Modificazione all'autorizzazione all'immissione in commercio della specialita' medicinale "ZERIT - Stavudine" iscritta nel registro comunitario dei medicinali con i numeri: EU/1/96/009/001-009(GU n.280 del 1-12-1997 - Suppl. Ordinario n. 240)
Con decisione della Commissione europea n. C (97) 2568 del 28 luglio 1997, notificata alla Repubblica italiana il 1 agosto 1997, pervenuta a questa Amministrazione in data 18 settembre 1997, l'autorizzazione all'immissione in commercio della specialita' medicinale "ZERIT - Stavudine" e' stata cosi' modificata: a) l'allegato I (riassunto delle caratteristiche del prodotto) e' sostituito dall'allegato I della predetta decisione; b) l'allegato III.B (foglietto illustrativo) e' sostituito dall'allegato II della predetta decisione. ALLEGATO I ALLEGATO I RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO ZERIT 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Zerit 15 mg 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Capsule contenenti ciascuna 15 mg di stavudina. 3. FORMA FARMACEUTICA Capsule. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Trattamento di adulti e bambini HIV-positivi con immunodeficienza avanzata o progressiva (per l'uso in combinazione, vedere punto 5.1). 4.2 Posologia e modo di somministrazione Adulti: Il dosaggio iniziale raccomandato e': _________________________________________________________________ | Peso del Paziente | Dosaggio dello Zerit | |_____________________|_________________________________________| | < 60 kg | 30 mg due volte al giorno (ogni 12 ore) | | > o = a 60 kg | 40 mg due volte al giorno | |_____________________|_________________________________________| Bambini al di sopra dei tre mesi di eta': Il dosaggio iniziale raccomandato e': _________________________________________________________________ | Peso del Paziente | Dosaggio dello Zerit | |_____________________|_________________________________________| | < 30 kg | 1 mg/kg 2 volte al giorno (ogni 12 ore) | | > o = a 30 kg | dosaggio per adulti | |_____________________|_________________________________________| Per un assorbimento ottimale, Zerit dovra' essere assunto a stomaco vuoto (i.e. almeno 1 ora prima dei pasti) ma, se cio' non fosse possibile, puo' essere assunto con un pasto leggero. Zerit puo' anche essere somministrato aprendo con attenzione la capsula e mescolandone il contenuto con il cibo (vedere punto 5.2). La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nel trattamento dell'infezione da HIV. RIduzioni di dosaggio: La neuropatia periferica e' generalmente caratterizzata da parestesia persistente, formicolio, o dolore ai piedi e/o alle mani. Se si manifestano questi sintomi, la terapia con Zerit deve essere interrotta. La neuropatia periferica stavudina-correlata dovrebbe regredire se la terapia viene interrotta prontamente, sebbene alcuni pazienti dovrebbero avere un temporaneo peggioramento dei sintomi subito dopo l'interruzione del farmaco. Se i sintomi regrediscono soddisfacentemente, la ripresa del trattamento con Zerit puo' essere considerata con un dosaggio inferiore del 50% rispetto al precedente. I rialzi clinicamente significativi delle transaminasi epatiche (ALT/AST, > 5 volte il limite superiore della norma) devono essere trattati allo stesso modo della neuropatia periferica. Insufficienza epatica: Nessun iniziale aggiustamento di dosaggio e' necessario. Insufficienza renale: Sono raccomandati i seguenti dosaggi: _________________________________________________________________ | | Dosaggio dello Zerit | | Peso del Paziente | (secondo la clearance della creatinina) | | |___________________________________________| | | 26-50 ml/min | < o = 25 ml/min | | | | (compresi i pazienti in | | | | dialisi*) | |___________________|___________________________________________| | < 60 kg | 15 mg due volte | 15 mg ogni 24 ore | | | al giorno | | |___________________|_________________|_________________________| | > o = 60 kg | 20 mg due volte | 20 mg ogni 24 ore | | | al giorno | | |___________________|_________________|_________________________| * I pazienti in emodialisi dovranno assumere Zerit al termine della seduta di emodialisi, ed alla stessa ora nei giorni di non dialisi. 4.3 Controindicazioni Zerit e' controindicato nei pazienti con ipersensibilita' alla stavudina o a uno qualsiasi degli eccipienti (vedere punto 6.1). 4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d'impiego Pazienti con una storia di neuropatia periferica sono ad aumentato rischio per lo sviluppo della neuropatia. Se Zerit deve essere somministrato a questi pazienti, e' essenziale un attento monitoraggio. Pazienti con una storia di pancreatite avevano un'incidenza di circa il 5% durante il trattamento con Zerit, comparata a circa il 2% nei pazienti senza tale storia. Pazienti con elevato rischio di pancreatite o quelli che ricevono prodotti noti causare pancreatite devono essere attentamente seguiti per i sintomi di tale condizione. Rialzi clinicamente significativi di ALT e AST possono richiedere modifiche del dosaggio (vedere punto 4.2). Anziani Zerit non e' stato specificamente studiato in pazienti con piu' di 65 anni di eta'. Bambini al di sotto dei 3 mesi di eta' Vi e' documentazione insufficiente sull'uso di Zerit in bambini al di sotto dei 3 mesi di eta'. Intolleranza al lattosio Le capsule contengono lattosio (120 mg). Questa quantita' probabilmente non e' sufficiente a causare sintomi specifici di intolleranza. Profilassi della polmonite da Pneumocystis carinii (PCP) Nello studio clinico principale, l'incidenza della PCP tra i pazienti che non avevano ricevuto la profilassi con sulfametoxazolo- trimetoprim, e' stata maggiore nel gruppo trattato con stavudina che non nel gruppo trattato con zidovudina. Per i pazienti in terapia con stavudina, il sulfametoxazolo-trimetoprim e' l'agente di scelta quando e' richiesta la profilassi della PCP. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed interazioni di qualsiasi altro genere Dal momento che la stavudina e' attivamente escreta dai tubuli renali, sono possibili interazioni con altri farmaci attivamente escreti per la stessa via. La zidovudina puo' inibire la fosforilazione intracellulare della stavudina. Percio' la zidovudina non e' raccomandata per l'uso in combinazione con la stavudina. E' stato anche dimostrato che la doxorubicina inibisce l'attivazione della stavudina, ma non altri farmaci usati nell'infezione da HIV e che sono similamente fosforilati, p.e. didanosina, zalcitabina, ganciclovir e foscarnet. 4.6 Uso durante la gravidanza e l'allattamento Tossicita' embrio-fetale e' stata osservata solo negli animali esposti ad alti dosaggi. L'esperienza clinica su donne in gravidanza e' carente. Fino a quando non saranno disponibili ulteriori dati, Zerit dovra' essere somministrato durante la gravidanza solo dopo accurata valutazione. Uno studio ex vivo eseguito usando un modello di placenta umana ha dimostrato che la stavudina raggiunge la circolazione fetale per semplice diffusione. Uno studio sul ratto ha anche mostrato passaggio placentare della stavudina, con una concentrazione nel tessuto fetale di circa il 50% della concentrazione del plasma materno. I dati disponibili sulla presenza di stavudina nel latte materno non sono sufficienti per determinare il rischio nel bambino. Studi sui ratti in allattamento hanno mostrato che la stavudina e' escreta nel latte materno. Percio', le madri devono essere avvisate di interrompere l'allattamento prima di assumere Zerit. Alcuni esperti raccomandano che donne infette dal virus HIV non allattino al seno in alcun caso i loro bambini onde evitare la trasmissione dell'HIV. 4.7 Effetti sulla capacita' di guidare veicoli e sull'uso di macchine Non c'e' alcuna indicazione che Zerit influisca su questa capacita' 4.8 Effetti indesiderati Adulti Molti degli effetti indesiderati gravi riportati negli studi clinici con Zerit sono riferibili al decorso dell'infezione da HIV o agli effetti indesiderati di terapie concomitanti. La maggiore tossicita' clinica e' la neuropatia periferica dose- correlata che richiede modifiche del dosaggio (vedere punto 4.2). La quota annuale di casi di neuropatia in un programma compassionevole con circa 12.000 pazienti, affetti da infezione da HIV avanzata (mediana dei CD4: 44 cellule/mm(cubi) e con precedente prolungato trattamento con altri nucleosidi antiretrovirali, e' stata del 24% e 19% per i pazienti che ricevevano rispettivamente 40 o 20 mg due volte al giorno. L'intensita' dei sintomi di norma era moderata, e di solito i sintomi regredivano dopo riduzione o interruzione della terapia. La percentuale di interruzioni di terapia dovuta a neuropatie a 24 settimane e' stata del 13% e del 10% nei due dosaggi, rispettivamente. In uno studio comparativo in pazienti con infezione da HIV meno avanzata (mediana dei CD4: 250 cellule/mm(cubi) dopo una durata mediana del trattamento con Zerit di 79 settimane a confronto con 53 settimane di trattamento con zidovudina, sono stati osservati rialzi asintomatici delle AST e ALT (minore o uguale a 5 volte i limiti superiori della norma) durante l'assunzione di Zerit. Le percentuali annuali di neuropatia periferica in questo studio comparativo sono state del 12% per Zerit e del 4% per la zidovudina. E' stata riportata pancreatite, a volte fatale, fino al 2-3% dei pazienti arruolati negli studi clinici. Altri effetti indesiderati, considerati potenziali reazioni avverse, riscontrati in piu' del 5% dei pazienti nello studio comparativo con zidovudina, comprendono: cefalea, febbre con brividi, malessere, diarrea, costipazione, dispepsia, astenia, anoressia, nausea/vomito, polmonite, dolore, dolore toracico, dolore addominale, lombalgia, mialgia, artralgia, insonnia, depressione, ansia, sindrome influenzale, sudorazione, vertigini, dispnea, reazioni allergiche, rash, eruzioni maculopapulari, prurito, neoplasie cutanee benigne, sintomi neurologici periferici, neuropatia, linfoadenopatia, neoplasie. Anomalie dei test di laboratorio nello stesso studio sono state infrequenti. Rialzi clinicamente significativi delle ALT e AST sono stati riportati rispettivamente nel 13% e 11% dei pazienti trattati con Zerit e nell'11% e 10% rispettivamente dei trattati con zidovudina. La fosfatasi alcalina > 5 volte i limiti superiori della norma e la bilirubina > 2,5 volte i limiti superiori della norma sono stati riscontrati nell'1% dei pazienti trattati con Zerit e 0,3% dei pazienti trattati con zidovudina, rispettivamente. Neutropenia (< 750 cellule/mm(cubi) e' stata osservata nel 5% e 9%, trombocitopenia (piastrine < 50.000/mm(cubi) nel 3% dei pazienti trattati con Zerit e con zidovudina, amilasi (> 1,0 volte i limiti superiori della norma) nel 23% e 22% dei trattati con Zerit e zidovudina, rispettivamente. Bambini Gli effetti indesiderati e le anormalita' gravi di laboratorio sono generalmente simili, come tipo e frequenza, a quelli riscontrati negli adulti. Comunque una neuropatia periferica clinicamente rilevante e' meno frequente. 4.9 Sovradosaggio Esperienze in adulti trattati fino a 12 volte la dose giornaliera raccomandata non hanno dimostrato tossicita' acuta. Complicazioni del sovradosaggio cronico potrebbero includere neuropatia periferica e disfunzione epatica. L'eliminazione media della stavudina per emodialisi e' di 120 mL/min. Il contributo di cio' all'eliminazione totale in caso di sovradosaggio non e' noto. Non e' noto se la stavudina sia eliminata per dialisi peritoneale. 5. PROPRIETA' FARMACOLOGICHE 5.1 Proprieta' farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: agente antivirale, codice ATC J05AX04. La stavudina, un analogo timidinico, e' un agente antivirale con attivita' in vitro sulle cellule umane contro il virus HIV. E' fosforilata dalle chinasi cellulari a stavudina trifosfato che inibisce la transcriptasi inversa dell'HIV competendo con il substrato naturale, la timidina trifosfato. Inibisce inoltre la sintesi del DNA virale causando l'interruzione della catena del DNA. I ceppi HIV-1 con sensibilita' ridotta alla stavudina sono stati isolati dopo passaggi in vitro ed in alcuni isolati pazienti dopo trattamento. Comunque sono disponibili pochi dati in vivo indicanti lo sviluppo di resistenza del virsu HIV alla stavudina, o lo sviluppo di resistenza crociata ad altri analoghi nucleosidici. L'efficacia della monoterapia con stavudina in termini di incidenza ridotta di eventi definenti AIDS e decessi e' stata dimostrata in pazienti adulti dopo monoterapia prolungata con zidovudina. Nei bambini, il profilo di sicurezza della monoterapia con stavudina e' adeguatamente documentato in soggetti non trattati in precedenza. L'uso sicuro in bambini gia' trattati e' sostenuto da dati non comparativi che indicano una tolleranza accettabile. La stavudina e' stata studiata in combinazione con altri agenti antiretrovirali, p.e. didanosina, lamivudina, ritonavir, indinavir, saquinavir e nelfinavir. Non sono stati riportati problemi di sicurezza nuovi o irrisolti, ma l'esperienza clinica e' ancora piuttosto limitata. La zidovudina non e' raccomandata per l'uso in combinazione con stavudina (vedere punto 4.5). 5.2 Proprieta' farmacocinetiche Adulti La biodisponibilita' assoluta e' 86 piu' o meno 18%. Dopo somministrazione di dosi multiple orali di 0,5 - 0,67 mg/kg, e' stato rilevato un valore di Cmax di 810 piu' o meno 175 ng/ml. Cmax e AUC sono risultate aumentate proporzionalmente alle dosi comprese nei limiti, 0,0625 - 0,75 mg/kg (e.v.) e 0,033 - 4,0 mg/kg (per os). Uno studio in pazienti asintomatici ha dimostrato che l'esposizione sistemica e' simile mentre Cmax e' minore e Tmax e' prolungato quando la stavudina e' somministrata con un pasto standard ad alto contenuto di grassi, rispetto alla condizione a digiuno. Il significato clinico di cio' non e' noto. Allo stato stazionario il volume di distribuzione apparente e' 46 piu' o meno 15 1. Non e' stato possibile identificare i livelli di stavudina nel liquido cerebrospinale (CSF) prima di 2 ore dalla somministrazione orale. Quattro ore dopo la somministrazione il rapporto liquido cerebrospinale/plasma e' risultto 0,39 piu' o meno 0,06. Nessun significativo accumulo di stavudina e' stato osservato dopo somministrazione ripetuta ogni 6,8 o 12 ore. L'emivita terminale di eliminazione e' risultata di 1,3 piu' o meno 0,2 ore dopo dose singola, e 1,4 piu' o meno 0,2 ore dopo dosi multiple ed e' dose indipendente. In vitro, la stavudina trifosfato ha un'emivita intracellulare di 3,5 ore nelle cellute-T CEM (una linea cellulare T-linfoblastoide umana) e nelle cellule mononucleare del sangue periferico, che giustifica la somministrazione due volte al giorno. La clearance totale della stavudina e' di 600 piu' o meno 90 ml/min e la clearance renale e' di 240 piu' o meno 50 ml/min, dimostrando che c'e' una secrezione attiva tubulare in aggiunta alla filtrazione glomerulare. Dopo somministrazione endovenosa, 42 piu' o meno 7% della dose viene escreta immodificata nell'urina. I corrispondenti valori dopo somministrazione orale singola e multipla sono 34 piu' o meno 5% e 40 piu' o meno 12% rispettivamente. Il rimanente 60% del farmaco e' probabilmente eliminato per via metabolica endogena. Il metabolismo della stavudina non e' stato ancora chiarito nell'uomo. Studi condotti sulle scimmie indicano che la maggior parte della dose, non escreta immodificata nelle urine (circa il 50%), viene idrolizzata a timina e zucchero. La farmacocinetica della stavudina e' risultata tempo indipendente, dato che il rapporto tra AUC(ss) allo stato stazionario e l'AUC(0-t) dopo la prima dose e' risultato circa uguale a 1. La variazione intra- ed interindividuale delle caratteristiche farmacocinetiche della stavudina dopo somministrazione orale e' bassa, circa 15% e 25%, rispettivamente. Bambini La farmacocinetica della stavudina nei bambini e' comparabile a quella negli adulti. L'eliminazione della stavudina e' correlata sia alla superficie corporea che al peso. L'esposizione totale alla stavudina era comparabile tra i bambini che avevano ricevuto una dose di 2 mg/kg/die e gli adulti che avevano ricevuto 1 mg/kg/die. Dopo due-tre ore dalla somministrazione, il rapporto della stavudina tra liquido cerebro-rachidiano e plasma, variava dal 16% al 125% (media: 59% piu' o meno 35%). Insufficienza renale La clearance della stavudina diminuisce con la diminuzione della clearance della creatinina; percio' si raccomanda di aggiustare il dosaggio di Zerit nei pazienti con ridotta funzionalita' renale (vedere punto 4.2). Insufficienza epatica La farmacocinetica della stavudina nei pazienti con insufficienza epatica e' simile a quella dei pazienti con normale funzionalita' epatica. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Dati sugli animali hanno mostrato tossicita' embrio-fetale a livelli molto elevati di esposizione. Stavudina si e' dimostrata genotossica in test in vitro su linfociti umani con attivita' fosforilante (in cui non era stato identificato il livello di non effetto), in fibroblasti di topo ed in un test in vivo per le aberrazioni cromosomiali. Effetti simili sono stati osservati con altri analoghi nucleosidici. A dosaggi estremamente alti, la stavudina si e' dimostrata carcinogenetica nei topi (tumori epatici) e nei ratti (tumori epatici: colangiocellulare, epatocellulare, misto epatocolangiocellulare, e/o vascolare; e carcinomi della vescica urinaria). Non e' stata osservata alcuna carcinogenecita' a dosi di 400 mg/kg/die nei topi e di 600 mg/kg/die nei ratti, corrispondenti a dosi, rispettivamente di circa 39 e 168 volte la dose umana attesa, il che suggerisce un potenziale carcinogenetico della stavudina insignificante nella terapia clinica. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Lattosio, magnesio stearato, cellulosa microcristallina e glicolato di amido e sodio. L'involucro della capsula e' composto di gelatina, ossido di ferro colorante (E172), biossido di silicio, sodio laurilsolfato e biossido di titanio colorante (E171). Le capsule sono contrassegnate da scritte con inchiostro atossico. 6.2 Incompatibilita' Nessuna. 6.3 Periodo di validita' 24 mesi tra 15 gradi C e 30 gradi C. 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione Conservare nei flaconi accuratamente chiusi ad una temperatura compresa tra 15 gradi C e 30 gradi C. 6.5 Natura e contenuto della confezione Flacone di polietilene ad alta densita' con tappo a vite di sicurezza per bambini (60 capsule/flacone), o blister di aclar/alluminio con 14 capsule ciascuno, e 4 blister (56 capsule) per confezione. 7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Swakeleys House Milton Road Ickenhma UB10 8PU United Kingdom. 8. NUMERI DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI EU/1/96/009/001 (flacone), EU/1/96/009/002 (blister) 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE 8 maggio 1996 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO ZERIT 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Zerit 20 mg 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Capsule contenenti ciascuna 20 mg di stavudina. 3. FORMA FARMACEUTICA Capsule. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Trattamento di adulti e bambini HIV-positivi con immunodeficienza avanzata o progressiva (per l'uso in combinazione, vedere punto 5.1). 4.2 Posologia e modo di somministrazione Adulti: Il dosaggio iniziale raccomandato e': _________________________________________________________________ | Peso del Paziente | Dosaggio dello Zerit | |_____________________|_________________________________________| | < 60 kg | 30 mg due volte al giorno (ogni 12 ore) | | > o = a 60 kg | 40 mg due volte al giorno | |_____________________|_________________________________________| Bambini al di sopra dei tre mesi di eta': Il dosaggio iniziale raccomandato e': _________________________________________________________________ | Peso del Paziente | Dosaggio dello Zerit | |_____________________|_________________________________________| | < 30 kg | 1 mg/kg 2 volte al giorno (ogni 12 ore) | | > o = a 30 kg | dosaggio per adulti | |_____________________|_________________________________________| Per un assorbimento ottimale, Zerit dovra' essere assunto a stomaco vuoto (i.e. almeno 1 ora prima dei pasti) ma, se cio' non fosse possibile, puo' essere assunto con un pasto leggero. Zerit puo' anche essere somministrato aprendo con attenzione la capsula e mescolandone il contenuto con il cibo (vedere punto 5.2). La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nel trattamento dell'infezione da HIV. Riduzioni di dosaggio La neuropatia periferica e' generalmente caratterizzata da parestesia persistente, formicolio, o dolore ai piedi e/o alle mani. Se si manifestano questi sintomi, la terapia con Zerit deve essere interrotta. La neuropatia periferica stavudina-correlata dovrebbe regredire se la terapia viene interrotta prontamente, sebbene alcuni pazienti potrebbero avere un temporaneo peggioramento dei sintomi subito dopo l'interruzione del farmaco. Se i sintomi regrediscono soddisfacentemente, la ripresa del trattamento con Zerit puo' essere considerata con un dosaggio inferiore del 50 per cento rispetto al precedente. I rialzi clinicamente significativi delle transaminasi epatiche (ALT/AST, > 5 volte il limite superiore della norma) devono essere trattati allo stesso modo della neuropatia periferica. Insufficienza epatica Nessun iniziale aggiustamento di dosaggio e' necessario. Insufficienza renale Sono raccomandati i seguenti dosaggi: _________________________________________________________________ | | Dosaggio dello Zerit | | Peso del Paziente | (secondo la clearance della creatinina) | | |___________________________________________| | | 26-50 ml/min | < o = 25 ml/min | | | | (compresi i pazienti in | | | | dialisi*) | |___________________|___________________________________________| | < 60 kg | 15 mg due volte | 15 mg ogni 24 ore | | | al giorno | | |___________________|_________________|_________________________| | > o = 60 kg | 20 mg due volte | 20 mg ogni 24 ore | | | al giorno | | |___________________|_________________|_________________________| * I pazienti in emodialisi dovranno assumere Zerit al termine della seduta di emodialisi, ed alla stessa ora nei giorni di non dialisi. 4.3 Controindicazioni Zerit e' controindicato nei pazienti con ipersensibilita' alla stavudina o a uno qualsiasi degli eccipienti (vedere punto 6.1). 4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d'impiego Pazienti con una storia di neuropatia periferica sono ad aumentato rischio per lo sviluppo della neuropatia. Se Zerit deve essere somministrato a questi pazienti, e' essenziale un attento monitoraggio. Pazienti con una storia di pancreatite avevano un'incidenza di circa il 5 per cento durante il trattamento con Zerit, comparata a circa il 2 per cento nei pazienti senza tale storia. Pazienti con elevato rischio di pancreatite o quelli che ricevono prodotti noti causare pancreatite devono essere attentamente seguiti per i sintomi di tale condizione. Rialzi clinicamente significativi di ALT e AST possono richiedere modifiche del dosaggio (vedere punto 4.2). Anziani Zerit non e' stato specificamente studiato in pazienti con piu' di 65 anni di eta'. Bambini al di sotto dei 3 mesi di eta' Vi e' documentazione insufficiente sull'uso di Zerit in bambini al di sotto dei 3 mesi d'eta'. Intolleranza al lattosio Le capsule contengono lattosio (182 mg). Questa quantita' probabilmente non e' sufficiente a causare sintomi specifici di intolleranza. Profilassi della polmonite da Pneumocystis carinii (PCP) Nello studio clinico principale, l'incidenza della PCP tra i pazienti che non avevano ricevuto la profilassi con sulfametoxazolo-trimetoprim, e' stata maggiore nel gruppo trattato con stavudina che non nel gruppo trattato con zidovudina. Per i pazienti in terapia con stavudina, il sulfametoxazolo-trimetoprim e' l'agente di scelta quando e' richiesta la profilassi della PCP. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed interazioni di qualsiasi altro genere Dal momento che la stavudina e' attivamente escreta dai tubuli renali, sono possibili interazioni con altri farmaci attivamente escreti per la stessa via. La zidovudina puo' inibire la fosforilazione intracellulare della stavudina. Percio' la zidovudina non e' raccomandata per l'uso in combinazione con la stavudina. E' stato anche dimostrato che la doxorubicina inibisce l'attivazione della stavudina, ma non altri farmaci usati nell'infezione da HIV e che sono similamente fosforilati, p.e. didanosina, zalcitabina, ganciclovir e foscarnet. 4.6 Uso durante la gravidanza e l'allattamento Tossicita' embrio-fetale e' stata osservata solo negli animali esposti ad alti dosaggi. L'esperienza clinica su donne in gravidanza e' carente. Fino a quando non saranno disponibili ulteriori dati, Zerit dovra' essere somministrato durante la gravidanza solo dopo accurata valutazione. Uno studio ex vivo eseguito usando un modello di placenta umana ha dimostrato che la stavudina raggiunge la circolazione fetale per semplice diffusione. Uno studio sul ratto ha anche mostrato passaggio placentare della stavudina, con una concentrazione nel tessuto fetale di circa il 50 per cento della concentrazione del plasma materno. I dati disponibili sulla presenza di stavudina nel latte materno non sono sufficienti per determinare il rischio nel bambino. Studi sui ratti in allattamento hanno mostrato che la stavudina e' escreta nel latte materno. Percio', le madri devono essere avvisate di interrompere l'allattamento prima di assumere Zerit. Alcuni esperti raccomandano che donne infette dal virus HIV non allattino al seno in alcun caso i loro bambini onde evitare la trasmissione dell'HIV. 4.7 Effetti sulla capacita' di guidare veicoli e sull'uso di macchine Non c'e' alcuna indicazione che Zerit influisca su questa capacita' 4.8 Effetti indesiderati Adulti Molti degli effetti indesiderati gravi riportati negli studi clinici con Zerit sono riferibili al decorso dell'infezione da HIV o agli effetti indesiderati di terapie concomitanti. La maggiore tossicita' clinica e' la neuropatia periferica dose- correlata che richiede modifiche del dosaggio (vedere punto 4.2). La quota annuale di casi di neuropatia in un programma compassionevole con circa 12.000 pazienti, affetti a infezione da HIV avanzata (mediana dei CD4: 44 cellule/mm(cubi)) e con precedente prolungato trattamento con altri nucleosidi antiretrovirali, e' stata del 24 per cento e 19 per cento per i pazienti che ricevevano rispettivamente 40 o 20 mg due volte al giorno. L'intensita' dei sintomi di norma era moderata, e di solito i sintomi regredivano dopo riduzione o interruzione della terapia. La percentuale di interruzioni di terapia dovuta a neuropatie a 24 settimane e' stata del 13 per cento e del 10 per cento nei due dosaggi rispettivamente. In uno studio comparativo in pazienti con infezione da HIV meno avanzata (mediana dei CD4: 250 cellule/mm(cubi)) dopo una durata mediana del trattamento con Zerit di 79 settimane a confronto con 53 settimane di trattamento con zidovudina, sono stati osservati rialzi ansintomatici delle AST e ALT (minore o uguale a 5 volte i limiti superiori della norma) durante l'assunzione di Zerit. Le percentuali annuali di neuropatia periferica in questo studio comparativo sono state del 12 per cento per Zerit e del 4 per cento per la zidovudina. E' stata riportata pancreatite, a volte fatale, fino al 2-3 per cento dei pazienti arruolati negli studi clinici. Altri effetti indesiderati, considerate potenziali reazioni avverse, riscontrati in piu' del 5 per cento dei pazienti nello studio comparativo con zidovudina, comprendono: cefalea, febbre con brividi, malessere, diarrea, costipazione, dispepsia, astenia, anoressia, nausea/vomito, polmonite, dolore, dolore toracico, dolore addominale, lombalgia, mialgia, artralgia, insonnia, depressione, ansia, sindrome influenzale, sudorazione, vertigini, dispnea, reazioni allergiche, rash, eruzioni maculopapulari, prurito, neoplasie cutanee benigne, sintomi neurologici periferici, neuropatia, linfoadenopatia, neoplasie. Anomalie dei test di laboratorio nello stesso studio sono state infrequenti. Rialzi clinicamente significativi delle ALT e AST sono stati riportati rispettivamente nel 13 per cento e 11 per cento dei pazienti trattati con Zerit e nell'11 per cento e 10 per cento rispettivamente dei trattati con zidovudina. La fosfatasi alcalina > 5 volte i limiti superiori della norma e la bilirubina > 2,5 volte i limiti superiori della norma sono stati riscontrati nell'1 per cento dei pazienti trattati con Zerit e 0,3 per cento dei pazienti trattati con zidovudina, rispettivamente. Neutropenia (> 750 cellule/mm(cubi)) e' stata osservata nel 5 per cento e 9 per cento trombocitopenia (piastrine < 50.000/mm(cubi)) nel 3 per cento dei pazienti trattati con Zerit e con zidovudina, amilasi (> 1,0 volte i limiti superiori della norma) nel 23 per cento e 22 per cento dei trattati con Zerit e zidovudina, rispettivamente. Bambini Gli effetti indesiderati e le anormalita' gravi di laboratorio sono generalmente simili, come tipo e frequenza, a quelli riscontrati negli adulti. Comunque una neuropatia periferica clinicamente rilevante e' meno frequente. 4.9 Sovradosaggio Esperienze in adulti trattati fino a 12 volte la dose giornaliera raccomandata non hanno dimostrato tossicita' acuta. Complicazioni del sovradosaggio cronico potrebbero includere neuropatia periferica e disfunzione epatica. L'eliminazione media della stavudina per emodialisi e' di 120 mL-min. Il contributo di cio' all'eliminazione totale in caso di sovradosaggio non e' noto. Non e' noto se la stavudina sia eliminata per dialisi peritoneale. 5. PROPRIETA' FARMACOLOGICHE 5.1 Proprieta' farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: agente antivirale, codice ATC J05AX04. La stavudina, un analogo timidinico, e' un agente antivirale con attivita' in vitro sulle cellule umane contro il virus HIV. E' fosforilata dalle chinasi cellulari a stavudina trifosfato che inibisce la transcriptasi inversa dell'HIV competendo con il substrato naturale, la timidina trifosfato. Inibisce inoltre la sintesi del DNA virale causando l'interruzione della catena del DNA. I ceppi HIV-1 con sensibilita' ridotta alla stavudina sono stati isolati dopo passaggi in vitro ed in alcuni isolati pazienti dopo trattamento. Comunque sono disponibili pochi dati in vivo indicanti lo sviluppo di resistenza del virus HIV alla stavudina, o lo sviluppo di resistenza crociata ad altri analoghi nucleosidici. L'efficacia della monoterapia con stavudina in termini di incidenza ridotta di eventi definenti AIDS e decessi e' stata dimostrata in pazienti adulti dopo monoterapia prolungata con zidovudina. Nei bambini, il prfilo di sicurezza della monoterapia con stavudina e' adeguatamente documentato in soggetti non trattati in precedenza. L'uso sicuro in bambini gia' trattati e' sostenuto da dati non comparativi che indicano una tolleranza accettabile. La stavudina e' stata studiata in combinazione con altri agenti antiretrovirali, p.e. didanosina, lamivudina, ritonavir, indinavir, saquinavir e nelfinavir. Non sono stati riportati problemi di sicurezza nuovi o irrisolti, ma l'esperienza clinica e' ancora piuttosto limitata. La zidovudina non e' raccomandata per l'uso in combinazione con stavudina (vedere punto 4.5). 5.2 Proprieta' farmacocinetiche Adulti La biodisponibilita' assoluta e' 86 piu' o uguale 18 per cento. Dopo somministrazione di dosi multiple orali di 0,5 - 0,67 mg/kg. e' stato rilevato un valore di Cmax di 810 piu' o uguale 175 ng/ml. Cmax e AUC sono risultate aumentate proporzionalmente alle dosi comprese nei limiti, 0,0625 - 0,75 mg/kg (e.v.) e 0,033 - 4,0 mg/kg (per os). Uno studio in pazienti asintomatici ha dimostrato che l'esposizione sistemica e' simile mentre Cmax e' minore e Tmax e' prolungato quando la stavudina e' somministrata con un pasto standard ad alto contenuto di grassi, rispetto alla condizione a digiuno. Il significato clinico di cio' non e' noto. Allo stato stazionario il volume di distribuzione apparente e' 46 piu' o meno 15 1. Non e' stato possibile identificare i livelli di stavudina nel liquido cerebrospinale (CSF) prima di 2 ore dalla somministrazione orale. Quattro ore dopo la somministrazione il rapporto liquido cerebrospinale/plasma e' risultato 0,39 piu' o meno 0,06. Nessun significativo accumulo di stavudina e' stato osservato dopo somministrazione ripetuta ogni 6,8 o 12 ore. L'emivita terminale di eliminazione e' risultata di 1,3 piu' o meno 0,2 ore dopo dose singola, e 1,4 piu' o uguale 0,2 ore dopo dosi multiple ed e' dose indipendente. In vitro, la stavudina trifosfato ha un'emivita intracellulare di 3,5 ore nelle cellule-T CEM (una linea cellulare T-linfoblastoide umana) e nelle cellule mononucleate del sangue periferico, che giustifica la somministrazione due volte al giorno. La clearance totale della stavudina e' di 600 piu' o meno 90 ml/min e la clearance renale e' di 240 piu' o meno 50 ml/min, dimostrando che c'e' una secrezione attiva tubulare in aggiunta alla filtrazione glomerulare. Dopo somministrazione endovenosa, 42 piu' o meno 7 per cento della dose viene escreta immodificata nell'urina. I corrispondenti valori dopo somministrazione orale singola e multipla sono 34 piu' o meno 5 per cento e 40 piu' o meno 12 per cento rispettivamente. Il rimanente 60 per cento del farmaco e' probabilmente eliminato per via metabolica endogena. Il metabolismo della stavudina non e' stato ancora chiarito nell'uomo. Studi condotti sulle scimmie indicano che la maggior parte della dose, non escreta immodificata nelle urine (circa il 50 per cento), viene idrolizzata a timina e zucchero. La farmacocinetica della stavudina e' risultata tempo indipendente, dato che il rapporto tra AUC (ss) allo stato stazionario e l'AUC (0-t) dopo la prima dose e' risultato circa uguale a 1. La variazione intra ed interindividuale delle caratteristiche farmacocinetiche della stavudina dopo somministrazione orale e' bassa, circa 15 per cento e 25 per cento, rispettivamente. Bambini La farmacocinetica della stavudina nei bambini e' comparabile a quella negli adulti. L'eliminazione della stavudina e' correlata sia alla superficie corporea che al peso. L'esposizione totale alla stavudina era comparabile tra i bambini che avevano ricevuto una dose di 2 mg/kg/die e gli adulti che avevano ricevuto 1 mg/kg/die. Dopo due-tre ore dalla somministrazione, il rapporto della stavudina tra liquido cerebro-rachidiano e plasma, variava dal 16 per cento al 125 per cento (media: 59 per cento piu' o meno 35 per cento). Insufficienza renale La clearance della stavudina diminuisce con la diminuzione della clearance della creatinina; percio' si raccomanda di aggiustare il dosaggio di Zerit nei pazienti con ridotta funzionalita' renale (vedere punto 4.2). Insufficienza epatica La farmacocinetica della stavudina nei pazienti con insufficienza epatica e' simile a quella dei pazienti con normale funzionalita' epatica. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Dati sugli animali hanno mostrato tossicita' embrio-fetale a livelli molto elevati di esposizione. Stavudina si e' dimostrata genotossica in test in vitro su linfociti umani con attivita' fosforilante (in cui non era stato identificato il livello di non effetto), in fibroblasti di topo ed in un test in vivo per le aberrazioni cromosomiali. Effetti simili sono stati osservati con altri analoghi nucleosidici. A dosaggi estremamente alti, la stavudina si e' dimostrata carcinogenetica nei topi (tumori epatici) e nei ratti (tumori epatici: colangiocellulare, epatocellulare, misto epatocolangiocellulare, e/o vascolare; e carcinomi della vescica urinaria). Non e' stata osservata alcuna carcinogenicita' a dosi di 400 mg/kg/die nei topi e di 600 mg/kg/die nei ratti, corrispondenti a dosi, rispettivamente di circa 39 e 168 volte la dose umana attesa, il che suggerisce un potenziale carcinogenetico della stavudina insignificante nella terapia clinica. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Lattosio, magnesio stearato, cellulosa microcristallina e glicolato di amido e sodio. L'involucro della capsula e' composto di gelatina, ossido di ferro colorante (E172), biossido di silicio, sodio laurilsolfato e biossido di titanio colorante (E171). Le capsule sono contrassegnate da scritte con inchiostro atossico. 6.2 Incompatibilita' Nessuna 6.3 Periodo di validita' 24 mesi tra 15 gradi C e 30 gradi C. 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione Conservare nei flaconi accuratamente chiusi ad una temperatura compresa tra 15 gradi C e 30 gradi C. 6.5 Natura e contenuto della confezione Flacone di polietilene ad alta densita' con tappo a vite di sicurezza per bambini (60 capsule/flacone), o blister di aclar/alluminio con 14 capsule ciascuno, e 4 blister (56 capsule) per confezione. 7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Swakeleys House Milton Road Ickenham UB10 8PU United Kingdom. 8. NUMERI DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI EU/1/96/009/003 (flacone), EU/1/96/009/004 (blister) 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE 8 maggio 1996 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO ZERIT 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Zerit 30 mg 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Capsule contenenti ciascuna 30 mg di stavudina. 3. FORMA FARMACEUTICA Capsule 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Trattamento di adulti e bambini HIV-positivi con immunodeficienza avanzata o progressiva (per l'uso in combinazione, vedere punto 5.1). 4.2 Posologia e modo di somministrazione Adulti: Il dosaggio iniziale raccomandato e': _________________________________________________________________ | Peso del Paziente | Dosaggio dello Zerit | |_____________________|_________________________________________| | < 60 kg | 30 mg due volte al giorno (ogni 12 ore) | | > o = a 60 kg | 40 mg due volte al giorno | |_____________________|_________________________________________| Bambini al di sopra dei tre mesi di eta': Il dosaggio iniziale raccomandato e': _________________________________________________________________ | Peso del Paziente | Dosaggio dello Zerit | |_____________________|_________________________________________| | < 30 kg | 1 mg/kg 2 volte al giorno (ogni 12 ore) | | > o = a 30 kg | dosaggio per adulti | |_____________________|_________________________________________| Per un assorbimento ottimale, Zerit dovra' essere assunto a stomaco vuoto (i.e. almeno 1 ora prima dei pasti) ma, se cio' non fosse possibile, puo' essere assunto con un pasto leggero. Zerit puo' anche essere somministrato aprendo con attenzione la capsula e mescolandone il contenuto con il cibo (vedere punto 5.2). La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nel trattamento dell'infezione da HIV. Riduzioni di dosaggio La neuropatia periferica e' generalmente caratterizzata da parestesia persistente, formicolio, o dolore ai piedi e/o alle mani. Se si manifestano questi sintomi, la terapia con Zerit deve essere interrotta. La neuropatia periferica stavudina-correlata dovrebbe regredire se la terapia viene interrotta prontamente, sebbene alcuni pazienti potrebbero avere un temporaneo peggioramento dei sintomi subito dopo l'interruzione del farmaco. Se i sintomi regrediscono soddisfacentemente, la ripresa del trattamento con Zerit puo' essere considerata con un dosaggio inferiore del 50 per cento rispetto al precedente. I rialzi clinicamente significativi delle transaminasi epatiche (ALT/AST, > 5 volte il limite superiore della norma) devono essere trattati allo stesso modo della neuropatia periferica. Insufficienza epatica Nessun iniziale aggiustamento di dosaggio e' necessario. Insufficienza renale Sono raccomandati i seguenti dosaggi: _________________________________________________________________ | | Dosaggio dello Zerit | | Peso del Paziente | (secondo la clearance della creatinina) | | |___________________________________________| | | 26-50 ml/min | < o = 25 ml/min | | | | (compresi i pazienti in | | | | dialisi*) | |___________________|___________________________________________| | < 60 kg | 15 mg due volte | 15 mg ogni 24 ore | | | al giorno | | |___________________|_________________|_________________________| | > o = 60 kg | 20 mg due volte | 20 mg ogni 24 ore | | | al giorno | | |___________________|_________________|_________________________| * I pazienti in emodialisi dovranno assumere Zerit al termine della seduta di emodialisi, ed alla stessa ora nei giorni di non dialisi. 4.3 Controindicazioni Zerit e' controindicato nei pazienti con ipersensibilita' alla stavudina o a uno qualsiasi degli eccipienti (vedere punto 6.1). 4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d'impiego Pazienti con una storia di neuropatia periferica sono ad aumentato rischio per lo sviluppo della neuropatia. Se Zerit deve essere somministrato a questi pazienti, e' essenziale un attento monitoraggio. Pazienti con una storia di pancreatite avevano un'incidenza di circa il 5 per cento durante il trattamento con Zerit, comparata a circa il 2 per cento nei pazienti senza tale storia. Pazienti con elevato rischio di pancreatite o quelli che ricevono prodotti noti causare pancreatite devono essere attentamente seguiti per i sintomi di tale condizione. Rialzi clinicamente significativi di ALT e AST possono richiedere modifiche del dosaggio (vedere punto 4.2). Anziani Zerit non e' stato specificamente studiato in pazienti con piu' di 65 anni di eta'. Bambini al di sotto dei 3 mesi di eta' Vi e' documentazione insufficiente sull'uso di Zerit in bambini al di sotto dei 3 mesi d'eta'. Intolleranza al lattosio Le capsule contengono lattosio (182 mg). Questa quantita' probabilmente non e' sufficiente a causare sintomi specifici di intolleranza. Profilassi della polmonite da Pneumocystis carinii (PCP) Nello studio clinico principale, l'incidenza della PCP tra i pazienti che non avevano ricevuto la profilassi con sulfametoxazolo-trimetoprim, e' stata maggiore nel gruppo trattato con stavudina che non nel gruppo trattato con zidovudina. Per i pazienti in terapia con stavudina, il sulfametoxazolo-trimetoprim e' l'agente di scelta quando e' richiesta la profilassi della PCP. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed interazioni di qualsiasi altro genere Dal momento che la stavudina e' attivamente escreta dai tubuli renali, sono possibili interazioni con altri farmaci attivamente escreti per la stessa via. La zidovudina puo' inibire la fosforilazione intracellulare della stavudina. Percio' la zidovudina non e' raccomandata per l'uso in combinazione con la stavudina. E' stato anche dimostrato che la doxorubicina inibisce l'attivazione della stavudina, ma non altri farmaci usati nell'infezione da HIV e che sono similamente fosforilati, p.e. didanosina, zalcitabina, ganciclovir e foscarnet. 4.6 Uso durate la gravidanza e l'allattamento Tossicita' embrio-fetale e' stata osservata solo negli animali esposti ad alti dosaggi. L'esperienza clinica su donne in gravidanza e' carente. Fino a quando non saranno disponibili ulteriori dati, Zerit dovra' essere somministrato durante la gravidanza solo dopo accurata valutazione. Uno studio ex vivo eseguito usando un modello di placenta umana ha dimostrato che la stavudina raggiunge la circolazione fetale per semplice diffusione. Uno studio sul ratto ha anche mostrato passaggio placentare della stavudina, con una concentrazione nel tessuto fetale di circa il 50 per cento della concentrazione del plasma materno. I dati disponibili sulla presenza di stavudina nel latte materno non sono sufficienti per determinare il rischio nel bambino. Studi sui ratti in allattamento hanno dimostrato che la stavudina e' escreta nel latte materno. Percio', le madri devono essere avvisate di interrompere l'allattamento prima di assumere Zerit. Alcuni esperti raccomandano che donne infette dal virus HIV non allattino al seno in alcun caso i loro bambini onde evitare la trasmissione dell'HIV. 4.7 Effetti sulla capacita' di guidare veicoli e sull'uso di macchine Non c'e' alcuna indicazione che Zerit influisca su questa capacita' 4.8 Effetti indesiderati Adulti Molti degli effetti indesiderati gravi riportati negli studi clinici con Zerit sono riferibili al decorso dell'infezione da HIV o agli effetti indesiderati di terapie concomitanti. La maggiore tossicita' clinica e' la neuropatia periferica dose- correlata che richiede modifiche del dosaggio (vedere punto 4.2). La quota annuale di casi di neuropatia in un programma compassionevole con circa 12.000 pazienti, affetti da infezione da HIV avanzata (mediana dei CD4: 44 cellule/mm(cubi)) e con precedente prolungato trattamento con altri nucleosidi antiretrovirali, e' stata del 24 per cento e 19 per cento per i pazienti che ricevevano rispettivamente 40 o 20 mg due volte al giorno. L'intensita' dei sintomi di norma era moderata, e di solito i sintomi regredivano dopo riduzione o interruzione della terapia. La percentuale di interruzioni di terapia dovuta a neuropatie a 24 settimane e' stata del 13 per cento e del 10 per cento nei due dosaggi, rispettivamente. In uno studio comparativo in pazienti con infezione da HIV meno avanzata (mediana dei CD4: 250 cellule/mm(cubi)) dopo una durata mediana del trattamento con Zerit di 79 settimane a confronto con 53 settimane di trattamento con zidovudina, sono stati osservati rialzi asintomatici delle AST e ALT (minore o uguale a 5 volte i limiti superiori della norma) durante l'assunzione di Zerit. Le quote annuali di neuropatia periferica in questo studio comparativo sono state del 12 per cento per Zerit e del 4 per cento per la zidovudina. E' stata riportata pancreatite, a volte fatale, fino al 2-3 per cento dei pazienti arruolati negli studi clinici. Altri effetti indesiderati, considerati potenziali reazioni avverse, riscontrati in piu' del 5 per cento dei pazienti nello studio comparativo con zidovudina, comprendono: cefalea, febbre con brividi, malessere, diarrea, costipazione, dispepsia, astenia, anoressia, nausea/vomito, polmonite, dolore, dolore toracico, dolore addominale, lombalgia, mialgia, artralgia, insonnia, depressione, ansia, sindrome influenzale, sudorazione, vertigini, dispnea, reazioni allergiche, rash, eruzioni maculopapulari, prurito, neoplasie cutanee benigne, sintomi neurologici periferici, neuropatia, linfoadenopatia, neoplasie. Anomalie dei test di laboratorio nello stesso studio sono state infrequenti. Rialzi clinicamente significativi delle ALT e AST sono stati riportati rispettivamente nel 13 per cento e 11 per cento dei pazienti trattati con Zerit e nell'11 per cento e 10 per cento rispettivamente dei trattati con zidovudina. La fosfatasi alcalina > 5 volte i limiti superiori della norma e la bilirubina > 2,5 volte i limiti superiori della norma sono stati riscontrati nell'1 per cento dei pazienti trattati con Zerit e 0,3 per cento dei pazienti trattati con zidovudina, rispettivamente. Neutropenia (> 750 cellule/mm(cubi)) e' stata osservata nel 5 per cento e 9 per cento, trombocitopenia (piastrine < 50.000/mm(cubi)) nel 3 per cento dei pazienti trattati con Zerit e con zidovudina, amilasi (> 1,0 volte i limiti superiori della norma) nel 23 per cento e 22 per cento dei trattati con Zerit e zidovudina, rispettivamente. Bambini Gli effetti indesiderati e le anormalita' gravi di laboratorio sono generalmente simili, come tipo e frequenza, a quelli riscontrati negli adulti. Comunque una neuropatia periferica clinicamente rilevante e' meno frequente. 4.9 Sovradosaggio Esperienze in adulti trattati fino a 12 volte la dose giornaliera raccomandata non hanno dimostrato tossicita' acuta. Complicazioni del sovradosaggio cronico potrebbero includere neuropatia periferica e disfunzione epatica. L'eliminazione media della stavudina per emodialisi e' di 120 mL/min. Il contributo di cio' all'eliminazione totale in caso di sovradosaggio non e' noto. Non e' noto se la stavudina sia eliminata per dialisi peritoneale. 5. PROPRIETA' FARMACOLOGICHE 5.1 Proprieta' farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: agente antivirale, codice ATC J05 AX04. La stavudina, un analogo timidinico, e' un agente antivirale con attivita' in vitro sulle cellule umane contro il virus HIV. E' fosforilata dalle chinasi cellulari a stavudina trifosfato che inibisce la transcriptasi inversa dell'HIV competendo con il substrato naturale, la timidina trifosfato. Inibisce inoltre la sintesi del DNA virale causando l'interruzione della catena del DNA. I ceppi HIV-1 con sensibilita' ridotta alla stavudina sono stati isolati dopo passaggi in vitro ed in alcuni isolati pazienti dopo trattamento. Comunque sono disponibili pochi dati in vivo indicanti lo sviluppo di resistenza del virus HIV alla stavudina, o lo sviluppo di resistenza crociata ad altri analoghi nucleosidici. L'efficacia della monoterapia con stavudina in termini di incidenza ridotta di eventi definenti AIDS e decessi e' stata dimostrata in pazienti adulti dopo monoterapia prolungata con zidovudina. Nei bambini, il profilo di sicurezza della monoterapia con stavudina e' adeguatamente documentato in soggetti non trattati in precedenza. L'uso sicuro in bambini gia' trattati e' sostenuto da dati non comparativi che indicano una tolleranza accettabile. La stavudina e' stata studiata in combinazione con altri agenti antiretrovirali, p.e. didanosina, lamivudina, ritonavir, indinavir, saquinavir e nelfinavir. Non sono stati riportati problemi di sicurezza nuovi o irrisolti, ma l'esperienza clinica e' ancora piuttosto limitata. La zidovudina non e' raccomandata per l'uso in combinazione con stavudina (vedere punto 4.5). 5.2 Proprieta' farmacocinetiche Adulti La biodisponibilita' assoluta e' 86 piu' o meno 18 per cento. Dopo somministrazione di dosi multiple orali di 0,5 - 0,67 mg/kg, e' stato rilevato un valore di Cmax di 810 piu' o meno 175 ng/ml. Cmax e AUC sono risultate aumentate proporzionalmente alle dosi comprese nei limiti, 0,0625 - 0,75 mg/kg (e.v.) e 0,033 - 4,0 mg/kg (per os). Uno studio in pazienti asintomatici ha dimostrato che l'esposizione sistemica e' simile mentre Cmax e' minore e Tmax e' prolungato quando la stavudina e' somministrata con un pasto standard ad alto contenuto di grassi, rispetto alla condizione a digiuno. Il significato clinico di cio' non e' noto. Allo stato stazionario il volume di distribuzione apparente e' 46 piu' o meno 15 I. Non e' stato possibile identificare i livelli di stavudina nel liquido cerebrospinale (CSF) prima di 2 ore dalla somministrazione orale. Quattro ore dopo la somministrazione il rapporto liquido cerebrospinale/plasma e' risultato 0,39 piu' o meno 0,06. Nessun significativo accumulo di stavudina e' stato osservato dopo somministrazione ripetuta ogni 6,8 o 12 ore. L'emivita terminale di eliminazione e' risultata di 1,3 piu' o meno 0,2 ore dopo dose singola, e 1,4 piu' o meno 0,2 ore dopo dosi multiple ed e' dose indipendente. In vitro, la stavudina trifosfato ha un'emivita intracellulare di 3,5 ore nelle cellule-T CEM (una linea cellulare T-linfoblastoide umana) e nelle cellule monunucleate del sangue periferico, che giustifica la somministrazione due volte al giorno. La clearance totale della stavudina e' di 600 piu' 0 meno 90 ml/min e la clearance renale e' di 240 piu' o meno 50 ml/min, dimostrando che c'e' una secrezione attiva tubulare in aggiunta alla filtrazione glomerulare. Dopo somministrazione endovenosa, 42 piu' o meno 7 per cento della dose viene escreta immodificata nell'urina. I corrispondenti valori dopo somministrazione orale singola e multipla sono 34 piu' o meno 5 per cento e 40 piu' o meno 12 per cento rispettivamente. Il rimanente 60 per cento del farmaco e' probabilmente eliminato per via metabolica endogena. Il metabolismo della stavudina non e' stato chiarito nell'uomo. Studi condotti sulle scimmie indicano che la maggior parte della dose, non escreta immodificata nelle urine (circa il 50 per cento), viene idrolizzata a timina e zucchero. La farmacocinetica della stavudina e' risultata tempo indipendente, dato che il rapporto tra AUC (ss) allo stato stazionario e l'AUC (0-t) dopo la prima dose e' risultato circa uguale a 1. La variazione intra ed interindividuale delle caratteristiche farmacocinetiche della stavudina dopo somministrazione orale e' bassa, circa 15 per cento e 25 per cento, rispettivamente. Bambini La farmacocinetica della stavudina nei bambini e' comparabile a quella negli adulti. L'eliminazione della stavudina e' correlata sia alla superficie corporea che al peso. L'esposizione totale alla stavudina era comparabile tra i bambini che avevano ricevuto una dose di 2 mg/kg/die e gli adulti che avevano ricevuto 1 mg/kg/die. Dopo due-tre ore dalla somministrazione, il rapporto della stavudina tra liquido cerebro-rachidiano e plasma, variava dal 16 per cento al 125 per cento (media: 59 per cento piu' o meno 35 per cento). Insufficienza renale La clearance della stavudina diminuisce con la diminuzione della clearance della creatinina; percio' si raccomanda di aggiustare il dosaggio di Zerit nei pazienti con ridotta funzionalita' renale (vedere punto 4.2). Insufficienza epatica La farmacocinetica della stavudina nei pazienti con insufficienza epatica e' simile a quella dei pazienti con normale funzionalita' epatica. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Dati sugli animali hanno mostrato tossicita' embrio-fetale a livelli molto elevati di esposizione. Stavudina si e' dimostrata genotossica in test in vitro su linfociti umani con attivita' fosforilante (in cui non era stato identificato il livello di non effetto), in fibroblasti di topo ed in un test in vivo per le aberrazioni cromosomiali. Effetti simili sono stati osservati con altri analoghi nucleosidici. A dosaggi estremamente alti, la stavudina si e' dimostrata carcinogenetica nei topi (tumori epatici) e nei ratti (tumori epatici: colangiocellulare, epatocellulare, misto epatocolangiocellulare, e/o vascolare; e carcinomi della vescica urinaria). Non e' stata osservata alcuna carcinogenicita' a dosi di 400 mg/kg/die nei topi e di 600 mg/kg/die nei ratti, corrispondenti a dosi, rispettivamente di circa 39 e 168 volte la dose umana attesa, il che suggerisce un potenziale carcinogenetico della stavudina insignificante nella terapia clinica. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Lattosio, magnesio stearato, cellulosa microcristallina e glicolato di amido e sodio. L'involucro della capsula e' composto di gelatina, ossido di ferro colorante (E172), biossido di silicio, sodio laurilsolfato e biossido di titanio colorante (E171). Le capsule sono contrassegnate da scritte con inchiostro atossico. 6.2 Incompatibilita' Nessuna 6.3 Periodo di validita' 24 mesi tra 15 gradi C e 30 gradi C. 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione Conservare nei flaconi accuratamente chiusi ad una temperatura compresa tra 15 gradi C e 30 gradi C. 6.5 Natura e contenuto della confezione Flacone di polietilene ad alta densita' con tappo a vite di sicurezza per bambini (60 capsule/flacone), o blister di aclar/alluminio con 14 capsule ciascuno, e 4 blister (56 capsule) per confezione. 7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Swakeleys House Milton Road Ickenham UB10 8PU United Kingdom. 8. NUMERI DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI EU/1/96/009/005 (flacone), EU/1/96/009/006 (blister) 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE 8 maggio 1996 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO ZERIT 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Zerit 40 mg 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Capsule contenenti ciascuna 40 mg di stavudina. 3. FORMA FARMACEUTICA Capsule 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Trattamento di adulti e bambini HIV-positivi con immunodeficienza avanzata o progressiva (per l'uso in combinazione, vedere punto 5.1). 4.2 Posologia e modo di somministrazione Adulti: Il dosaggio iniziale raccomandato e': _________________________________________________________________ | Peso del Paziente | Dosaggio dello Zerit | |_____________________|_________________________________________| | < 60 kg | 30 mg due volte al giorno (ogni 12 ore) | | > o = a 60 kg | 40 mg due volte al giorno | |_____________________|_________________________________________| Bambini al di sopra dei tre mesi di eta': Il dosaggio iniziale raccomandato e': _________________________________________________________________ | Peso del Paziente | Dosaggio dello Zerit | |_____________________|_________________________________________| | < 30 kg | 1 mg/kg 2 volte al giorno (ogni 12 ore) | | > o = a 30 kg | dosaggio per adulti | |_____________________|_________________________________________| Per un assorbimento ottimale, Zerit dovra' essere assunto a stomaco vuoto (i.e. almeno 1 ora prima dei pasti) ma, se cio' non fosse possibile, puo' essere assunto con un pasto leggero. Zerit puo' anche essere somministrato aprendo con attenzione la capsula e mescolandone il contenuto con il cibo (vedere punto 5.2). La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nel trattamento dell'infezione da HIV. Riduzioni di dosaggio La neuropatia periferica e' generalmente caratterizzata da parestesia persistente, formicolio, o dolore ai piedi e/o alle mani. Se si manifestano questi sintomi, la terapia con Zerit deve essere interrotta. La neuropatia periferica stavudina-correlata dovrebbe regredire se la terapia viene interrotta prontamente, sebbene alcuni pazienti potrebbero avere un temporaneo peggioramento dei sintomi subito dopo l'interruzione del farmaco. Se i sintomi regrediscono soddisfacentemente, la ripresa del trattamento con Zerit puo' essere considerata con un dosaggio inferiore del 50 per cento rispetto al precedente. I rialzi clinicamente significativi delle transaminasi epatiche (ALT/AST, > 5 volte il limite superiore della norma) devono essere trattati allo stesso modo della neuropatia periferica. Insufficienza epatica Nessun iniziale aggiustamento di dosaggio e' necessario. Insufficienza renale Sono raccomandati i seguenti dosaggi: _________________________________________________________________ | | Dosaggio dello Zerit | | Peso del Paziente | (secondo la clearance della creatinina) | | |___________________________________________| | | 26-50 ml/min | < o = 25 ml/min | | | | (compresi i pazienti in | | | | dialisi*) | |___________________|___________________________________________| | < 60 kg | 15 mg due volte | 15 mg ogni 24 ore | | | al giorno | | |___________________|_________________|_________________________| | > o = 60 kg | 20 mg due volte | 20 mg ogni 24 ore | | | al giorno | | |___________________|_________________|_________________________| * I pazienti in emodialisi dovranno assumere Zerit al termine della seduta di emodialisi, ed alla stessa ora nei giorni di non dialisi. 4.3 Controindicazioni Zerit e' controindicato nei pazienti con ipersensibilita' alla stavudina o a uno qualsiasi degli eccipienti (vedere punto 6.1). 4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d'impiego Pazienti con una storia di neuropatia periferica sono ad aumentato rischio per lo sviluppo della neuropatia. Se Zerit deve essere somministrato a questi pazienti, e' essenziale un attento monitoraggio. Pazienti con una storia di pancreatite avevano un'incidenza di circa il 5 per cento durante il trattamento con Zerit, comparata a circa il 2 per cento nei pazienti senza tale storia. Pazienti con elevato rischio di pancreatite o quelli che ricevono prodotti noti causare pancreatite devono essere attentamente seguiti per i sintomi di tale condizione. Rialzi clinicamente significativi di ALT e AST possono richiedere modifiche del dosaggio (vedere punto 4.2). Anziani Zerit non e' stato specificamente studiato in pazienti con piu' di 65 anni di eta'. Bambini al di sotto dei 3 mesi di eta' Vi e' documentazione insufficiente sull'uso di Zerit in bambini al di sotto dei 3 mesi d'eta'. Intolleranza al lattosio Le capsule contengono lattosio (238 mg). Questa quantita' probabilmente non e' sufficiente a causare sintomi specifici di intolleranza. Profilassi della polmonite da Pneumocystis carinii (PCP) Nello studio clinico principale, l'incidenza della PCP tra i pazienti che non avevano ricevuto la profilassi con sulfametoxazolo-trimetoprim, e' stata maggiore nel gruppo trattato con stavudina che non nel gruppo trattato con zidovudina. Per i pazienti in terapia con stavudina, il sulfametoxazolo-trimetoprim e' l'agente di scelta quando e' richiesta la profilassi della PCP. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed interazioni di qualsiasi altro genere Dal momento che la stavudina e' attivamente escreta dai tubuli renali, sono possibili interazioni con altri farmaci attivamente escreti per la stessa via. La zidovudina puo' inibire la fosforilazione intracellulare della stavudina. Percio' la zidovudina non e' raccomandata per l'uso in combinazione con la stavudina. E' stato anche dimostrato che la doxorubicina inibisce l'attivazione della stavudina, ma non altri farmaci usati nell'infezione da HIV e che sono similamente fosforilati, p.e. didanosina, zalcitabina, ganciclovir e foscarnet. 4.6 Uso durate la gravidanza e l'allattamento Tossicita' embrio-fetale e' stata osservata solo negli animali esposti ad alti dosaggi. L'esperienza clinica su donne in gravidanza e' carente. Fino a quando non saranno disponibili ulteriori dati, Zerit dovra' essere somministrato durante la gravidanza solo dopo accurata valutazione. Uno studio ex vivo eseguito usando un modello di placenta umana ha dimostrato che la stavudina raggiunge la circolazione fetale per semplice diffusione. Uno studio sul ratto ha anche mostrato passaggio placentare della stavudina, con una concentrazione nel tessuto fetale di circa il 50 per cento della concentrazione del plasma materno. I dati disponibili sulla presenza di stavudina nel latte materno non sono sufficienti per determinare il rischio nel bambino. Studi sui ratti in allattamento hanno dimostrato che la stavudina e' escreta nel latte materno. Percio', le madri devono essere avvisate di interrompere l'allattamento prima di assumere Zerit. Alcuni esperti raccomandano che donne infette dal virus HIV non allattino al seno in alcun caso i loro bambini onde evitare la trasmissione dell'HIV. 4.7 Effetti sulla capacita' di guidare veicoli e sull'uso di macchine Non c'e' alcuna indicazione che Zerit influisca su questa capacita' 4.8 Effetti indesiderati Adulti Molti degli effetti indesiderati gravi riportati negli studi clinici con Zerit sono riferibili al decorso dell'infezione da HIV o agli effetti indesiderati di terapie concomitanti. La maggiore tossicita' clinica e' la neuropatia periferica dose- correlata che richiede modifiche del dosaggio (vedere punto 4.2). La quota annuale di casi di neuropatia in un programma compassionevole con circa 12.000 pazienti, affetti da infezione da HIV avanzata (mediana dei CD4: 44 cellule/mm(cubi)) e con precedente prolungato trattamento con altri nucleosidi antiretrovirali, e' stata del 24 per cento e 19 per cento per i pazienti che ricevevano rispettivamente 40 o 20 mg due volte al giorno. L'intensita' dei sintomi di norma era moderata, e di solito i sintomi regredivano dopo riduzione o interruzione della terapia. La percentuale di interruzioni di terapia dovuta a neuropatie a 24 settimane e' stata del 13 per cento e del 10 per cento nei due dosaggi, rispettivamente. In uno studio comparativo in pazienti con infezione da HIV meno avanzata (mediana dei CD4: 250 cellule/mm(cubi)) dopo una durata mediana del trattamento con Zerit di 79 settimane a confronto con 53 settimane di trattamento con zidovudina, sono stati osservati rialzi asintomatici delle AST e ALT (minore o uguale a 5 volte i limiti superiori della norma) durante l'assunzione di Zerit. Le percentuali annuali di neuropatia periferica in questo studio comparativo sono state del 12 per cento per Zerit e del 4 per cento per la zidovudina. E' stata riportata pancreatite, a volte fatale, fino al 2-3 per cento dei pazienti arruolati negli studi clinici. Altri effetti indesiderati, considerati potenziali reazioni avverse, riscontrati in piu' del 5 per cento dei pazienti nello studio comparativo con zidovudina, comprendono: cefalea, febbre con brividi, malessere, diarrea, costipazione, dispepsia, astenia, anoressia, nausea/vomito, polmonite, dolore, dolore toracico, dolore addominale, lombalgia, mialgia, artralgia, insonnia, depressione, ansia, sindrome influenzale, sudorazione, vertigini, dispnea, reazioni allergiche, rash, eruzioni maculopapulari, prurito, neoplasie cutanee benigne, sintomi neurologici periferici, neuropatia, linfoadenopatia, neoplasie. Anomalie dei test di laboratorio nello stesso studio sono state infrequenti. Rialzi clinicamente significativi delle ALT e AST sono stati riportati rispettivamente nel 13 per cento e 11 per cento dei pazienti trattati con Zerit e nell'11 per cento e 10 per cento rispettivamente dei trattati con zidovudina. La fosfatasi alcalina > 5 volte i limiti superiori della norma e la bilirubina > 2,5 volte i limiti superiori della norma sono stati riscontrati nell'1 per cento dei pazienti trattati con Zerit e 0,3 per cento dei pazienti trattati con zidovudina, rispettivamente. Neutropenia (> 750 cellule/mm(cubi)) e' stata osservata nel 5 per cento e 9 per cento, trombocitopenia (piastrine < 50.000/mm(cubi)) nel 3 per cento dei pazienti trattati con Zerit e con zidovudina, amilasi (> 1,0 volte i limiti superiori della norma) nel 23 per cento e 22 per cento dei trattati con Zerit e zidovudina, rispettivamente. Bambini Gli effetti indesiderati e le anormalita' gravi di laboratorio sono generalmente simili, come tipo e frequenza, a quelli riscontrati negli adulti. Comunque una neuropatia periferica clinicamente rilevante e' meno frequente. 4.9 Sovradosaggio Esperienze in adulti trattati fino a 12 volte la dose giornaliera raccomandata non hanno dimostrato tossicita' acuta. Complicazioni del sovradosaggio cronico potrebbero includere neuropatia periferica e disfunzione epatica. L'eliminazione media della stavudina per emodialisi e' di 120 mL/min. Il contributo di cio' all'eliminazione totale in caso di sovradosaggio non e' noto. Non e' noto se la stavudina sia eliminata per dialisi peritoneale. 5. PROPRIETA' FARMACOLOGICHE 5.1 Proprieta' farmacodinamiche Categoria farmaco-terapeutica: agente antivirale, codice ATC J05 AX04. La stavudina, un analogio timidinico, e' un agente antivirale con attivita' in vitro sulle cellule umane contro il virus HIV. E' fosforilata dalle chinasi cellulari a stavudina trifosfato che inibisce la transcriptasi inversa dell'HIV competendo con il substrato naturale, la timidina trifosfato. Inibisce inoltre la sintesi del DNA virale causando l'interruzione della catena del DNA. I ceppi HIV-1 con sensibilita' ridotta alla stavudina sono stati isolati dopo passaggi in vitro ed in alcuni isolati pazienti dopo trattamento. Comunque sono disponibili pochi dati in vivo indicanti lo sviluppo di resistenza del virus HIV alla stavudina, o lo sviluppo di resistenza crociata ad altri analoghi nucleosidici. L'efficacia della manoterapia con stavudina in termini di incidenza ridotta di eventi definenti AIDS e decessi e' stata dimostrata in pazienti adulti dopo monoterapia prolungata con zidovudina. Nei bambini, il profilo di sicurezza della monoterapia con stavudina e' adeguatamente documentato in soggetti non trattati in precedenza. L'uso sicuro in bambini gia' trattati e' sostenuto da dati non comparativi che indicano una tolleranza accettabile. La stavudina e' stata studiata in combinazione con altri agenti antiretrovirali, p.e. didanosina, lamivudina, ritonavir, indinavir, saquinavir e nelfinavir. Non sono stati riportati problemi di sicurezza nuovi o irrisolti, ma l'esperienza clinica e' ancora piuttosto limitata. La zidovudina non e' raccomandata per l'uso in combinazione con stavudina (vedere punto 4.5). 5.2 Proprieta' farmacocinetiche Adulti La biodisponibilita' assoluta e' 86 piu' o meno 18 per cento. Dopo somministrazione di dosi multiple orali di 0,5 - 0,67 mg/kg, e' stato rilevato un valore di Cmax di 810 piu' o meno 175 ng/ml. Cmax e AUC sono risultate aumentate proporzionalmente alle dosi comprese nei limiti, 0,0625 - 0,75 mg/kg (e.v.) e 0,033 - 4,0 mg/kg (per os). Uno studio in pazienti asintomatici ha dimostrato che l'esposizione sistemica e' simile mentre Cmax e' minore e Tmax e' prolungato quando la stavudina e' somministrata con un pasto standard ad alto contenuto di grassi, rispetto alla condizione a digiuno. Il significato clinico di cio' non e' noto. Allo stato stazionario il volume di distribuzione apparente e' 46 piu' o meno 15 1. Non e' stato possibile identificare i livelli di stavudina nel liquido cerebrospinale (CSF) prima di 2 ore dalla somministrazione orale. Quattro ore dopo la somministrazione il rapporto liquido cerebrospinale/plasma e' risultato 0,39 piu'o meno 0,06. Nessun significativo accumulo di stavudina e' stato osservato dopo somministrazione ripetuta ogni 6,8 o 12 ore. L'emivita terminale di eliminazione e' risultata di 1,3 piu' o meno 0,2 ore dopo dose singola, e 1,4 piu' o meno 0,2 ore dopo dosi multiple ed e' dose indipendente. In vitro, la stavudina trifosfato ha un'emivita intracellulare di 3,5 ore nelle cellule-T CEM (una linea cellulare T-linfoblastoide umana) e nelle cellule monunucleate del sangue periferico, che giustifica la somministrazione due volte al giorno. La clearance totale della stavudina e' di 600 piu' o meno 90 ml/min e la clearance renale e' di 240 piu' o meno 50 ml/min, dimostrando che c'e' una secrezione attiva tubulare in aggiunta alla filtrazione glomerulare. Dopo somministrazione endovenosa, 42 piu' o meno 7 per cento della dose viene escreta immodificata nell'urina. I corrispondenti valori dopo somministrazione orale singola e multipla sono 34 piu' o meno 5 per cento e 40 piu' o meno 12 per cento rispettivamente. Il rimanente 60 per cento del farmaco e' probabilmente eliminato per via metabolica endogena. Il metabolismo della stavudina non e' stato ancora chiarito nell'uomo. Studi condotti sulle scimmie indicano che la maggior parte della dose, non escreta immodificata nelle urine (circa il 50 per cento), viene idrolizzata a timina e zucchero. La farmacocinetica della stavudina e' risultata tempo indipendente, dato che il rapporto tra AUC (ss) allo stato stazionario e l'AUC (0-t) dopo la prima dose e' risultato circa uguale a 1. La variazione intra ed interindividuale delle caratteristiche farmacocinetiche della stavudina dopo somministrazione orale e' bassa, circa 15 per cento e 25 per cento, rispettivamente. Bambini La farmacocinetica della stavudina nei bambini e' comparabile a quella negli adulti. L'eliminazione della stavudina e' correlata sia alla superficie corporea che al peso. L'esposizione totale alla stavudina era comparabile tra i bambini che avevano ricevuto una dose di 2 mg/kg/die e gli adulti che avevano ricevuto 1 mg/kg/die. Dopo due-tre ore dalla somministrazione, il rapporto della stavudina tra liquido cerebro-rachidiano e plasma, variava dal 16 per cento al 125 per cento (media: 59 per cento piu' o meno 35 per cento). Insufficienza renale La clearance della stavudina diminuisce con la diminuzione della clearance della creatinina; percio' si raccomanda di aggiustare il dosaggio di Zerit nei pazienti con ridotta funzionalita' renale (vedere punto 4.2). Insufficienza epatica La farmacocinetica della stavudina nei pazienti con insufficienza epatica e' simile a quella dei pazienti con normale funzionalita' epatica. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Dati sugli animali hanno mostrato tossicita' embrio-fetale a livelli molto elevati di esposizione. Stavudina si e' dimostrata genotossica in test in vitro su linfociti umani con attivita' fosforilante (in cui non era stato identificato il livello di non effetto), in fibroblasti di topo ed in un test in vivo per le aberrazioni cromosomiali. Effetti simili sono stati osservati con altri analoghi nucleosidici. A dosaggi estremamente alti, la stavudina si e' dimostrata carcinogenetica nei topi (tumori epatici) e nei ratti (tumori epatici: colangiocellulare, epatocellulare, misto epatocolangiocellulare, e/o vascolare; e carcinomi della vescica urinaria). Non e' stata osservata alcuna carcinogenicita' a dosi di 400 mg/kg/die nei topi e di 600 mg/kg/die nei ratti, corrispondenti a dosi, rispettivamente di circa 39 e 168 volte la dose umana attesa, il che suggerisce un potenziale carcinogenetico della stavudina insignificante nella terapia clinica. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Lattosio, magnesio stearato, cellulosa microcristallina e glicolato di amido e sodio. L'involucro della capsula e' composto di gelatina, ossido di ferro colorante (E172), biossido di silicio, sodio laurilsolfato e biossido di titanio colorante (E171). Le capsule sono contrassegnate da scritte con inchiostro atossico. 6.2 Incompatibilita' Nessuna 6.3 Periodo di validita' 24 mesi tra 15 gradi C e 30 gradi C. 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione Conservare nei flaconi accuratamente chiusi ad una temperatura compresa tra 15 gradi C e 30 gradi C. 6.5 Natura e contenuto della confezione Flacone di polietilene ad alta densita' con tappo a vite di sicurezza per bambini (60 capsule/flacone), o blister di aclar/alluminio con 14 capsule ciascuno, e 4 blister (56 capsule) per confezione. 7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Swakeleys House Milton Road Ickenham UB10 8PU United Kingdom. 8. NUMERI DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI EU/1/96/009/007 (flacone), EU/1/96/009/008 (blister) 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE 8 maggio 1996 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO ZERIT 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Zerit polvere per soluzione orale 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Polvere per soluzione orale contenente 1 mg di stavudina per ml di soluzione ricostituita (200 ml per flacone). 3. FORMA FARMACEUTICA Polvere per soluzione orale. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Trattamento di adulti e bambini HIV-positivi con immunodeficienza avanzata o progressiva (per l'uso in combinazione, vedere punto 5.1). 4.2 Posologia e modo di somministrazione Adulti: il dosaggio iniziale raccomandato e': _________________________________________________________________ | Peso del Paziente | Dosaggio dello Zerit | |_____________________|_________________________________________| | < 60 kg | 30 mg due volte al giorno (ogni 12 ore) | | > o = a 60 kg | 40 mg due volte al giorno | |_____________________|_________________________________________| Bambini al di sopra dei tre mesi di eta': Il dosaggio iniziale raccomandato e': _________________________________________________________________ | Peso del Paziente | Dosaggio dello Zerit | |_____________________|_________________________________________| | < 30 kg | 1 mg/kg 2 volte al giorno (ogni 12 ore) | | > o = a 30 kg | dosaggio per adulti | |_____________________|_________________________________________| Per un assorbimento ottimale, Zerit dovra' essere assunto a stomaco vuoto (i.e. almeno 1 ora prima dei pasti) ma, se cio' non fosse possibile, puo' essere assunto con un pasto leggero (vedere punto 5.2). La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nel trattamento dell'infezione da HIV. Riduzioni di dosaggio La neuropatia periferica e' generalmente caratterizzata da parestesia persistente, formicolio, o dolore ai piedi e/o alle mani. Se si manifestano questi sintomi, la terapia con Zerit deve essere interrotta. La neuropatia periferica stavudina-correlata dovrebbe regredire se la terapia viene interrotta prontamente, sebbene alcuni pazienti potrebbero avere un temporaneo peggioramento dei sintomi subito dopo l'interruzione del farmaco. Se i sintomi regrediscono soddisfacentemente, la ripresa del trattamento con Zerit puo' essere considerata con un dosaggio inferiore del 50 per cento rispetto al precedente. I rialzi clinicamente significativi delle transaminasi epatiche (ALT/AST, > 5 volte il limite superiore della norma) devono essere trattati allo stesso modo della neuropatia periferica. Insufficienza epatica Nessun iniziale aggiustamento di dosaggio e' necessario. Insufficienza renale Sono raccomandati i seguenti dosaggi: _________________________________________________________________ | | Dosaggio dello Zerit | | Peso del Paziente | (secondo la clearance della creatinina) | | |___________________________________________| | | 26-50 ml/min | < o = 25 ml/min | | | | (compresi i pazienti in | | | | dialisi*) | |___________________|___________________________________________| | < 60 kg | 15 mg due volte | 15 mg ogni 24 ore | | | al giorno | | |___________________|_________________|_________________________| | > o = 60 kg | 20 mg due volte | 20 mg ogni 24 ore | | | al giorno | | |___________________|_________________|_________________________| * I pazienti in emodialisi dovranno assumere Zerit al termine della seduta di emodialisi, ed alla stessa ora nei giorni di non dialisi. 4.3 Controindicazioni Zerit e' controindicato nei pazienti con ipersensibilita' alla stavudina o a uno qualsiasi degli eccipienti (vedere punto 6.1). 4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d'impiego Pazienti con una storia di neuropatia periferica sono ad aumentato rischio per lo sviluppo della neuropatia. Se Zerit deve essere somministrato a questi pazienti, e' essenziale un attento monitoraggio. Pazienti con una storia di pancreatite avevano un'incidenza di circa il 5 per cento durante il trattamento con Zerit, comparata a circa il 2 per cento nei pazienti senza tale storia. Pazienti con elevato rischio di pancreatite o quelli che ricevono prodotti noti causare pancreatite devono essere attentamente seguiti per i sintomi di tale condizione. Rialzi clinicamente significativi di ALT e AST possono richiedere modifiche del dosaggio (vedere punto 4.2). Anziani Zerit non e' stato specificamente studiato in pazienti con piu' di 65 anni di eta'. Bambini al di sotto dei 3 mesi di eta' Vi e' documentazione insufficiente sull'uso di Zerit in bambini al di sotto dei 3 mesi d'eta'. Pazienti diabetici La polvere ricostituita per soluzione orale contiene 50 mg di saccarosio per ml di soluzione. Profilassi della polmonite da Pneumocystis carinii (PCP) Nello studio clinico principale, l'incidenza della PCP tra i pazienti che non avevano ricevuto la profilassi con sulfametoxazolo-trimetoprim, e' stata maggiore nel gruppo trattato con stavudina che non nel gruppo trattato con zidovudina. Per i pazienti in terapia con stavudina, il sulfametoxazolo-trimetoprim e' l'agente di scelta quando e' richiesta la profilassi della PCP. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed interazioni di qualsiasi altro genere Dal momento che la stavudina e' attivamente escreta dai tubuli renali, sono possibili interazioni con altri farmaci attivamente escreti per la stessa via. La zidovudina puo' inibire la fosforilazione intracellulare della stavudina. Percio' la zidovudina non e' raccomandata per l'uso in combinazione con la stavudina. E' stato anche dimostrato che la doxorubicina inibisce l'attivazione della stavudina, ma non altri farmaci usati nell'infezione da HIV e che sono similamente fosforilati, p.e. didanosina, zalcitabina, ganciclovir e foscarnet. 4.6 Uso durate la gravidanza e l'allattamento Tossicita' embrio-fetale e' stata osservata solo negli animali esposti ad alti dosaggi. L'esperienza clinica su donne in gravidanza e' carente. Fino a quando non saranno disponibili ulteriori dati, Zerit dovra' essere somministrato durante la gravidanza solo dopo accurata valutazione. Uno studio ex vivo eseguito usando un modello di placenta umana ha dimostrato che la stavudina raggiunge la circolazione fetale per semplice diffusione. Uno studio sul ratto ha anche mostrato passaggio placentare della stavudina, con una concentrazione nel tessuto fetale di circa il 50 per cento della concentrazione del plasma materno. I dati disponibili sulla presenza di stavudina nel latte materno non sono sufficienti per determinare il rischio nel bambino. Studi sui ratti in allattamento hanno dimostrato che la stavudina e' escreta nel latte materno. Percio', le madri devono essere avvisate di interrompere l'allattamento prima di assumere Zerit. Alcuni esperti raccomandano che donne infette dal virus HIV non allattino al seno in alcun caso i loro bambini onde evitare la trasmissione dell'HIV. 4.7 Effetti sulla capacita' di guidare veicoli e sull'uso di macchine Non c'e' alcuna indicazione che Zerit influisca su questa capacita' 4.8 Effetti indesiderati Adulti Molti degli effetti indesiderati gravi riportati negli studi clinici con Zerit sono riferibili al decorso dell'infezione da HIV o agli effetti indesiderati di terapie concomitanti. La maggiore tossicita' clinica e' la neuropatia periferica dose- correlata che richiede modifiche del dosaggio (vedere punto 4.2). La quota annuale di casi di neuropatia in un programma compassionevole con circa 12.000 pazienti, affetti da infezione da HIV avanzata (mediana dei CD4: 44 cellule/mm(cubi)) e con precedente prolungato trattamento con altri nucleosidi antiretrovirali, e' stata del 24 per cento e 19 per cento per i pazienti che ricevevano rispettivamente 40 o 20 mg due volte al giorno. L'intensita' dei sintomi di norma era moderata, e di solito i sintomi regredivano dopo riduzione o interruzione della terapia. La percentuale di interruzioni di terapia dovuta a neuropatie a 24 settimane e' stata del 13 per cento e del 10 per cento nei due dosaggi, rispettivamente. In uno studio comparativo in pazienti con infezione da HIV meno avanzata (mediana dei CD4: 250 cellule/mm(cubi)) dopo una durata mediana del trattamento con Zerit di 79 settimane a confronto con 53 settimane di trattamento con zidovudina, sono stati osservati rialzi asintomatici delle AST e ALT (minore o uguale a 5 volte i limiti superiori della norma) durante l'assunzione di Zerit. Le percentuali annuali di neuropatia periferica in questo studio comparativo sono state del 12 per cento per Zerit e del 4 per cento per la zidovudina. E' stata riportata pancreatite, a volte fatale, fino al 2-3 per cento dei pazienti arruolati negli studi clinici. Altri effetti indesiderati, considerate potenziali reazioni avverse, riscontrati in piu' del 5 per cento dei pazienti nello studio comparativo con zidovudina, comprendono: cefalea, febbre con brividi, malessere, diarrea, costipazione, dispepsia, astenia, anoressia, nausea/vomito, polmonite, dolore, dolore toracico, dolore addominale, lombalgia, mialgia, artralgia, insonnia, depressione, ansia, sindrome influenzale, sudorazione, vertigini, dispnea, reazioni allergiche, rash, eruzioni maculopapulari, prurito, neoplasie cutanee benigne, sintomi neurologici periferici, neuropatia, linfoadenopatia, neoplasie. Anomalie dei test di laboratorio nello stesso studio sono state infrequenti. Rialzi clinicamente significativi delle ALT e AST sono stati riportati rispettivamente nel 13 per cento e 11 per cento dei pazienti trattati con Zerit e nell'11 per cento e 10 per cento rispettivamente dei trattati con zidovudina. La fosfatasi alcalina > 5 volte i limiti superiori della norma e la bilirubina > 2,5 volte i limiti superiori della norma sono stati riscontrati nell'1 per cento dei pazienti trattati con Zerit e 0,3 per cento dei pazienti trattati con zidovudina, rispettivamente. Neutropenia (> 750 cellule/mm(cubi)) e' stata osservata nel 5 per cento e 9 per cento trombocitopenia (piastrine < 50.000/mm(cubi)) nel 3 per cento dei pazienti trattati con Zerit e con zidovudina, amilasi (> 1,0 volte i limiti superiori della norma) nel 23 per cento e 22 per cento dei trattati con Zerit e zidovudina, rispettivamente. Bambini Gli effetti indesiderati e le anormalita' gravi di laboratorio sono generalmente simili, come tipo e frequenza, a quelli riscontrati negli adulti. Comunque una neuropatia periferica clinicamente rilevante e' meno frequente. 4.9 Sovradosaggio Esperienze in adulti trattati fino a 12 volte la dose giornaliera raccomandata non hanno dimostrato tossicita' acuta. Complicazioni del sovradosaggio cronico potrebbero includere neuropatia periferica e disfunzione epatica. L'eliminazione media della stavudina per emodialisi e' di 120 mL/min. Il contributo di cio' all'eliminazione totale in caso di sovradosaggio non e' noto. Non e' noto se la stavudina sia eliminata per dialisi peritoneale. 5. PROPRIETA' FARMACOLOGICHE 5.1 Proprieta' farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: agente antivirale, codice ATC J05 AX04. La stavudina, un analogo timidinico, e' un agente antivirale con attivita' in vitro sulle cellule umane contro il virus HIV. E' fosforilata dalle chinasi cellulari a stavudina trifosfato che inibisce la transcriptasi inversa dell'HIV competendo con il substrato naturale, la timidina trifosfato. Inibisce inoltre la sintesi del DNA virale causando l'interruzione della catena del DNA. I ceppi HIV-1 con sensibilita' ridotta alla stavudina sono stati isolati dopo passaggi in vitro ed in alcuni isolati pazienti dopo trattamento. Comunque sono disponibili pochi dati in vivo indicanti lo sviluppo di resistenza del virus HIV alla stavudina, o lo sviluppo di resistenza crociata ad altri analoghi nucleosidici. L'efficacia della monoterapia con stavudina in termini di incidenza ridotta di eventi definenti AIDS e decessi e' stata dimostrata in pazienti adulti dopo monoterapia prolungata con zidovudina. Nei bambini, il profilo di sicurezza della monoterapia con stavudina e' adeguatamente documentato in soggetti non trattati in precedenza. L'uso sicuro in bambini gia' trattati e' sostenuto da dati non comparativi che indicano una tolleranza accettabile. La stavudina e' stata studiata in combinazione con altri agenti antiretrovirali, p.e. didanosina, lamivudina, ritonavir, indinavir, saquinavir e nelfinavir. Non sono stati riportati problemi di sicurezza nuovi o irrisolti, ma l'esperienza clinica e' ancora piuttosto limitata. La zidovudina non e' raccomandata per l'uso in combinazione con stavudina (vedere punto 4.5). 5.2 Proprieta' farmacocinetiche Adulti La biodisponibilita' assoluta e' 86 piu' o meno 18 per cento. Dopo somministrazione di dosi multiple orali di 0,5 - 0,67 mg/kg, e' stato rilevato un valore di Cmax di 810 piu' o meno 175 ng/ml. Cmax e AUC sono risultate aumentate proporzionalmente alle dosi comprese nei limiti, 0,0625 - 0,75 mg/kg (e.v.) e 0,033 - 4,0 mg/kg (per os). Uno studio in pazienti asintomatici ha dimostrato che l'esposizione sistemica e' simile mentre Cmax e' minore e Tmax e' prolungato quando la stavudina e' somministrata con un pasto standard ad alto contenuto di grassi, rispetto alla condizione a digiuno. Il significato clinico di cio' non e' noto. Allo stato stazionario il volume di distribuzione apparente e' 46 piu' o meno 15 I. Non e' stato possibile identificare i livelli di stavudina nel liquido cerebrospinale (CSF) prima di 2 ore dalla somministrazione orale. Quattro ore dopo la somministrazione il rapporto liquido cerebrospinale/plasma e' risultato 0,39 piu' o meno 0,06. Nessun significativo accumulo di stavudina e' stato osservato dopo somministrazione ripetuta ogni 6,8 o 12 ore. L'emivita terminale di eliminazione e' risultata di 1,3 piu' o meno 0,2 ore dopo dose singola, e 1,4 piu' o meno 0,2 ore dopo dosi multiple ed e' dose indipendente. In vitro, la stavudina trifosfato ha un'emivita intracellulare di 3,5 ore nelle cellule-T CEM (una linea cellulare T-linfoblastoide umana) e nelle cellule monunucleate del sangue periferico, che giustifica la somministrazione due volte al giorno. La clearance totale della stavudina e' di 600 piu' o meno 90 ml/min e la clearance renale e' di 240 piu' o uguale 50 ml/min, dimostrando che c'e' una secrezione attiva tubulare in aggiunta alla filtrazione glomerulare. Dopo somministrazione endovenosa, 42 piu' o meno 7 per cento della dose viene escreta immodificata nell'urina. I corrispondenti valori dopo somministrazione orale singola e multipla sono 34 piu' o meno 5 per cento e 40 piu' o meno 12 per cento rispettivamente. Il rimanente 60 per cento del farmaco e' probabilmente eliminato per via metabolica endogena. Il metabolismo della stavudina non e' stato ancora chiarito nell'uomo. Studi condotti sulle scimmie indicano che la maggior parte della dose, non escreta immodificata nelle urine (circa il 50 per cento), viene idrolizzata a timina e zucchero. La farmacocinetica della stavudina e' risultata tempo indipendente, dato che il rapporto tra AUC (ss) allo stato stazionario e l'AUC (0-t) dopo la prima dose e' risultato circa uguale a 1. La variazione intra ed interindividuale delle caratteristiche farmacocinetiche della stavudina dopo somministrazione orale e' bassa, circa 15 per cento e 25 per cento, rispettivamente. Bambini La farmacocinetica della stavudina nei bambini e' comparabile a quella negli adulti. L'eliminazione della stavudina e' correlata sia alla superficie corporea che al peso. L'esposizione totale alla stavudina era comparabile tra i bambini che avevano ricevuto una dose di 2 mg/kg/die e gli adulti che avevano ricevuto 1 mg/kg/die. Dopo due-tre ore dalla somministrazione, il rapporto della stavudina tra liquido cerebro-rachidiano e plasma, variava dal 16 per cento al 125 per cento (media: 59 per cento piu' o meno 35 per cento). Insufficienza renale La clearance della stavudina diminuisce con la diminuzione della clearance della creatinina; percio' si raccomanda di aggiustare il dosaggio di Zerit nei pazienti con ridotta funzionalita' renale (vedere punto 4.2). Insufficienza epatica La farmacocinetica della stavudina nei pazienti con insufficienza epatica e' simile a quella dei pazienti con normale funzionalita' epatica. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Dati sugli animali hanno mostrato tossicita' embrio-fetale a livelli molto elevati di esposizione. Stavudina si e' dimostrata genotossica in test in vitro su linfociti umani con attivita' fosforilante (in cui non era stato identificato il livello di non effetto), in fibroblasti di topo ed in un test in vivo per le aberrazioni cromosomiali. Effetti simili sono stati osservati con altri analoghi nucleosidici. A dosaggi estremamente alti, la stavudina si e' dimostrata carcinogenetica nei topi (tumori epatici) e nei ratti (tumori epatici: colangiocellulare, epatocellulare, misto epatocolangiocellulare, e/o vascolare; e carcinomi della vescica urinaria). Non e' stata osservata alcuna carcinogenicita' a dosi di 400 mg/kg/die nei topi e di 600 mg/kg/die nei ratti, corrispondenti a dosi, rispettivamente di circa 39 e 168 volte la dose umana attesa, il che suggerisce un potenziale carcinogenetico della stavudina insignificante nella terapia clinica. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Aroma di ciliegia, metilparabeni, propilparabene, biossido di silicio, dimeticone, carbossimetilcellulosa sodica, acido sorbico, emulsionanti: stearati e saccarosio. 6.2 Incompatibilita' Nessuna 6.3 Periodo di validita' 24 mesi tra 15 gradi C e 30 gradi C. Dopo la ricostituzione, la soluzione puo' essere conservata per 30 giorni in frigorifero (2 gradi C - 8 gradi C) (vedi 6.4). 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione Conservare e proteggere dall'eccessiva umidita' in flaconi accuratamente chiusi, ad una temperatura tra 15 e 30 gradi C. Dopo la ricostituzione, conservare la soluzione nei flaconi accuratamente chiusi in frigorifero (2 - 8 gradi C). 6.5 Natura e contenuto della confezione Flacone di polietilene ad alta densita' con tappo a vite di sicurezza per bambini, con indicatore di livello del liquido (200 ml di soluzione ricostituita) e misurino dosatore. 6.6 Istruzioni per l'impiego e la manipolazione, e per l'eliminazione del medicinale non utilizzato o dei rifiuti derivati da tale medicinale (se necessario) Ricostituire con acqua fino ad ottenere a 200 ml volume di ricostituita soluzione (concentrazione di stavudina di 1 mg/ml): 1. Aggiungere 202 ml di acqua nel flacone originale (quando il paziente ricostituisce la soluzione dovrebbe essere istruito di aggiungere acqua fino al segno). Rimettere il tappo. 2. Agitare bene il flacone fino a che la polvere sia completamente dissolta. La soluzione puo' restare leggermente torbida. 3. Somministrare la soluzione con il misurino dosatore accluso. Il paziente dovrebbe essere istruito di agitare bene il flacone prima di ogni somministrazione. 7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG, Swakeleys House Milton Road Ickenham UB10 8PU United Kingdom. 8. NUMERO DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI EU/1/96/009/009 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE 8 maggio 1996 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO ALLEGATO II ALLEGATO III ETICHETTATURA E FOGLIETTO ILLUSTRATIVO B. FOGLIETTO ILLUSTRATIVO ZERIT (stavudina) capsule da 15 mg FOGLIO ILLUSTRATIVO In caso voglia avere maggiori informazioni su questo prodotto o non sia completamente sicuro su qualche particolare punto di questo foglio, si rivolga al suo medico o al farmacista. COMPOSIZIONE Il principio attivo di queste capsule e' la stavudina. Ogni capsula contiene 15 mg di stavudina per capsula, con 60 capsule per flacone o 56 capsule per confezione. Gli eccipienti sono: lattosio, magnesio stearato, cellulosa microcristallina e glicolato di amido e sodio. Il rivestimento della capsula e' composto di gelatina, ossido di ferro colorante (E172), biossido di silicio, laurilsolfato di sodio e biossido di titanio colorante (E171). Per aiutare a proteggere le capsule dall'eccessiva umidita' il flacone contiene anche un contenitore di desiccante. I contrassegni sulle capsule sono stampati con inchiostro atossico. TIPO DI MEDICINALE: La stavudina e' un agente antivirale per il trattamento dell'infezione da Virus dell'Immunodeficienza Umana (HIV). TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO: Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG, Swakeleys House, Milton Road, Ickenham UB10 8PU United Kingdom. PRODUTTORE: Bristol-Myers Squibb, Champ "Lachaud" - La Goualle, F-19250 Meymac, France. QUANDO SI DEVE USARE ZERIT? Zerit si usa nel trattamento dell'infezione da HIV. QUANDO NON SI DEVE USARE ZERIT? Non assuma questo medicinale e contatti il suo medico o il farmacista, per avvisarli se Lei e' allergico alla stavudina o a qualcuno degli altri componenti (vedere composizione). IMPORTANTI INFORMAZIONI PRIMA DI ASSUMERE ZERIT Ci sono alcune patologie che Lei potrebbe avere, o aver avuto, che richiedono una speciale attenzione prima o durante il trattamento con Zerit. Percio', prima di assumere questo medicinale, Lei deve informare il suo medico se soffre di disturbi renali, se ha avuto neuropatia periferica (persistente formicolio, o parestesia o dolori ai piedi e/o alle mani) o se ha sofferto di pancreatite. GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO Informi il suo medico se Lei e' incinta o ha intenzione di avere una gravidanza. Dovra' assumere questo medicinale durante la gravidanza solo dopo aver consultato il Suo medico. Allo stesso modo, informi il suo medico se sta allattando. Alcuni specialisti raccomandano che donne infette dal virus HIV non allattino al seno in alcun caso i loro bambini onde evitare la trasmissione del virus. INTERAZIONI CON ALTRI FARMACI Non assuma alcun altro medicinale durante il trattamento con Zerit, a meno che non lo abbia detto al Suo medico o farmacista ed abbia chiesto il loro parere. ZERIT, CONDUZIONE DI AUTOVEICOLI ED USO DI MACCHINARI L'uso di Zerit da solo non dovrebbe interferire con la Sua capacita' di guidare autoveicoli ne' di utilizzare macchinari. SPECIALI AVVERTENZE Non dia mai questo medicinale a qualcun altro, anche se questa persona ha la sua stessa malattia o i suoi stessi sintomi. Zerit potrebbe migliorare le Sue condizioni ma Lei rimarra' infettante durante la terapia. Percio', Lei deve continuare a prendere le opportune precauzioni per evitare di trasmettere il virus ad altri. Inoltre, durante il suo trattamento potrebbero insorgere altre infezioni dovute alla Sua debolezza immunologica (infezioni opportunistiche). Queste infezioni richiederanno specifiche e talvolta preventive terapie. E' molto importante che Lei consulti il Suo medico regolarmente durante il trattamento con Zerit. Deve contattare il Suo medico nel caso si presentino i seguenti sintomi: persistente insensibilita' formicolio o dolore ai piedi e/o alle mani (questo puo' indicare l'inizio di neuropatia periferica, un effetto indesiderato a carico dei nervi), o dolore addominale, nausea o vomito (che possono indicare pancreatite o disturbi epatici). Vi e' documentazione insufficiente sull'uso di Zerit in bambini al di sotto dei 3 mesi di eta'. Queste capsule contengono lattosio, ma anche in pazienti con intolleranza al lattosio questa quantita' e' probabilmente non sufficiente ad indurre specifici sintomi di intolleranza. COME ASSUMERE ZERIT Il Suo dottore ha definito la Sua dose giornaliera basandosi sul Suo peso e le Sue caratteristiche personali. Segua strettamente queste indicazioni e non cambi la dose di Sua iniziativa. Per adulti e bambini il cui peso e' di 30 kg o superiore, la dose iniziale usuale e' di 30 o 40 mg due volte al giorno (intervallate di circa dodici ore al giorno). I bambini oltre i 3 mesi di eta' e pesanti meno di 30 kg, dovrebbero ricevere 1 mg/kg due volte al giorno. Per ottenere un assorbimento ottimale le capsule dovrebbero essere inghiottite con almeno 100 mL di acqua, preferibilmente almeno un'ora prima dei pasti. Se cio' non e' possibile Zerit puo' essere anche somministrato con un pasto leggero. Nel caso di problemi per inghiottire le capsule, chiedete al vostro medico la possibilita' di assumere in alternativa la soluzione di questo farmaco, oppure e' possibile aprire con attenzione la capsula e mescolare il suo contenuto con un po' di cibo. DURATA DEL TRATTAMENTO Continui ad assumere questo medicinale fino a che il Suo dottore non Le dice di fare altrimenti. MANCATA ASSUNZIONE DI UNA DOSE Se Lei accidentalmente salta una dose, prenda semplicemente la successiva dose normale al momento stabilito. Non raddoppi la dose per recuperare quella non assunta. SOVRADOSAGGIO Non c'e' alcun rischio immediato se Lei ha assunto troppe capsule o se qualcuno (es. un bambino) accidentalmente ne inghiotte qualcuna. Contatti il Suo medico (o il piu' vicino ospedale) per un consiglio. EFFETTI INDESIDERATI Tutti i medicinali possono causare qualche effetto collaterale o indesiderato. Nel trattare l'infezione da HIV, non e' sempre possibile fare differenza tra effetti indesiderati dovuti a Zerit, o a qualsiasi altro medicinale che Lei assume nello stesso periodo, o a complicazioni dell'infezione. A parte la neuropatia periferica, la pancreatite ed i disturbi epatici, altri effetti indesiderati che sono stati riportati sono: debolezza, nausea/vomito, indigestione, diarrea o stitichezza, affanno, infezioni respiratorie, febbre con brividi e sudorazione, vertigini, cefalea, sindrome influenzale e debolezza generale, rash, reazioni allergiche, perdita dell'appetito, dolore addominale, toracico, muscolare e articolare, dolore, problemi del sonno, disturbi dell'umore, e disordini del sangue, nervi e linfonodi. Se Lei dovesse avvertire qualsiasi altro insolito sintomo, avverta il Suo medico o il farmacista. COME CONSERVARE ZERIT Come per altri medicinali, questo prodotto deve essere conservato dove i bambini non possono raggiungerlo (es. armadio chiuso a chiave, o nella stanza dei medicinali). Le capsule devono essere conservate a temperatura ambiente (15 - 30 gradi C). Non devono essere conservate in luogo troppo caldo o umido; quindi non lasciatele vicino ad un radiatore, sul davanzale della finestra, o in bagno. Potra' notare una "DATA DI SCADENZA" sul flacone, sul blister e sulla confezione. Non usi le capsule dopo questa data. DATA DELL'ULTIMA REVISIONE ALTRE INFORMAZIONI Per qualsiasi informazione riguardante questo prodotto contattare il rappresentante locale del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio: Italia Austria Belgio Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb Via Paolo di Dona 73 Columbusgasse 4 Riverside Business Park 00142 Rome 1101 Wien Bld. Internationale, 55 Tel: 39 6 503 961 Tel: 43 1 60 14 30 1070 Bruxelles Tel: 32 2 352 74 60 Danimarca Finlandia Francia Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb Jaegersborgvej 64-66 Valkjarventie 2 La Grande Arche Nord 2800 Lyngby 02130 Espoo 92044 Paris La Defense Tel: 45 45 93 05 06 Tel: 358(0)9 43577300 Cedex Tel: 33 1 40 90 60 00 Germania Grecia Irlanda Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb Volkartstrasse 83 11th Km, Athens-Lamia Watery Lane 80632 Munchen National Road Swords, Co. Dublin Tel: 49 89 12 14 20 14451 Metamorphosis Tel: 353 1840 62 44 Athens tel. 30 1 281 33 90 Lussemburgo Olanda Portogallo vedi Belgio Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb Vijzelmolenlaan 4 Quinto da Fonto 3447 GX Woerden 2780 Porto Salvo Tel: 31 34 857 42 22 Tel: 351 1 440.70.00 Regno Unito Spagna Svezia Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb 141-149 Staines Road c/Almansa 101 Box 15200 Hounslow TW3 3JA 28040 Madrid 161 15 Bromma Tel: 44 181 754 37 40 Tel: 34 91 456 5300 Tel: 46 8 704 71 00 ZERIT (stavudina) capsule da 20 mg FOGLIO ILLUSTRATIVO In caso voglia avere maggiori informazioni su questo prodotto o non sia completamente sicuro su qualche particolare punto di questo foglio, si rivolga al suo medico o al farmacista. COMPOSIZIONE Il principio attivo di queste capsule e' la stavudina. Ogni capsula contiene 20 mg di stavudina per capsula, con 60 capsule per flacone o 56 capsule per confezione. Gli eccipienti sono: lattosio, magnesio stearato, cellulosa microcristallina e glicolato di amido e sodio. Il rivestimento della capsula e' composto di gelatina, ossido di ferro colorante (E172), biossido di silicio, laurilsolfato di sodio e biossido di titanio colorante (E171). Per aiutare a proteggere le capsule dall'eccessiva umidita' il flacone contiene anche un contenitore di desiccante. I contrassegni sulle capsule sono stampati con inchiostro atossico. TIPO DI MEDICINALE: La stavudina e' un agente antivirale per il trattamento dell'infezione da Virus dell'Immunodeficienza Umana (HIV). TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO: Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG, Swakeleys House, Milton Road, Ickenham UB10 8PU United Kingdom. PRODUTTORE: Bristol-Myers Squibb, Champ "Lachaud" - La Goualle, F-19250 Meymac, France. QUANDO SI DEVE USARE ZERIT? Zerit si usa nel trattamento dell'infezione da HIV. QUANDO NON SI DEVE USARE ZERIT? Non assuma questo medicinale e contatti il suo medico o il farmacista, per avvisarli se Lei e' allergico alla stavudina o a qualcuno degli altri componenti (vedere composizione). IMPORTANTI INFORMAZIONI PRIMA DI ASSUMERE ZERIT Ci sono alcune patologie che Lei potrebbe avere, o aver avuto, che richiedono una speciale attenzione prima o durante il trattamento con Zerit. Percio', prima di assumere questo medicinale, Lei deve informare il suo medico se soffre di disturbi renali, se ha avuto neuropatia periferica (persistente formicolio, o parestesia o dolori ai piedi e/o alle mani) o se ha sofferto di pancreatite. GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO Informi il suo medico se Lei e' incinta o ha intenzione di avere una gravidanza. Dovra' assumere questo medicinale durante la gravidanza solo dopo aver consultato il Suo medico. Allo stesso modo, informi il so medico se sta allattando. Alcuni specialisti raccomandano che donne infette dal virus HIV non allattino al seno in alcun caso i loro bambini onde evitare la trasmissione del virus. INTERAZIONI CON ALTRI FARMACI Non assuma alcun altro medicinale durante il trattamento con Zerit, a meno che non lo abbia detto al Suo medico o farmacista ed abbia chiesto il loro parere. ZERIT CONDUZIONE DI AUTOVEICOLI ED USO DI MACCHINARI L'uso di Zerit da solo non dovrebbe interferire con la Sua capacita' di guidare autoveicoli ne' di utilizzare macchinari. SPECIALI AVVERTENZE Non dia mai questo medicinale a qualcun altro, anche se questa persona ha la sua stessa malattia o i suoi stessi sintomi. Zerit potrebbe migliorare le Sue condizioni ma Lei rimarra' infettante durante la terapia. Percio', Lei deve continuare a prendere le opportune precauzioni per evitare di trasmettere il virus ad altri. Inoltre, durante il suo trattamento potrebbero insorgere altre infezioni dovute alla Sua debolezza immunologica (infezioni opportunistiche). Queste infezioni richiederanno specifiche e talvolta preventive terapie. E' molto importante che Lei consulti il Suo medico regolarmente durante il trattamento con Zerit. Deve contattare il Suo medico nel caso si presentino i seguenti sintomi: persistente insensibilita' formicolio o dolore ai piedi e/o alle mani (questo puo' indicare l'inizio di neuropatia periferica, un effetto indesiderato a carico dei nervi), o dolore addominale, nausea o vomito (che possono indicare pancreatite o disturbi epatici). Vi e' documentazione insufficiente sull'uso di Zerit in bambini al di sotto dei 3 mesi di eta'. Queste capsule contengono lattosio, ma anche in pazienti con intolleranza al lattosio questa quantita' e' probabilmente non sufficiente ad indurre specifici sintomi di intolleranza. COME ASSUMERE ZERIT Il Suo dottore ha definito la Sua dose giornaliera basandosi sul Suo peso e le Sue caratteristiche personali. Segua strettamente queste indicazioni e non cambi la dose di Sua iniziativa. Per adulti e bambini il cui peso e' di 30 kg o superiore, la dose iniziale usuale e' di 30 o 40 mg due volte al giorno (intervallate di circa dodici ore al giorno). I bambini oltre i 3 mesi di eta' e pesanti meno di 30 kg, dovrebbero ricevere 1 mg/kg due volte al giorno. Per ottenere un assorbimento ottimale le capsule dovrebbero essere inghiottite con almeno 100 mL di acqua, preferibilmente almeno un'ora prima dei pasti. Se cio' non e' possibile Zerit puo' essere anche somministrato con un pasto leggero. Nel caso di problemi per inghiottire le capsule, chiedete al vostro medico la possibilita' di assumere in alternativa la soluzione di questo farmaco, oppure e' possibile aprire con attenzione la capsula e mescolare il suo contenuto con un po' di cibo. DURATA DEL TRATTAMENTO Continui ad assumere questo medicinale fino a che il Suo dottore non Le dice di fare altrimenti. MANCATA ASSUNZIONE DI UNA DOSE Se Lei accidentalmente salta una dose, prenda semplicemente la successiva dose normale al momento stabilito. Non raddoppi la dose per recuperare quella non assunta. SOVRADOSAGGIO Non c'e' alcun rischio immediato se Lei ha assunto troppe capsule o se qualcuno (es. un bambino) accidentalmente ne inghiotte qualcuna. Contatti il Suo medico (o il piu' vicino ospedale) per un consiglio. EFFETTI INDESIDERATI Tutti i medicinali possono causare qualche effetto collaterale o indesiderato. Nel trattare l'infezione da HIV, non e' sempre possibile fare differenza tra effetti indesiderati dovuti a Zerit, o a qualsiasi altro medicinale che Lei assume nello stesso periodo, o a complicazioni dell'infezione. A parte la neuropatia periferica, la pancreatite ed i disturbi epatici, altri effetti indesiderati che sono stati riportati sono: debolezza, nausea/vomito, indigestione, diarrea o stitichezza, affanno, infezioni respiratorie, febbre con brividi e sudorazione, vertigini, cefalea, sindrome influenzale e debolezza generale, rash, reazioni allergiche, perdita dell'appetito, dolore addominale, toracico, muscolare e articolare, dolore, problemi del sonno, disturbi dell'umore, e disordini del sangue, nervi e linfonodi. Se Lei dovesse avvertire qualsiasi altro insolito sintomo, avverta il Suo medico o il farmacista. COME CONSERVARE ZERIT Come per altri medicinali, questo prodotto deve essere conservato dove i bambini non possono raggiungerlo (es. armadio chiuso a chiave, o nella stanza dei medicinali). Le capsule devono essere conservate a temperatura ambiente (15 - 30 gradi C). Non devono essere conservate in luogo troppo caldo o umido; quindi non lasciatele vicino ad un radiatore, sul davanzale della finestra, o in bagno. Potra' notare una "DATA DI SCADENZA" sul flacone, sul blister e sulla confezione. Non usi le capsule dopo questa data. DATA DELL'ULTIMA REVISIONE ALTRE INFORMAZIONI Per qualsiasi informazione riguardante questo prodotto contattare il rappresentante locale del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio: Italia Austria Belgio Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb Via Paolo di Dona 73 Columbusgasse 4 Riverside Business Park 00142 Rome 1101 Wien Bld. Internationale, 55 Tel: 39 6 503 961 Tel: 43 1 60 14 30 1070 Bruxelles Tel: 32 2 352 74 60 Danimarca Finlandia Francia Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb Jaegersborgvej 64-66 Valkjarventie 2 La Grande Arche Nord 2800 Lyngby 02130 Espoo 92044 Paris La Defense Tel: 45 45 93 05 06 Tel: 358(0)9 43577300 Cedex Tel: 33 1 40 90 60 00 Germania Grecia Irlanda Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb Volkartstrasse 83 11th Km, Athens-Lamia Watery Lane 80632 Munchen National Road Swords, Co. Dublin Tel: 49 89 12 14 20 14451 Metamorphosis Tel: 353 1840 62 44 Athens tel. 30 1 281 33 90 Lussemburgo Olanda Portogallo vedi Belgio Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb Vijzelmolenlaan 4 Quinto da Fonto 3447 GX Woerden 2780 Porto Salvo Tel: 31 34 857 42 22 Tel: 351 1 440.70.00 Regno Unito Spagna Svezia Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb 141-149 Staines Road c/Almansa 101 Box 15200 Hounslow TW3 3JA 28040 Madrid 161 15 Bromma Tel: 44 181 754 37 40 Tel: 34 91 456 5300 Tel: 46 8 704 71 00 ZERIT (stavudina) capsule da 30 mg FOGLIO ILLUSTRATIVO In caso voglia avere maggiori informazioni su questo prodotto o non sia completamente sicuro su qualche particolare punto di questo foglio, si rivolga al suo medico o al farmacista. COMPOSIZIONE Il principio attivo di queste capsule e' la stavudina. Ogni capsula contiene 30 mg di stavudina per capsula, con 60 capsule per flacone o 56 capsule per confezione. Gli eccipienti sono: lattosio, magnesio stearato, cellulosa microcristallina e glicolato di amido e sodio. Il rivestimento della capsula e' composto di gelatina, ossido di ferro colorante (E172), biossido di silicio, laurilsolfato di sodio e biossido di titanio colorante (E171). Per aiutare a proteggere le capsule dall'eccessiva umidita' il flacone contiene anche un contenitore di desiccante. I contrassegni sulle capsule sono stampati con inchiostro atossico. TIPO DI MEDICINALE: La stavudina e' un agente antivirale per il trattamento dell'infezione da Virus dell'Immunodeficienza Umana (HIV). TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO: Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG, Swakeleys House, Milton Road, Ickenham UB10 8PU United Kingdom. PRODUTTORE: Bristol-Myers Squibb, Champ "Lachaud" - La Goualle, F-19250 Meymac, France. QUANDO SI DEVE USARE ZERIT? Zerit si usa nel trattamento dell'infezione da HIV. QUANDO NON SI DEVE USARE ZERIT? Non assuma questo medicinale e contatti il suo medico o il farmacista, per avvisarli se Lei e' allergico alla stavudina o a qualcuno degli altri componenti (vedere composizione). IMPORTANTI INFORMAZIONI PRIMA DI ASSUMERE ZERIT Ci sono alcune patologie che Lei potrebbe avere, o aver avuto, che richiedono una speciale attenzione prima o durante il trattamento con Zerit. Percio', prima di assumere questo medicinale, Lei deve informare il suo medico se soffre di disturbi renali, se ha avuto neuropatia periferica (persistente formicolio, o parestesia o dolori ai piedi e/o alle mani) o se ha sofferto di pancreatite. GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO Informi il suo medico se Lei e' incinta o ha intenzione di avere una gravidanza. Dovra' assumere questo medicinale durante la gravidanza solo dopo aver consultato il Suo medico. Allo stesso modo, informi il suo medico se sta allattando. Alcuni specialisti raccomandano che donne infette dal virus HIV non allattino al seno in alcun caso i loro bambini onde evitare la trasmissione del virus. INTERAZIONI CON ALTRI FARMACI Non assuma alcun altro medicinale durante il trattamento con Zerit, a meno che non lo abbia detto al Suo medico o farmacista ed abbia chiesto il loro parere. ZERIT, CONDUZIONE DI AUTOVEICOLI ED USO DI MACCHINARI L'uso di Zerit da solo non dovrebbe interferire con la Sua capacita' di guidare autoveicoli ne' di utilizzare macchinari. SPECIALI AVVERTENZE Non dia mai questo medicinale a qualcun altro, anche se questa persona ha la sua stessa malattia o i suoi stessi sintomi. Zerit potrebbe migliorare le Sue condizioni ma Lei rimarra' infettante durante la terapia. Percio', Lei deve continuare a prendere le opportune precauzioni per evitare di trasmettere il virus ad altri. Inoltre, durante il suo trattamento potrebbero insorgere altre infezioni dovute alla Sua debolezza immunologica (infezioni opportunistiche). Queste infezioni richiederanno specifiche e talvolta preventive terapie. E' molto importante che Lei consulti il Suo medico regolarmente durante il trattamento con Zerit. Deve contattare il Suo medico nel caso si presentino i seguenti sintomi: persistente insensibilita' formicolio o dolore ai piedi e/o alle mani (questo puo' indicare l'inizio di neuropatia periferica, un effetto indesiderato a carico dei nervi), o dolore addominale, nausea o vomito (che possono indicare pancreatite o disturbi epatici). Vi e' documentazione insufficiente sull'uso di Zerit in bambini al di sotto dei 3 mesi di eta'. Queste capsule contengono lattosio, ma anche in pazienti con intolleranza al lattosio questa quantita' e' probabilmente non sufficiente ad indurre specifici sintomi di intolleranza. COME ASSUMERE ZERIT Il Suo dottore ha definito la Sua dose giornaliera basandosi sul Suo peso e le Sue caratteristiche personali. Segua strettamente queste indicazioni e non cambi la dose di Sua iniziativa. Per adulti e bambini il cui peso e' di 30 kg o superiore, la dose iniziale usuale e' di 30 o 40 mg due volte al giorno (intervallate di circa dodici ore al giorno). I bambini oltre i 3 mesi di eta' e pesanti meno di 30 kg, dovrebbero ricevere 1 mg/kg due volte al giorno. Per ottenere un assorbimento ottimale le capsule dovrebbero essere inghiottite con almeno 100 mL di acqua, preferibilmente almeno un'ora prima dei pasti. Se cio' non e' possibile Zerit puo' essere anche somministrato con un pasto leggero. Nel caso di problemi per inghiottire le capsule, chiedete al vostro medico la possibilita' di assumere in alternativa la soluzione di questo farmaco, oppure e' possibile aprire con attenzione la capsula e mescolare il suo contenuto con un po' di cibo. DURATA DEL TRATTAMENTO Continui ad assumere questo medicinale fino a che il Suo dottore non Le dice di fare altrimenti. MANCATA ASSUNZIONE DI UNA DOSE Se Lei accidentalmente salta una dose, prenda semplicemente la successiva dose normale al momento stabilito. Non raddoppi la dose per recuperare quella non assunta. SOVRADOSAGGIO Non c'e' alcun rischio immediato se Lei ha assunto troppe capsule o se qualcuno (es. un bambino) accidentalmente ne inghiotte qualcuna. Contatti il Suo medico (o il piu' vicino ospedale) per un consiglio. EFFETTI INDESIDERATI Tutti i medicinali possono causare qualche effetto collaterale o indesiderato. Nel trattare l'infezione da HIV, non e' sempre possibile fare differenza tra effetti indesiderati dovuti a Zerit, o a qualsiasi altro medicinale che Lei assume nello stesso periodo, o a complicazioni dell'infezione. A parte la neuropatia periferica, la pancreatite ed i disturbi epatici, altri effetti indesiderati che sono stati riportati sono: debolezza, nausea/vomito, indigestione, diarrea o stitichezza, affanno, infezioni respiratorie, febbre con brividi e sudorazione, vertigini, cefalea, sindrome influenzale e debolezza generale, rash, reazioni allergiche, perdita dell'appetito, dolore addominale, toracico, muscolare e articolare, dolore, problemi del sonno, disturbi dell'umore, e disordini del sangue, nervi e linfonodi. Se Lei dovesse avvertire qualsiasi altro insolito sintomo, avverta il Suo medico o il farmacista. COME CONSERVARE ZERIT Come per altri medicinali, questo prodotto deve essere conservato dove i bambini non possono raggiungerlo (es. armadio chiuso a chiave, o nella stanza dei medicinali). Le capsule devono essere conservate a temperatura ambiente (15 - 30 gradi C). Non devono essere conservate in luogo troppo caldo o umido; quindi non lasciatele vicino ad un radiatore, sul davanzale della finestra, o in bagno. Potra' notare una "DATA DI SCADENZA" sul flacone, sul blister e sulla confezione. Non usi le capsule dopo questa data. DATA DELL'ULTIMA REVISIONE ALTRE INFORMAZIONI Per qualsiasi informazione riguardante questo prodotto contattare il rappresentante locale del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio: Italia Austria Belgio Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb Via Paolo di Dona 73 Columbusgasse 4 Riverside Business Park 00142 Rome 1101 Wien Bld. Internationale, 55 Tel: 39 6 503 961 Tel: 43 1 60 14 30 1070 Bruxelles Tel: 32 2 352 74 60 Danimarca Finlandia Francia Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb Jaegersborgvej 64-66 Valkjarventie 2 La Grande Arche Nord 2800 Lyngby 02130 Espoo 92044 Paris La Defense Tel: 45 45 93 05 06 Tel: 358(0)9 43577300 Cedex Tel: 33 1 40 90 60 00 Germania Grecia Irlanda Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb Volkartstrasse 83 11th Km, Athens-Lamia Watery Lane 80632 Munchen National Road Swords, Co. Dublin Tel: 49 89 12 14 20 14451 Metamorphosis Tel: 353 1840 62 44 Athens Tel: 30 1 281 33 90 Lussemburgo Olanda Portogallo vedi Belgio Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb Vijzelmolenlaan 4 Quinto da Fonto 3447 GX Woerden 2780 Porto Salvo Tel: 31 34 857 42 22 Tel: 351 1 440.70.00 Regno Unito Spagna Svezia Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb 141-149 Staines Road c/Almansa 101 Box 15200 Hounslow TW3 3JA 28040 Madrid 161 15 Bromma Tel: 44 181 754 37 40 Tel: 34 91 456 5300 Tel: 46 8 704 71 00 ZERIT (stavudina) capsule da 40 mg INFORMAZIONI PER IL PAZIENTE In caso voglia avere maggiori informazioni su questo prodotto o non sia completamente sicuro su qualche particolare punto di questo foglio, si rivolga al suo medico o al farmacista. COMPOSIZIONE Il principio attivo di queste capsule e' la stavudina (d4T). Ogni capsula contiene 40 mg di stavudina per capsula, con 60 capsule per flacone o 56 capsule per confezione. Gli eccipienti sono: lattosio, magnesio stearato, cellulosa microcristallina e glicolato di amido e sodio. Il rivestimento della capsula e' composto di gelatina, ossido di ferro colorante (E172), biossido di silicio, laurilsolfato di sodio e biossido di titanio colorante (E171). Per aiutare a proteggere le capsule dall'eccessiva umidita' il flacone contiene anche un contenitore di desiccante. I contrassegni sulle capsule sono stampati con inchiostro atossico. TIPO DI MEDICINALE: La stavudina e' un agente antivirale per il trattamento dell'infezione da Virus dell'Immunodeficienza Umana (HIV). TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO: Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG, Swakeleys House, Milton Road, Ickenham UB10 8PU, United Kingdom. PRODUTTORE: Bristol-Myers Squibb, Champ "Lachaud" - La Goualle, F-19250 Meymac, France. QUANDO SI DEVE USARE ZERIT? Zerit si usa nel trattamento dell'infezione da HIV. QUANDO NON SI DEVE USARE ZERIT? Non assuma questo medicinale e contatti il suo medico o il farmacista, per avvisarli se Lei e' allergico alla stavudina o a qualcuno degli altri componenti (vedere composizione). IMPORTANTI INFORMAZIONI PRIMA DI ASSUMERE ZERIT Ci sono alcune patologie che Lei potrebbe avere, o aver avuto, che richiedono una speciale attenzione prima o durante il trattamento con Zerit, percio', prima di assumere questo medicinale, Lei deve informare il suo medico se soffre di disturbi renali, se ha avuto neuropatia periferica (persistente formicolio, o parestesia o dolori ai piedi e/o alle mani) o se ha sofferto di pancreatite. GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO Informi il suo medico se Lei e' incinta o ha intenzione di avere una gravidanza. Dovra' assumere questo medicinale durante la gravidanza solo dopo aver consultato il Suo medico. Allo stesso modo, informi il suo medico se sta allattando. Alcuni specialisti raccomandano che donne infette dal virus HIV non allattino al seno in alcun caso i loro bambini onde evitare la trasmissione del virus. INTERAZIONI CON ALTRI FARMACI Non assuma alcun altro medicinale durante il trattamento con Zerit a meno che non lo abbia detto al Suo medico o farmacista ed abbia chiesto il loro parere. Questo vale anche per medicinali comprati direttamente in farmacia o altrove. ZERIT CONDUZIONE DI AUTOVEICOLI ED USO DI MACCHINARI L'uso di Zerit da solo non dovrebbe interferire con la Sua capacita' di guidare autoveicoli ne' di utilizzare macchinari. SPECIALI AVVERTENZE Non dia mai questo medicinale a qualcun altro, anche se questa persona ha la sua stessa malattia o i suoi stessi sintomi. Zerit potrebbe migliorare le Sue condizioni ma Lei rimarra' infettante durante la terapia. Percio', Lei deve continuare a prendere le opportune precauzioni per evitare di trasmettere il virus ad altri. Inoltre, durante il suo trattamento potrebbero insorgere altre infezioni dovute alla Sua debolezza immunologica (infezioni opportunistiche). Queste infezioni richiederanno specifiche e talvolta preventive terapie. E' molto importante che Lei consulti il Suo medico regolarmente durante il trattamento con Zerit. Deve contattare il Suo medico nel caso si presentino i seguenti sintomi: persistente insensibilita' formicolio o dolore ai piedi e/o alle mani (questo puo' indicare l'inizio di neuropatia periferica, un effetto indesiderato a carico dei nervi), o dolore addominale, nausea o vomito (che possono indicare pancreatite o disturbi epatici). Vi e' documentazione insufficiente sull'uso di Zerit in bambini al di sotto dei 3 mesi di eta'. Queste capsule contengono lattosio, ma anche in pazienti con intolleranza al lattosio questa quantita' e' probabilmente non sufficiente ad indurre specifici sintomi di intolleranza. COME ASSUMERE ZERIT Il Suo dottore ha definito la Sua dose giornaliera basandosi sul Suo peso e le Sue caratteristiche personali. Segua strettamente queste indicazioni e non cambi la dose di Sua iniziativa. Per adulti e bambini il cui peso e' di 30 kg o superiore, la dose iniziale usuale e' di 30 o 40 mg due volte al giorno (intervallate di circa dodici ore al giorno). I bambini oltre i 3 mesi di eta' e pesanti meno di 30 kg, dovrebbero ricevere 1 mg/kg due volte al giorno. Per ottenere un assorbimento ottimale le capsule dovrebbero essere inghiottite con almeno 100 mL di acqua, preferibilmente almeno un'ora prima dei pasti. Se cio' non e' possibile Zerit puo' essere anche somministrato con un pasto leggero. Nel caso di problemi per inghiottire le capsule, chiedete al vostro medico la possibilita' di assumere in alternativa la soluzione di questo farmaco, oppure e' possibile aprire con attenzione la capsula e mescolare il suo contenuto con un po' di cibo. DURATA DEL TRATTAMENTO Continuare ad assumere questo medicinale fino a che il Suo dottore non Le dica di fare altrimenti. MANCATA ASSUNZIONE DI UNA DOSE Se Lei accidentalmente salta una dose, prenda semplicemente la successiva dose normale al momento stabilito. Non raddoppi la dose per recuperare quella non assunta. SOVRADOSAGGIO Non c'e' alcun rischio immediato se Lei ha assunto troppe capsule o se qualcuno (es. un bambino) accidentalmente ne inghiotte qualcuna. Contatti il Suo medico (o il piu' vicino ospedale) per un consiglio. EFFETTI INDESIDERATI Tutti i medicinali possono causare qualche effetto collaterale o indesiderato. Nel trattare l'infezione da HIV, non e' sempre possibile fare differenza tra effetti indesiderati dovuti a Zerit o a qualsiasi altro medicinale che Lei assume nello stesso periodo, o a complicazioni dell'infezione. A parte la neuropatia periferica, la pancreatite ed i disturbi epatici, altri effetti indesiderati che sono stati riportati sono: debolezza, nausea/vomito, indigestione, diarrea o stitichezza, affanno, infezioni respiratorie, febbre con brividi e sudorazione, vertigini, cefalea, sindrome influenzale e debolezza generale, rash, reazioni allergiche, perdita dell'appetito, dolore addominale, toracico, muscolare e articolare, dolore, problemi del sonno, disturbi dell'umore, e disordini del sangue, nervi e linfonodi. Se Lei dovesse avvertire qualsiasi altro insolito sintomo, avverta il Suo medico o il farmacista. COME CONSERVARE ZERIT Come per altri medicinali, questo prodotto deve essere conservato dove i bambini non possono raggiungerlo (es. armadio chiuso a chiave, o nella stanza dei medicinali). Le capsule devono essere conservate a temperatura ambiente (15 - 30 gradi C). Non devono essere conservate in luogo troppo caldo o umido; quindi non lasciatele vicino ad un radiatore, sul davanzale della finestra, o in bagno. Potra' notare una "DATA DI SCADENZA" sul flacone, sul blister e sulla confezione. Non usi le capsule dopo questa data. DATA DELL'ULTIMA REVISIONE ALTRE INFORMAZIONI Per qualsiasi informazione riguardante questo prodotto contattare il rappresentante locale del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio: Italia Austria Belgio Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb Via Paolo di Dona 73 Columbusgasse 4 Riverside Business Park 00142 Rome 1101 Wien Bld. Internationale, 55 Tel: 39 6 503 961 Tel: 43 1 60 14 30 1070 Bruxelles Tel: 32 2 352 74 60 Danimarca Finlandia Francia Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb Jaegersborgvej 64-66 Valkjarventie 2 La Grande Arche Nord 2800 Lyngby 02130 Espoo 92044 Paris La Defense Tel: 45 45 93 05 06 Tel: 358(0)9 43577300 Cedex Tel: 33 1 40 90 60 00 Germania Grecia Irlanda Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb Volkartstrasse 83 11th Km, Athens-Lamia Watery Lane 80632 Munchen National Road Swords, Co. Dublin Tel: 49 89 12 14 20 14451 Metamorphosis Tel: 353 1840 62 44 Athens Tel: 30 1 281 33 90 Lussemburgo Olanda Portogallo vedi Belgio Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb Vijzelmolenlaan 4 Quinto da Fonto 3447 GX Woerden 2780 Porto Salvo Tel: 31 34 857 42 22 Tel: 351 1 440.70.00 Regno Unito Spagna Svezia Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb 141-149 Staines Road c/Almansa 101 Box 15200 Hounslow TW3 3JA 28040 Madrid 161 15 Bromma Tel: 44 181 754 37 40 Tel: 34 91 456 5300 Tel: 46 8 704 71 00 Deve contattare il Suo medico nel caso si presentino i seguenti sintomi: persistente insensibilita', formicolio o dolore ai piedi e/o alle mani (questo puo' indicare l'inizio di neuropatia periferica, un effetto indesiderato a carico dei nervi), o dolore addominale, nausea o vomito (che possono indicare pancreatite o disturbi epatici). Vi e' documentazione insufficiente sull'uso di Zerit in bambini al di sotto dei 3 mesi di eta'. Pazienti diabetici: dopo la ricostituzione con acqua, la soluzione contiene 50 mg di saccarosio per ml di soluzione. COME ASSUMERE ZERIT Il Suo dottore ha definito la Sua dose giornaliera basandosi sul Suo peso e le Sue caratteristiche personali. Segua strettamente queste indicazioni e non cambi la dose di Sua iniziativa. Per adulti e bambini il cui peso e' di 30 kg o superiore, la dose iniziale usuale e' di 30 o 40 mg due volte al giorno (intervallate di circa dodici ore al giorno). I bambini oltre i 3 mesi di eta' e pesanti meno di 30 kg, dovrebbero ricevere 1 mg/kg due volte al giorno. Per ottenere un assorbimento ottimale, Zerit dovra' anche essere assunto almeno 1 ora prima dei pasti. Se cio' non fosse possibile, Zerit potra' anche essere assunto con un pasto leggero. Preparare la soluzione pronta per l'uso mescolando la polvere con 202 ml di acqua o aggiungendo lentamente acqua fino al segno sul flacone. Quindi avviti con forza il tappo e agiti bene il flacone fino a che la polvere si sciolga completamente, e prenda o dispensi la soluzione con il misurino in dotazione. Non si preoccupi se la soluzione rimane leggermente torbida dopo l'aggiunta dell'acqua; questo e' normale. Se necessario, chieda al Suo farmacista di aiutarLa in questa preparazione. DURATA DEL TRATTAMENTO Continui ad assumere questo medicinale fino a che il Suo dottore non Le dice di fare altrimenti. MANCATA ASSUNZIONE DI UNA DOSE Se Lei accidentalmente salta una dose, prenda semplicemente la successiva dose normale al momento stabilito. Non raddoppi la dose per recuperare quella non assunta. SOVRADOSAGGIO Non c'e' alcun rischio immediato se Lei ha assunto troppa soluzione o se qualcuno (es. un bambino) dovesse accidentalmente farlo. Contatti il Suo medico (o il piu' vicino ospedale) per un consiglio. EFFETTI INDESIDERATI Tutti i medicinali possono causare qualche effetto collaterale o indesiderato. Nel trattare l'infezione da HIV, non e' sempre possibile fare differenza tra effetti indesiderati dovuti a Zerit, o a qualsiasi altro medicinale che Lei assume nello stesso periodo, o a complicazioni dell'infezione. A parte la neuropatia periferica, la pancreatite ed i disturbi epatici (vedi Speciali Avvertenze), altri effetti indesiderati che sono stati riportati sono: debolezza, nausea/vomito, indigestione, diarrea o stitichezza, affanno, infezioni respiratorie, febbre con brividi e sudorazione, vertigini, cefalea, sindrome influenzale e debolezza generale, rash, reazioni allergiche, perdita dell'appetito, dolore addominale, toracico, muscolare e articolare, dolore, problemi del sonno, disturbi dell'umore, e disordini del sangue, nervi e linfonodi. Se Lei dovesse avvertire qualsiasi altro insolito sintomo, avverta il Suo medico o il farmacista. COME CONSERVARE ZERIT Come per altri medicinali, questo prodotto deve essere conservato dove i bambini non possono raggiungerlo (es. in un armadio chiuso a chiave, o nella stanza dei medicinali). La polvere allo stato secco deve essere conservata a temperatura ambiente (15 - 30 gradi C) nel flacone originale. Non deve essere conservata in luogo troppo caldo o umido; percio' non lasciate il flacone vicino ad un radiatore, sul davanzale della finestra, o in bagno. Dopo la preparazione della soluzione pronta all'uso, questa deve essere conservata in frigorifero (non in freezer), ma per non piu' di 30 giorni. Potra' notare una "DATA DI SCADENZA" sul flacone o sulla confezione. Non usi la polvere dopo questa data. DATA DELL'ULTIMA REVISIONE ALTRE INFORMAZIONI Per qualsiasi informazione riguardante questo prodotto contattare il rappresentante locale del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio: Italia Austria Belgio Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb Via Paolo di Dona 73 Columbusgasse 4 Riverside Business Park 00142 Rome 1101 Wien Bld. Internationale, 55 Tel: 39 6 503 961 Tel: 43 1 60 14 30 1070 Bruxelles Tel: 32 2 352 74 60 Danimarca Finlandia Francia Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb Jaegersborgvej 64-66 Valkjarventie 2 La Grande Arche Nord 2800 Lyngby 02130 Espoo 92044 Paris La Defense Tel: 45 45 93 05 06 Tel: 358(0)9 43577300 Cedex Tel: 33 1 40 90 60 00 Germania Grecia Irlanda Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb Volkartstrasse 83 11th Km, Athens-Lamia Watery Lane 80632 Munchen National Road Swords, Co. Dublin Tel: 49 89 12 14 20 14451 Metamorphosis Tel: 353 1840 62 44 Athens Tel: 30 1 281 33 90 Lussemburgo Olanda Portogallo vedi Belgio Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb Vijzelmolenlaan 4 Quinto da Fonto 3447 GX Woerden 2780 Porto Salvo Tel: 31 34 857 42 22 Tel: 351 1 440.70.00 Regno Unito Spagna Svezia Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb 141-149 Staines Road c/Almansa 101 Box 15200 Hounslow TW3 3JA 28040 Madrid 161 15 Bromma Tel: 44 181 754 37 40 Tel: 34 91 456 5300 Tel: 46 8 704 71 00