43577300 Cedex
Tel: 33 1 40 90 60 00
Germania Grecia Irlanda
Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb
Volkartstrasse 83 11th Km, Athens-Lamia Watery Lane
80632 Munchen National Road Swords, Co. Dublin
Tel: 49 89 12 14 20 14451 Metamorphosis Tel: 353 1840 62 44
Athens
Tel: 30 1 281 33 90
Lussemburgo Olanda Portogallo
vedi Belgio Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb
Vijzelmolenlaan 4 Quinto da Fonto
3447 GX Woerden 2780 Porto Salvo
Tel: 31 34 857 42 22 Tel: 351 1 440.70.00
Regno Unito Spagna Svezia
Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb
141-149 Staines Road c/Almansa 101 Box 15200
Hounslow TW3 3JA 28040 Madrid 161 15 Bromma
Tel: 44 181 754 37 40 Tel: 34 91 456 5300 Tel: 46 8 704 71 00
ZERIT (stavudina)
capsule da 40 mg
INFORMAZIONI PER IL PAZIENTE
In caso voglia avere maggiori informazioni su questo prodotto o non
sia completamente sicuro su qualche particolare punto di questo
foglio, si rivolga al suo medico o al farmacista.
COMPOSIZIONE
Il principio attivo di queste capsule e' la stavudina (d4T). Ogni
capsula contiene 40 mg di stavudina per capsula, con 60 capsule per
flacone o 56 capsule per confezione.
Gli eccipienti sono: lattosio, magnesio stearato, cellulosa
microcristallina e glicolato di amido e sodio.
Il rivestimento della capsula e' composto di gelatina, ossido di
ferro colorante (E172), biossido di silicio, laurilsolfato di sodio e
biossido di titanio colorante (E171).
Per aiutare a proteggere le capsule dall'eccessiva umidita' il
flacone contiene anche un contenitore di desiccante. I contrassegni
sulle capsule sono stampati con inchiostro atossico.
TIPO DI MEDICINALE: La stavudina e' un agente antivirale per il
trattamento dell'infezione da Virus dell'Immunodeficienza Umana
(HIV).
TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO:
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG, Swakeleys House, Milton Road,
Ickenham UB10 8PU, United Kingdom.
PRODUTTORE: Bristol-Myers Squibb, Champ "Lachaud" - La Goualle,
F-19250 Meymac, France.
QUANDO SI DEVE USARE ZERIT?
Zerit si usa nel trattamento dell'infezione da HIV.
QUANDO NON SI DEVE USARE ZERIT?
Non assuma questo medicinale e contatti il suo medico o il
farmacista, per avvisarli se Lei e' allergico alla stavudina o a
qualcuno degli altri componenti (vedere composizione).
IMPORTANTI INFORMAZIONI PRIMA DI ASSUMERE ZERIT
Ci sono alcune patologie che Lei potrebbe avere, o aver avuto, che
richiedono una speciale attenzione prima o durante il trattamento con
Zerit, percio', prima di assumere questo medicinale, Lei deve
informare il suo medico se soffre di disturbi renali, se ha avuto
neuropatia periferica (persistente formicolio, o parestesia o dolori
ai piedi e/o alle mani) o se ha sofferto di pancreatite.
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Informi il suo medico se Lei e' incinta o ha intenzione di avere una
gravidanza. Dovra' assumere questo medicinale durante la gravidanza
solo dopo aver consultato il Suo medico. Allo stesso modo, informi il
suo medico se sta allattando. Alcuni specialisti raccomandano che
donne infette dal virus HIV non allattino al seno in alcun caso i
loro bambini onde evitare la trasmissione del virus.
INTERAZIONI CON ALTRI FARMACI
Non assuma alcun altro medicinale durante il trattamento con Zerit a
meno che non lo abbia detto al Suo medico o farmacista ed abbia
chiesto il loro parere. Questo vale anche per medicinali comprati
direttamente in farmacia o altrove.
ZERIT CONDUZIONE DI AUTOVEICOLI ED USO DI MACCHINARI
L'uso di Zerit da solo non dovrebbe interferire con la Sua capacita'
di guidare autoveicoli ne' di utilizzare macchinari.
SPECIALI AVVERTENZE
Non dia mai questo medicinale a qualcun altro, anche se questa
persona ha la sua stessa malattia o i suoi stessi sintomi. Zerit
potrebbe migliorare le Sue condizioni ma Lei rimarra' infettante
durante la terapia. Percio', Lei deve continuare a prendere le
opportune precauzioni per evitare di trasmettere il virus ad altri.
Inoltre, durante il suo trattamento potrebbero insorgere altre
infezioni dovute alla Sua debolezza immunologica (infezioni
opportunistiche). Queste infezioni richiederanno specifiche e
talvolta preventive terapie. E' molto importante che Lei consulti il
Suo medico regolarmente durante il trattamento con Zerit.
Deve contattare il Suo medico nel caso si presentino i seguenti
sintomi: persistente insensibilita' formicolio o dolore ai piedi e/o
alle mani (questo puo' indicare l'inizio di neuropatia periferica, un
effetto indesiderato a carico dei nervi), o dolore addominale, nausea
o vomito (che possono indicare pancreatite o disturbi epatici).
Vi e' documentazione insufficiente sull'uso di Zerit in bambini al di
sotto dei 3 mesi di eta'.
Queste capsule contengono lattosio, ma anche in pazienti con
intolleranza al lattosio questa quantita' e' probabilmente non
sufficiente ad indurre specifici sintomi di intolleranza.
COME ASSUMERE ZERIT
Il Suo dottore ha definito la Sua dose giornaliera basandosi sul Suo
peso e le Sue caratteristiche personali. Segua strettamente queste
indicazioni e non cambi la dose di Sua iniziativa. Per adulti e
bambini il cui peso e' di 30 kg o superiore, la dose iniziale usuale
e' di 30 o 40 mg due volte al giorno (intervallate di circa dodici
ore al giorno). I bambini oltre i 3 mesi di eta' e pesanti meno di
30 kg, dovrebbero ricevere 1 mg/kg due volte al giorno. Per ottenere
un assorbimento ottimale le capsule dovrebbero essere inghiottite con
almeno 100 mL di acqua, preferibilmente almeno un'ora prima dei
pasti. Se cio' non e' possibile Zerit puo' essere anche somministrato
con un pasto leggero. Nel caso di problemi per inghiottire le
capsule, chiedete al vostro medico la possibilita' di assumere in
alternativa la soluzione di questo farmaco, oppure e' possibile
aprire con attenzione la capsula e mescolare il suo contenuto con un
po' di cibo.
DURATA DEL TRATTAMENTO
Continuare ad assumere questo medicinale fino a che il Suo dottore
non Le dica di fare altrimenti.
MANCATA ASSUNZIONE DI UNA DOSE
Se Lei accidentalmente salta una dose, prenda semplicemente la
successiva dose normale al momento stabilito. Non raddoppi la dose
per recuperare quella non assunta.
SOVRADOSAGGIO
Non c'e' alcun rischio immediato se Lei ha assunto troppe capsule o
se qualcuno (es. un bambino) accidentalmente ne inghiotte qualcuna.
Contatti il Suo medico (o il piu' vicino ospedale) per un consiglio.
EFFETTI INDESIDERATI
Tutti i medicinali possono causare qualche effetto collaterale o
indesiderato. Nel trattare l'infezione da HIV, non e' sempre
possibile fare differenza tra effetti indesiderati dovuti a Zerit o a
qualsiasi altro medicinale che Lei assume nello stesso periodo, o a
complicazioni dell'infezione.
A parte la neuropatia periferica, la pancreatite ed i disturbi
epatici, altri effetti indesiderati che sono stati riportati sono:
debolezza, nausea/vomito, indigestione, diarrea o stitichezza,
affanno, infezioni respiratorie, febbre con brividi e sudorazione,
vertigini, cefalea, sindrome influenzale e debolezza generale, rash,
reazioni allergiche, perdita dell'appetito, dolore addominale,
toracico, muscolare e articolare, dolore, problemi del sonno,
disturbi dell'umore, e disordini del sangue, nervi e linfonodi.
Se Lei dovesse avvertire qualsiasi altro insolito sintomo, avverta il
Suo medico o il farmacista.
COME CONSERVARE ZERIT
Come per altri medicinali, questo prodotto deve essere conservato
dove i bambini non possono raggiungerlo (es. armadio chiuso a chiave,
o nella stanza dei medicinali). Le capsule devono essere conservate a
temperatura ambiente (15 - 30 gradi C). Non devono essere conservate
in luogo troppo caldo o umido; quindi non lasciatele vicino ad un
radiatore, sul davanzale della finestra, o in bagno.
Potra' notare una "DATA DI SCADENZA" sul flacone, sul blister e sulla
confezione. Non usi le capsule dopo questa data.
DATA DELL'ULTIMA REVISIONE
ALTRE INFORMAZIONI
Per qualsiasi informazione riguardante questo prodotto contattare il
rappresentante locale del titolare dell'autorizzazione all'immissione
in commercio:
Italia Austria Belgio
Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb
Via Paolo di Dona 73 Columbusgasse 4 Riverside Business Park
00142 Rome 1101 Wien Bld. Internationale, 55
Tel: 39 6 503 961 Tel: 43 1 60 14 30 1070 Bruxelles
Tel: 32 2 352 74 60
Danimarca Finlandia Francia
Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb
Jaegersborgvej 64-66 Valkjarventie 2 La Grande Arche Nord
2800 Lyngby 02130 Espoo 92044 Paris La Defense
Tel: 45 45 93 05 06 Tel: 358(0)9 43577300 Cedex
Tel: 33 1 40 90 60 00
Germania Grecia Irlanda
Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb
Volkartstrasse 83 11th Km, Athens-Lamia Watery Lane
80632 Munchen National Road Swords, Co. Dublin
Tel: 49 89 12 14 20 14451 Metamorphosis Tel: 353 1840 62 44
Athens
Tel: 30 1 281 33 90
Lussemburgo Olanda Portogallo
vedi Belgio Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb
Vijzelmolenlaan 4 Quinto da Fonto
3447 GX Woerden 2780 Porto Salvo
Tel: 31 34 857 42 22 Tel: 351 1 440.70.00
Regno Unito Spagna Svezia
Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb
141-149 Staines Road c/Almansa 101 Box 15200
Hounslow TW3 3JA 28040 Madrid 161 15 Bromma
Tel: 44 181 754 37 40 Tel: 34 91 456 5300 Tel: 46 8 704 71 00
Deve contattare il Suo medico nel caso si presentino i seguenti
sintomi: persistente insensibilita', formicolio o dolore ai piedi e/o
alle mani (questo puo' indicare l'inizio di neuropatia periferica, un
effetto indesiderato a carico dei nervi), o dolore addominale, nausea
o vomito (che possono indicare pancreatite o disturbi epatici).
Vi e' documentazione insufficiente sull'uso di Zerit in bambini al di
sotto dei 3 mesi di eta'.
Pazienti diabetici: dopo la ricostituzione con acqua, la soluzione
contiene 50 mg di saccarosio per ml di soluzione.
COME ASSUMERE ZERIT
Il Suo dottore ha definito la Sua dose giornaliera basandosi sul Suo
peso e le Sue caratteristiche personali. Segua strettamente queste
indicazioni e non cambi la dose di Sua iniziativa. Per adulti e
bambini il cui peso e' di 30 kg o superiore, la dose iniziale usuale
e' di 30 o 40 mg due volte al giorno (intervallate di circa dodici
ore al giorno). I bambini oltre i 3 mesi di eta' e pesanti meno di
30 kg, dovrebbero ricevere 1 mg/kg due volte al giorno. Per ottenere
un assorbimento ottimale, Zerit dovra' anche essere assunto almeno 1
ora prima dei pasti. Se cio' non fosse possibile, Zerit potra' anche
essere assunto con un pasto leggero. Preparare la soluzione pronta
per l'uso mescolando la polvere con 202 ml di acqua o aggiungendo
lentamente acqua fino al segno sul flacone. Quindi avviti con forza
il tappo e agiti bene il flacone fino a che la polvere si sciolga
completamente, e prenda o dispensi la soluzione con il misurino in
dotazione. Non si preoccupi se la soluzione rimane leggermente
torbida dopo l'aggiunta dell'acqua; questo e' normale. Se necessario,
chieda al Suo farmacista di aiutarLa in questa preparazione.
DURATA DEL TRATTAMENTO
Continui ad assumere questo medicinale fino a che il Suo dottore non
Le dice di fare altrimenti.
MANCATA ASSUNZIONE DI UNA DOSE
Se Lei accidentalmente salta una dose, prenda semplicemente la
successiva dose normale al momento stabilito. Non raddoppi la dose
per recuperare quella non assunta.
SOVRADOSAGGIO
Non c'e' alcun rischio immediato se Lei ha assunto troppa soluzione o
se qualcuno (es. un bambino) dovesse accidentalmente farlo. Contatti
il Suo medico (o il piu' vicino ospedale) per un consiglio.
EFFETTI INDESIDERATI
Tutti i medicinali possono causare qualche effetto collaterale o
indesiderato. Nel trattare l'infezione da HIV, non e' sempre
possibile fare differenza tra effetti indesiderati dovuti a Zerit, o
a qualsiasi altro medicinale che Lei assume nello stesso periodo, o a
complicazioni dell'infezione.
A parte la neuropatia periferica, la pancreatite ed i disturbi
epatici (vedi Speciali Avvertenze), altri effetti indesiderati che
sono stati riportati sono: debolezza, nausea/vomito, indigestione,
diarrea o stitichezza, affanno, infezioni respiratorie, febbre con
brividi e sudorazione, vertigini, cefalea, sindrome influenzale e
debolezza generale, rash, reazioni allergiche, perdita dell'appetito,
dolore addominale, toracico, muscolare e articolare, dolore, problemi
del sonno, disturbi dell'umore, e disordini del sangue, nervi e
linfonodi.
Se Lei dovesse avvertire qualsiasi altro insolito sintomo, avverta il
Suo medico o il farmacista.
COME CONSERVARE ZERIT
Come per altri medicinali, questo prodotto deve essere conservato
dove i bambini non possono raggiungerlo (es. in un armadio chiuso a
chiave, o nella stanza dei medicinali). La polvere allo stato secco
deve essere conservata a temperatura ambiente (15 - 30 gradi C) nel
flacone originale. Non deve essere conservata in luogo troppo caldo o
umido; percio' non lasciate il flacone vicino ad un radiatore, sul
davanzale della finestra, o in bagno. Dopo la preparazione della
soluzione pronta all'uso, questa deve essere conservata in
frigorifero (non in freezer), ma per non piu' di 30 giorni.
Potra' notare una "DATA DI SCADENZA" sul flacone o sulla confezione.
Non usi la polvere dopo questa data.
DATA DELL'ULTIMA REVISIONE
ALTRE INFORMAZIONI
Per qualsiasi informazione riguardante questo prodotto contattare il
rappresentante locale del titolare dell'autorizzazione all'immissione
in commercio:
Italia Austria Belgio
Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb
Via Paolo di Dona 73 Columbusgasse 4 Riverside Business Park
00142 Rome 1101 Wien Bld. Internationale, 55
Tel: 39 6 503 961 Tel: 43 1 60 14 30 1070 Bruxelles
Tel: 32 2 352 74 60
Danimarca Finlandia Francia
Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb
Jaegersborgvej 64-66 Valkjarventie 2 La Grande Arche Nord
2800 Lyngby 02130 Espoo 92044 Paris La Defense
Tel: 45 45 93 05 06 Tel: 358(0)9 43577300 Cedex
Tel: 33 1 40 90 60 00
Germania Grecia Irlanda
Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb
Volkartstrasse 83 11th Km, Athens-Lamia Watery Lane
80632 Munchen National Road Swords, Co. Dublin
Tel: 49 89 12 14 20 14451 Metamorphosis Tel: 353 1840 62 44
Athens
Tel: 30 1 281 33 90
Lussemburgo Olanda Portogallo
vedi Belgio Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb
Vijzelmolenlaan 4 Quinto da Fonto
3447 GX Woerden 2780 Porto Salvo
Tel: 31 34 857 42 22 Tel: 351 1 440.70.00
Regno Unito Spagna Svezia
Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb
141-149 Staines Road c/Almansa 101 Box 15200
Hounslow TW3 3JA 28040 Madrid 161 15 Bromma
Tel: 44 181 754 37 40 Tel: 34 91 456 5300 Tel: 46 8 704 71 00