Regime di rimborsabilita' e prezzo di vendita della specialita' medicinale "Avonex" interferone beta - 1a autorizzata con procedura centralizzata europea ed inserita nel registro comunitario dei medicinali con i numeri: EU/1/97/033/001 Avonex - 30 (6 milioni di UI) - Polvere e solvente per soluzione iniettabile - 4 fiale di vetro monodose da 3 ml - intramuscolare.(GU n.186 del 11-8-1997 - Suppl. Ordinario n. 159)
Titolare A.I.C.: Biogen France S.A. 55, Avenue de Champs Pierreux - 92012 Nanterre Cedex Francia (Decreto UAC/C/N. 17/1997). IL DIRIGENTE Visto il decreto legislativo n. 29 del 3 febbraio 1993 e le suc- cessive modifiche ed integrazioni; Visto il decreto ministeriale 29 luglio 1997; Vista la decisione della Commissione europea del 13 marzo 1997 ed i relativi allegati, notificata alla Repubblica italiana il 17 marzo 1997, recante l'autorizzazione all'immissione in commercio della specialita' medicinale Avonex - Interferone beta-la, rilasciata secondo la procedura europea centralizzata, ai sensi dell'art. 3 del regolamento CEE 2309/93; Vista la domanda con la quale la ditta chiede la classificazione ai fini della rimborsabilita' e la fissazione del prezzo al pubblico; Visto il decreto legislativo n. 44 del 18 febbraio 1997 "Attuazione della Direttiva 93/39 CEE che modifica le direttive 65/65, 75/318 e 75/319 CEE; Visto l'art. 3 della direttiva 65/65 modificata dalla direttiva 93/39 CEE; Visto il decreto legislativo 30 giugno 1993, n. 266, recante il "Riordinamento del Ministero della Sanita' a norma dell'art. 1, lett. H) della legge 23 ottobre 1992, n. 421", con particolare riferimento all'art. 7; Vista la legge 24 dicembre 1993, n. 537, concernente "Interventi correttivi di finanza pubblica" con particolare riferimento all'art. 8; Visto l'art. 1 comma 41 della legge 662 del 23 dicembre 1996 secondo il quale le specialita' medicinali autorizzate ai sensi del Regolamento CEE 2309/93 sono cedute dal titolare dell'autorizzazione al Servizio sanitario nazionale ad un prezzo contrattato con il Ministero della sanita', su conforme parere della Commissione unica del farmaco, secondo i criteri stabiliti dal Comitato interministeriale per la programmazione economica (CIPE); Vista la delibera CIPE del 30 gennaio 1997; Ritenuto di dover procedere alla classificazione ai fini della rimborsabilita', nonche' alla indicazione del prezzo della specialita' medicinale Avonex - interferone beta-la; Visto il parere della Commissione unica del farmaco espresso in data 23 luglio 1997; Considerato che per la corretta gestione delle varie fasi della distribuzione, alla specialita' medicinale Avonex - interferone beta 1a debba venir attribuito un numero di identificazione nazionale; Decreta: Art. 1. Alla specialita' medicinale AVONEX (Interferone beta-la) nella confezione indicata viene attribuito il seguente numero di identificazione nazionale: Avonex 4 flac. liof. + 4 siringhe sol. + 8 aghi; 033283019/E (in base 10) 0ZRQYC (in base 32). Art. 2. La specialita' medicinale AVONEX (Interferone beta-la) e' classificata in classe "a" per le confezioni prescritte e dispensate dai centri ospedalieri autorizzati, registri ASL alle condizioni della nota n. 65-bis riportata in allegato. Art. 3. Il prezzo massimo di cessione ai centri di cui all'art. 2 del presente decreto derivante dalla contrattazione con l'azienda e' stabilito in L. 1.530.000 + IVA per confezione. Il prezzo al pubblico definito in base alle quote di spettanza alla distribuzione per i farmaci autorizzati secondo la procedura europea centralizzata di cui allo schema allegato alla delibera CIPE richiamata nelle premesse e' di L. 2.057.900 per confezione. Art. 4. E' fatto obbligo all'azienda interessata di comunicare ogni variazione di prezzo o nuovo prezzo della specialita' praticato nei Paesi in cui viene commercializzata e di trasmettere trimestralmente al Ministero della Sanita' i dati di vendita. Art. 5. Il presente decreto, che ha effetto dal giorno della sua pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana, sara' notificato alla ditta Dompe' Biotec S.p.A., via S. Lucia 4 - 20122 Milano, rappresentante per l'Italia della societa' titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio. Roma, 8 agosto 1997 Il Dirigente: DE ROSE ALLEGATO I RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE AVONEX 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA AVONEX (Interferone beta-la) e' formulato come polvere liofilizzata, di colore da bianco a biancastro, contenente una dose di 30 ug (6 milioni UI) di Interferone beta-la per flaconcino. Usando lo standard di Interferone beta naturale della Organizzazione Mondiale della Sanita' (OMS), il secondo standard internazionale per l'Interferone, il fibroblasto umano (Gb-23-902-531), 30 ug di AVONEX contengono 6 milioni di UI di attivita' antivirale. L'attivita' riferita ad altri standards non e' conosciuta. 3. FORMA FARMACEUTICA AVONEX (Interferone beta-la) e' una polvere e un solvente per soluzione iniettabile da somministrarsi intramuscolo dopo ricostituzione. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche AVONEX (Interferone beta-la) e' indicato per il trattamento dei pazienti in grado di deambulare con sclerosi multipla recidivante (SM) caratterizzata da almeno due attacchi ricorrenti di disfunzione neurologica (recidive) nel precedente periodo di 3 anni senza evidenza di una continua progressione tra le recidive. AVONEX rallenta la progressione della disabilita' e diminuisce la frequenza delle recidive per un periodo di due anni. AVONEX non e' stato ancora stato studiato nei pazienti affetti da sclerosi multipla progressiva. AVONEX deve essere interrotto nei pazienti che sviluppano sclerosi multipla progressiva. Non tutti i pazienti rispondono al trattamento con AVONEX. Non sono stati identificati i criteri clinici che permettano di prevedere la risposta al trattamento. 4.2 Posologia e modo di somministrazione La dose raccomandata di AVONEX (Interferone beta-la) per il trattamento delle forme recidivanti di SM e' di 30 ug (1 mL di soluzione) da iniettare per via IM una volta alla settimana (vedi 6.6 "Istruzioni per l'impiego/la manipolazione e per l'eliminazione del medicinale"). Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento della malattia. La sicurezza e l'efficacia di dosi diverse da quella di 30 ug somministrate per via IM una volta alla settimana in pazienti con SM non sono state valutate. Percio' la dose ottimale dell'Interferone beta-la nella SM puo' non essere stata stabilita. Il sito dell'iniezione intramuscolare deve essere cambiato ogni settimana (vedi 5.3 "Dati preclinici di sicurezza"). Prima dell'iniezione e per altre 24 ore dopo ciascuna iniezione, e' consigliato un analgesico antipiretico per diminuire i sintomi simil- influenzali associati con la somministrazione di AVONEX. Questi sintomi sono di norma presenti durante i primi mesi di trattamento. Non vi e' esperienza con AVONEX in pazienti di eta' inferiore o uguale a 16 anni. Pertanto AVONEX non va somministrato nei bambini. Attualmente non e' noto per quanto tempo il paziente debba essere trattato. Al momento non vi e' esperienza clinica con AVONEX per un trattamento superiore ai due anni. I pazienti devono essere valutati clinicamente dopo 2 anni di trattamento e la decisione per un trattamento a piu' lungo termine va presa su base individuale dal medico curante. Il trattamento deve essere interrotto se il paziente sviluppa una sclerosi multipla cronica progressiva. 4.3 Controindicazioni AVONEX (Interferone beta-la) e' controindicato nei pazienti con anamnesi di ipersensibilita' all'interferone beta naturale o ricombinante, all'albumina sierica umana o a qualunque altro componente della formulazione. AVONEX e' controindicato in gravidanza (vedi anche 4.6 "Uso durante la gravidanza e l'allattamento"), nei pazienti con disturbi depressivi gravi e/o ideazione suicidaria e nei pazienti con epilessia con anamnesi di accessi non adeguatamente controllati dal trattamento. 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego Esiste una limitata esperienza di sicurezza a lungo termine con AVONEX (Interferone beta-la). Attualmente un limitato numero di pazienti e' stato seguito fino a 2 anni. I pazienti devono essere informati dei piu' comuni eventi avversi associati con la somministrazione di Interferone beta, compresi i sintomi di sindrome simil-influenzale (vedi 4.8 "Effetti indesiderati"). Questi sintomi tendono ad essere piu' evidenti all'inizio della terapia e diminuiscono in frequenza e gravita' con il prosieguo del trattamento. AVONEX deve essere usato con prudenza nei pazienti con sindrome depressiva. E' noto che la depressione e l'ideazione suicidaria sono presenti in associazione con l'uso di interferone e sono presenti con frequenza piu' elevata nei pazienti con SM. I pazienti trattati con AVONEX devono essere avvisati di riferire immediatamente qualunque sintomo di depressione e/o ideazione suicidaria al loro medico curante. I pazienti che mostrano depressione devono essere strettamente monitorati durante la terapia con AVONEX e trattati in modo appropriato. La sospensione della terapia con AVONEX deve essere presa in considerazione. AVONEX deve essere somministrato con prudenza nei pazienti con anamnesi di crisi convulsive. Per pazienti senza pre-esistenti crisi convulsive che sviluppano crisi convulsive durante il trattamento con AVONEX, una base eziologica deve essere stabilita ed una appropriata terapia anticonvulsiva istituita prima di riprendere il trattamento con AVONEX. E' opportuno usare cautela e prendere in considerazione uno stretto monitoraggio quando si somministri AVONEX a pazienti con severa insufficienza renale e epatica e a pazienti con severa mielosoppressione. I pazienti con malattie cardiache quali l'angina, l'insufficienza cardiaca congestizia o l'aritmia devono essere monitorati strettamente per il peggioramento delle loro condizioni cliniche durante l'inizio della terapia con AVONEX. I sintomi della sindrome simil-influenzale associati alla terapia con AVONEX possono risultare stressanti per i pazienti con disfunzioni cardiache. I pazienti devono essere avvisati riguardo al potenziale effetto abortivo dell'Interferone beta (vedi 4.6 "Uso durante la gravidanza e l'allattamento" e 5.3 "Dati preclinici di sicurezza") L'uso degli interferoni e' associato con anormalita' nei dati di laboratorio. Percio', oltre a quegli esami di laboratorio normalmente richiesti per il monitoraggio di pazienti con sclerosi multipla, durante la terapia con AVONEX sono raccomandati conte complete e differenziali di leucociti, delle piastrine ed esami del sangue compresi i test di funzionalita' epatica. I pazienti con mielosoppressione possono richiedere un monitoraggio piu' intensivo di degli emocromi, con conte differenziali e delle piastrine. Si possono sviluppare anticorpi sierici neutralizzanti contro AVONEX. La precisa quota di incidenza della formazione di anticorpi non e' ancora certa. Dati preliminari suggeriscono che dopo 12 mesi di trattamento approssimativamente il 15% dei pazienti (intervallo di confidenza del 95%, 6-30%) sviluppa anticorpi sierici verso AVONEX. Si ritiene che questo rappresenti il plateau di incidenza di formazione degli anticorpi. Dati suggeriscono che in alcuni pazienti lo sviluppo di anticorpi e' associato ad una riduzione della efficacia clinica. L'uso di vari metodi per determinare gli anticorpi sierici all'interferone limita la capacita' di comparare l'antigenicita' tra differenti prodotti. 4.5 Interazioni con gli altri medicinali e interazioni di qualsiasi altro genere Non sono stati condotti studi formali di interazione di farmaci con AVONEX (Interferone beta-la) nell'uomo). L'interazione di AVONEX con i corticosteroidi o con ACTH non e' stata studiata in modo sistematico. Gli studi clinici indicano che i pazienti con sclerosi multipla possono ricevere AVONEX e corticosteroidi o ACTH durante le recidive. E' stato riportato che gli interferoni riducono l'attivita' degli enzimi epatici dipendenti dal citocromo P450 nell'uomo e negli animali. L'effetto della somministrazione di alte dosi di AVONEX sul metabolismo dipendente dal P450 nelle scimmie e' stato valutato e non si sono osservate variazioni nella capacita' metabolizzante del fegato. Deve essere usata cautela quando AVONEX e' somministrato in combinazione con prodotti medicinali che hanno un ristretto indice terapeutico e la cui "clearance" e' largamente dipendente dal sistema del citocromo P450 epatico, ad esempio gli antiepilettici ed alcune classi di antidepressivi. 4.6 Uso durante la gravidanza e l'allattamento A causa dei rischi potenziali per il feto, AVONEX (Interferone beta- la) e' controindicato in gravidanza. Non vi sono studi con Interferone beta-la nelle donne in gravidanza. A dosi elevate, nelle scimmie Rhesus, si sono osservati effetti inducenti l'aborto. Non si puo' escludere che tali effetti saranno osservati nella donna. Donne in eta' fertile che ricevono AVONEX devono adottare metodi contraccettivi adeguati. Le pazienti che programmano di avviare una gravidanza e quelle che rimangono gravide devono essere informate sui rischi potenziali e si deve sospendere la terapia con AVONEX. Allattamento Non e' noto se AVONEX sia escreto nel latte materno. A causa della possibilita' di reazioni avverse gravi nei bambini in allattamento, occorre decidere se sospendere l'allattamento o interrompere la terapia con AVONEX. 4.7 Effetti sulla capacita' di guidare veicoli e sull'uso di macchine Alcuni effetti indesiderati meno comuni riportati a carico del sistema nervoso centrale (vedi 4.8 "Effetti indesiderati") possono influenzare, in pazienti sensibili, la capacita' di guida e dell'uso di macchinari. 4.8 Effetti indesiderati L'incidenza piu' elevata di eventi avversi associati con la terapia con interferone e' correlatia alla sindrome influenzale. I sintomi della sindrome influenzale piu' comunemente riportati sono: dolori muscolari, febbre, brividi, astenia, mal di testa e nausea. I sintomi della sindrome influenzale tendono ad essere piu' evidenti all'inizio della terapia e diventano meno frequenti con la prosecuzione del trattamento. Altri eventi avversi meno comuni includono: diarrea, anoressia, vomito, artralgia, insonnia, vertigine, ansieta', rash cutaneo, reazione al sito di iniezione, vasodilatazione e palpitazioni. Possono insorgere reazioni di ipersensibilita' nel qual caso deve essere iniziato un appropriato trattamento. Crisi convulsive e aritmie possono insorgere raramente durante il trattamento con AVONEX, (Interferone beta-la) vedi 4.4 "Avvertenze speciali e opportune precauzioni di impiego". Depressione e suicidio sono stati riportati per cui e' opportuno utilizzare con cautela AVONEX TM in pazienti con depressione (vedi 4.4 "Avvertenze speciali e opportune precauzioni di impiego"). Benche' normalmente non richiedano trattamento, certe anormalita' degli esami di laboratorio possono insorgere durante il trattamento con AVONEX. Sono possibili diminuzioni nei linfociti circolari, nella conta leucocitaria, nella conta piastrinica, nei neutrofili e nell'ematocrito. Generalmente con gli interferoni sono possibili aumenti transitori nei valori di creatinina, potassio, azoto ureico, alanino transaminasi e aspartato transaminasi. Possono anche insorgere aumenti moderati e transitori nelle concentrazioni urinarie di calcio. 4.9 Sovradosaggio Non sono riportati sovradosaggi. Tuttavia in caso di sovradosaggio, il paziente deve essere ospedalizzato per osservazione e per trattamento di supporto appropriato. 5. PROPRIETA' FARMACOLOGICHE 5.1 Proprieta' farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Citochine, codice ATC: L03 AA Gli Interferoni sono una famiglia di proteine naturali prodotte dalle cellule eucariote in risposta all'infezione virale e ad altri induttori biologici. Gli interferoni sono citochine che mediano le attivita' antivirali, antiproliferative ed immunomodulanti. Sono state distinte tre forme principali di Interferone: alfa, beta e gamma. Gli interferoni alfa e beta sono classificati come interferoni di tipo I e l'interferone gamma e' un interferone di tipo II. Questi interferoni possiedono attivita' biologiche sovrapponibili ma chiaramente distinguibili. Essi possono anche differire per quanto riguarda il sito cellulare di sintesi. L'Interferone beta e' prodotto da vari tipi di cellule inclusi i fibroblasti e i macrofagi. L'interferone beta naturale e AVONEX (Interferone beta.la) sono glicosilati e hanno una singola molecola di carboidrato complesso legato all'azoto. Per altre proteine e' noto che la glicosilazione ha effetto sulla stabilita', attivita', distribuzione biologica ed emivita nel sangue. Tuttavia gli effetti dell'interferone beta che sono dipendenti dalla glicosilazione non sono completamente definiti. AVONEX esercita i suoi effetti biologici legandosi a recettori specifici sulla superficie delle cellule umane. Questo legame inizia una complessa cascata di eventi intracellulari che conduce all'espressione di numerosi prodotti genici indotti dall'interferone e marcatori. MHC di classe I, la proteina Mx, la 2'/ 5' - oligoadenilato sintetasi, la beta 2 m neopterina. Alcuni di questi prodotti sono stati misurati nel siero e nelle fra sangue raccolto da pazienti trattati con AVONEX. Dopo una dose singola IM di AVONEX, i livelli sierici di questi prodotti rimangono elevati per almeno 4 giorni e fino a 1 settimana. Non e' noto se il meccanismo d'azione di AVONEX nella sclerosi multipla segua la stessa sequenza di eventi biologici come sopra descritto, perche' la patofisiologia della sclerosi multipla non e' ben stabilita. Gli effetti del trattamento con AVONEX sono stati dimostrati in uno studio singolo controllato verso placebo in 301 pazienti (AVONEX, n=158; placebo, n=143) con SM recidivante. A causa del disegno dello studio, i pazienti furono seguiti per periodi di tempo variabili. Centocinquanta pazienti trattati con AVONEX completarono 1 anno di studio e 85 completarono 2 anni di studio. Nello studio, la percentuale cumulativa di pazienti che hanno sviluppato una progressione della disabilita' (analisi di sopravvivenza secondo il metodo di Kaplan-Meier) alla fine dei 2 anni era del 35% per pazienti trattati con placebo e del 22% per pazienti trattati con AVONEX. La progressione della disabilita' e' stata misurata come un aumento di 1.0 punto nella Scala Espansa per lo Stato di Disabilita' (EDSS), della durata di almeno 6 mesi. Un altro effetto di AVONEX dimostrato nello studio e' stato la riduzione di un terzo della percentuale di recidive annuali. Questo ultimo effetto clinico e' stato osservato dopo piu' di un anno di trattamento. 5.2 Proprieta' farmacocinetiche Il profilo farmacocinetico di AVONEX (Interferone beta-la) e' stato valutato indirettamente con un metodo che misura l'attivita' antivirale dell'Interferone. Questo metodo di analisi e' limitato dal fatto che e' sensibile per l'Interferone ma manca di specificita' per l'Interferone beta. Tecniche di analisi alternative non sono sufficientemente sensibili. A seguito di somministrazione IM di AVONEX, i livelli sierici di attivita' antivirale raggiungono un massimo tra le 5 e le 15 ore dopo il trattamento e diminuiscono con una emivita di approssimativamente 10 ore. Con un'appropriata correzione per la velocita' di assorbimento dal sito di iniezione, la biodisponibilita' calcolata e' circa del 40%. La biodisponibilita' calcolata e' piu' grande senza tali correzioni. La biodisponibilita' intramuscolare e' tre volte piu' alta di quella sottocutanea. La somministrazione intramuscolo non puo' essere sostituita da quella sottocutanea. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Carcinogenesi: Non sono disponibili dati di carcinogenesi per l'Interferone beta-la negli animali e nell'uomo. Tossicita' cronica: Non sono disponibili dati di tossicita' cronica negli animali per l'Interferone beta-la. Tollerabilita' locale: L'irritazione a livello intramuscolare non e' stata valutata negli animali dopo somministrazione ripetuta nello stesso sito di iniezione. Mutagenesi: Sono stati condotti limitati ma rilevanti studi di mutagenesi. I risultati sono stati negativi. Alterazioni della fertilita': Sono stati condotti studi, con una forma correlata di Interferone beta-la di fertilita' e di sviluppo nelle scimmie Rhesus. A dosi molto alte sono stati osservati effetti anovulatori e abortivi negli animali in studio. Simili effetti sull'attivita' riproduttiva correlati alla dose sono stati osservati anche con altre forme di Interferoni alfa e beta. Non si sono osservati effetti teratogeni o sullo sviluppo fetale, ma le informazioni disponibili sugli effetti dell'Interferone beta-la nei periodi peri e post natali sono limitate. Non sono disponibili informazioni sugli effetti dell'Interferone beta-la sulla fertilita' maschile. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Albumina sierica umana, sodio fosfato di- e mono- basico, cloruro di sodio. 6.2 Incompatibilita' Nessuna conosciuta 6.3 Periodo di validita' Il periodo di validita' di AVONEX (Interferone beta-la) e' di 18 mesi. 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione AVONEX (Interferone beta-la) puo' essere conservato a una temperatura inferiore o uguale a 25 gradi C. NON CONGELARE il liofilizzato o il prodotto ricostituito 6.5 Natura e contenuto della confezione AVONEX (Interferone beta-la) e' disponibile come confezione da quattro dosi individuali di: AVONEX (Interferone beta-la) in un flaconcino da 3 mL di vetro trasparente con tappo in gomma bromobutilica da 13 mm e sigillo in alluminio. Esso e' corredato con una siringa preriempita di vetro da 1 mL contenente il solvente per la ricostituzione e 2 aghi. 6.6 Istruzioni per l'impiego/la manipolazione e per l'eliminazione del medicinale non utilizzato o dei rifiuti derivanti da tale medicinale (se necessario) AVONEX va somministrato dopo la ricostituzione. Tuttavia la soluzione ricostituita puo' essere conservata a 2-8 gradi C fino a 6 ore prima della iniezione. Per ricostituire AVONEX per l'iniezione viene usata la siringa acclusa preriempita con solvente. Nessun altro solvente deve essere utilizzato. Il contenuto della siringa viene iniettato nel flaconcino di AVONEX usando l'ago di ricostituzione di colore verde. I contenuti del flaconcino vengono mescolati delicatamente con moto rotatorio finche' tutto il materiale e' sciolto; NON SCUOTERE. Il prodotto ricostituito e' ispezionato e, se contiene delle particelle o non e' incolore o leggermente giallo, il flaconcino va scartato. Dopo ricostituzione, 1 mL e' estratto dal flaconcino (fino al segno indicato sulla siringa preriempita) per la somministrazione di 30 ug di AVONEX. E' fornito l'ago (blu) per l'iniezione IM. La formulazione non contiene conservanti. Ogni flaconcino di AVONEX contiene solo una singola dose. La porzione non utilizzata di ciascun flaconcino va scartata. 7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO BIOGEN FRANCE S.A 55, Avenue de Champs Pierreux 92012 Nanterre Cedex - Francia 8. NUMERO DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO ALLEGATO II TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE RESPONSABILE DELL'IMPORTAZIONE E DEL RILASCIO DEI LOTTI DI FABBRICAZIONE, CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E DI UTILIZZAZIONE E OBBLIGHI SPECIFICI CHE DEVONO ESSERE ASSOLTI DAL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO A. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE Produttore responsabile dell'importazione e del rilascio dei lotti di fabbricazione nello Spazio economico europeo Solvay Duphar B.V. Medical Devices, Veerveg 12-8121 AA Olst, Paesi Bassi. Autorizzazione alla produzione rilasciata il 28 ottobre dal Ministero della sanita', del benessere e degli affari culturali, Staatstoezicht op de Volksgezondheid, Hoofdinspectie voor de Geneesmiddelen, Postbus 5406, 2280 HK Rijswijk, Paesi Bassi. B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZAZIONE Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa non rinnovabile. C. OBBLIGHI SPECIFICI Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve completare entro i tempi stabiliti il seguente programma di studi, i cui risultati formeranno la base della rivalutazione annuale del rapporto rischio/beneficio. Aspetti clinici a) Studio C94-801: studio quadriennale in aperto su pazienti affetti da sclerosi multipla (SM). Sono stati arruolati in questo studio trecentottanta (380) pazienti. La posologia e' di 30 ug per via intramuscolare per 4 anni al massimo. I pazienti saranno seguiti per quanto riguarda la sicurezza e la formazione di anticorpi. I dati relativi alla sicurezza e agli anticorpi saranno registrati continuamente, ma saranno anche formalmente analizzati e discussi in rapporti ad interim di sicurezza redatti su base annuale. Con il prossimo rapporto di sicurezza, nel settembre 1997, sara' presentata un'analisi degli effetti degli anticorpi neutralizzanti sulla risposta farmacodinamica all'AVONEX. Il rapporto finale sullo studio sara' disponibile nel dicembre 2000. b) Studio C94-805: studio triennale randomizzato in cieco per confronto di dosi nella SM recidivante con disabilita' come criterio clinico primario. La dose proposta di 30 ug sara' confrontata con 60 ug, somministrati per via intramuscolare una volta alla settimana. Il criterio primario di questo studio e' la progressione della disabilita'. Oltre al confronto della sicurezza e dell'efficacia dei livelli di dose, saranno determinati gli effetti degli anticorpi neutralizzanti sui risultati clinici e MRI confrontando, all'interno di ciascun gruppo di dose, i risultati di quelli che sviluppano anticorpi con quelli che non ne sviluppano. Si prevede che questo studio fornira' dati definitivi sul livello limite del titolo di anticorpi neutralizzanti che preannuncia la perdita del beneficio clinico. Il protocollo richiede analisi di efficacia ad interim uno e due anni dopo che sono stati arruolati tutti i pazienti. Siccome l'arruolamento dei pazienti sara' portato a termine all'inizio del 1997, tali analisi ad interim saranno effettuate rispettivamente nel settembre 1998 e 1999. Il rapporto finale dello studio sui criteri di efficacia primari e secondari e sulla sicurezza uscira' nel marzo 2001. c) Studio C95-812: studio triennale controllato verso placebo su pazienti con un primo episodio demielinizzante e 2 o piu' lesioni cerebrali evidenziate con MRI connesse con la SM. I criteri per questo studio sono il tempo per lo sviluppo della SM clinicamente definita ed i diversi parametri basati sull'MRI. Questo studio fornira' la prova confermativa dell'efficacia di AVONEX nel rallentare la progressione della malattia della sclerosi multipla. 2 anni dopo l'iscrizione dell'ultimo paziente verra' effettuata un analisi ad interim per protocollo. Si prevede che tale analisi verra' svolta nel dicembre 1999. Tale studio terminera' con l'analisi intermedia se il valore del p statistico per il criterio primario, ossia per il tempo per lo sviluppo della SM clinicamente definita, e' inferiore a 0,029. In caso contrario il rapporto finale verra' presentato nel settembre 2001. (Cfr. tabella) IMPEGNI DEGLI STUDI CLINICI ____________________________________________________________________ | Studio | Criterio | N. di | Obiettivo | Scadenze | | | primario |pazienti| chiave | | |______________|_____________|________|_______________|_____________| | | | | | | |Studio in |Sicurezza | 380 |-Sicurezza |Analisi di | |aperto sulla | | | |sicurezza: | |SM | | |-Antigenicita' |sett. 1997 | |(C94-801) | | | |sett. 1998 | | | | |-Effetto degli |sett. 1999 | | | | |NAB' sulla | | | | | |farmacodinamica|Rapporto | | | | | |finale: | | | | | |dic. 2000 | |______________|_____________|________|_______________|_____________| | | | | | | |Confronto di |Tempo per lo | Fino a |-Efficacia |Analisi ad | |dosi: |sviluppo di | 808 |della dose piu'|interim di | |30 ug contro |un aumento di| |elevata |efficacia per| |60 ug in |1,5 punti | | |protocollo: | |pazienti con |della scala | |-Sicurezza |sett. 1998 | |SM recidivante|EDSS o per | | |sett. 1999 | |(C94-805) |raggiungere | |-Effetto degli | | | |il valore 6,0| |NAB' su |Rapporto | | |dell'EDSS | |efficacia |finale: | | | | |clinica/MRI |marzo 2001 | |______________|_____________|________|_______________|_____________| | | | | | | |Studio |Tempo per lo | fino a |-Efficacia |Analisi ad | |controllato |sviluppo di | 380 |nella SM |interim di | |verso placebo |SM | |precoce |efficacia per| |in pazienti |clinicamente | | |protocollo: | |con un primo |definita | |-Effetto degli |dic. 1999 | |episodio | | |NAB' su | | |demielinizzan-| | |efficacia |Rapporto | |te e >= 2 | | |clinica |finale: | |lesioni | | | |sett. 2001 | |cerebrali MRI | | | | | |(C95-812) | | | | | |______________|_____________|________|_______________|_____________| 'NAB: Anticorpi neutralizzanti ("Neutralising Antibodies") Conformemente ai regolamenti saranno presentati ogni sei mesi aggiornamenti di sicurezza. Il primo aggiornamento e' previsto per settembre 1997 in coincidenza con la data limite per i rapporti trimestrali alle altre autorita'. Se del caso, verranno effettuate revisioni del riassunto delle caratteristiche del prodotto. I risultati di tutti gli studi saranno raggruppati e analizzati al fine di stabilire la rilevanza clinica degli anticorpi neutralizzanti. Se verra' individuato un tasso di attivita' neutralizzante di rilevanza clinica BIOGEN assicura che verra' messo a disposizione un test da utilizzare nella prassi clinica corrente. ALLEGATO III ETICHETTATURA E FOGLIETTO ILLUSTRATIVO A. ETICHETTATURA INDICAZIONI DA APPORRE SULL'IMBALLAGGIO ESTERNO O IN SUA ASSENZA SUL CONFEZIONAMENTO PRIMARIO 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE AVONEX (Interferone beta-la) 2. INDICAZIONE DEL PRINCIPIO ATTIVO Ogni flaconcino contiene 30 ug (6 milioni di UI) di Interferone beta-la 3. FORMA FARMACEUTICA Polvere e solvente per la soluzione da iniettare - Confezione da quattro dosi presentate come: prodotto medicinale, siringa preriempita di solvente per la ricostituzione, due aghi: uno per la ricostituzione (ago BD 21G, 1 1/2) e uno per la somministrazione intramuscolare (IM) (ago BD 23G, 1 1/4). 4. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI Albumina sierica umana, cloruro di sodio, sodio fosfato di- e mono-basico. 5. MODO E VIA DI SOMMINISTRAZIONE Per iniezione IM dopo la ricostituzione con solvente. Per le indicazioni d'uso leggere il foglio illustrativo (allegato). 6. AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI DALLA PORTATA DEI BAMBINI Tenere fuori dalla portata dei bambini 7. SE NECESSARIO, ALTRE AVVERTENZE SPECIALI Non pertinente 8. DATA DI SCADENZA Mese/Anno 9. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE DEL MEDICINALE Conservare a temperatura inferiore o uguale ai 25 gradi C. NON CONGELARE 10. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER L'ELIMINAZIONE DEL MEDICINALE NON UTILIZZATO E DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE Non pertinente 11. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO BIOGEN FRANCE S.A. 55, Avenue des Champes Pierreux 92012 Nanterre Cedex - Francia 12. NUMERO DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI EU/1/97/0337001 13. NUMERO DEL LOTTO DI FABBRICAZIONE 14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA Medicinale soggetto a prescrizione medica. INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SULL'IMBALLAGGIO BLISTER 1. NOME DEL MEDICINALE E, SE NECESSARIO, DOSAGGIO E/O VIA DI SOMMINISTRAZIONE AVONEX Interferone beta-la 30 ug (6 milioni di UI) Iniezione intramuscolare (IM) 2. NOME DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO BIOGEN FRANCE S.A. 3. DATA DI SCADENZA Mese/Anno 4. NUMERO DEL LOTTO 5. ALTRE INFORMAZIONI Istruzioni per l'uso: vedere il foglio illustrativo Conservare ad una temperatura inferiore o uguale ai 25 gradi C - NON CONGELARE INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONFEZIONAMENTI PRIMARI DI PICCOLE DIMENSIONI Medicinale (flaconcino da 3 mL): 1. NOME DEL MEDICINALE E, SE NECESSARIO, DOSAGGIO E/O VIA DI SOMMINISTRAZIONE AVONEX Iniezione intramuscolare (IM) 2. MODO DI SOMMINISTRAZIONE Vedere il foglio illustrativo 3. DATA DI SCADENZA Mese/Anno 4. NUMERO DEL LOTTO DI FABBRICAZIONE 5. CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITA' 30 ug di Interferone beta-la Solvente per la ricostituzione: 1. NOME DEL MEDICINALE E, SE NECESSARIO, DOSAGGIO E/O VIA DI SOMMINISTRAZIONE Acqua per preparazioni iniettabili (EP) 1 mL 2. MODO DI SOMMINISTRAZIONE Non pertinente 3. DATA DI SCADENZA Mese/Anno 4. NUMERO DEL LOTTO 5. CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITA' 1 mL FOGLIO ILLUSTRATIVO Si prega di leggere questo foglietto attentamente prima di iniziare a prendere AVONEX (TM). Questo foglietto spiega le cose piu' importanti del medicinale. Dato che le informazioni sono aggiornate regolarmente, assicurarsi di leggerlo ogni volta che si comincia una nuova confezione. Per maggiori informazioni o consigli, chiedere al proprio medico o al farmacista. 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE AVONEX (Interferone beta-la). 30 ug (6 milioni UI). 2. PRINCIPIO ATTIVO ED ECCIPIENTI Il principio attivo e' Interferone beta-la (6 milioni UI) ed e' contenuto nel flaconcino della medicina. Altri ingredienti nel flaconcino sono: Albumina sierica umana, cloruro di sodio, sodio fosfato di- e mono basico. 3. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO AVONEX e' disponibile in confezione di quattro dosi individuali. Ogni dose individuale consiste di polvere liofilizzata per iniezioni (flaconcino), una siringa preriempita di solvente per la ricostituzione e due aghi (uno verde per la ricostituzione della soluzione ed uno blu per l'iniezione intramuscolare) 4. CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA Interferone beta-la appartiene ad un gruppo di sostanze che aiutano la regolazione del sistema immunitario del proprio corpo. 5. NOME ED INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO E DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE Titolare A.I.C.: Produttore: BIOGEN FRANCE S.A. SOLVAY-DUPHAR B.V. 55, Avenue des Champs Pierreux Veerweg 12 92012 Nanterre Cedex - Francia 8121 AA Olst - Paesi Bassi 6. INDICAZIONI TERAPEUTICHE Il medicamento deve essere usato solo sotto stretto controllo medico. AVONEX (Interferone beta-la) e' usato per trattare la sclerosi multipla recidivante (SM). Esso si e' dimostrato utile nel rallentare la progressione della malattia e nel ridurre il numero delle riacutizzazioni. 7. INFORMAZIONI NECESSARIE PRIMA DELL'USO DEL MEDICINALE - Controindicazioni: AVONEX (Interferone beta-la) non deve essere usato quando esista una delle seguenti condizioni: - Ipersensibilita' (allergia) all'interferone beta, all'albumina sierica umana o a qualsiasi altro componente della formulazione, - Gravidanza o intenzione di programmare una gravidanza, - Allattamento al seno, - Crisi epilettiche che non sono adeguatamente controllate dal trattamento. Opportune precauzioni d'impiego: Ogni flaconcino di AVONEX contiene solo una dose. Il prodotto che rimane nel flaconcino dopo l'iniezione deve essere scartato. Se si deve visitare l'ospedale o il medico di famiglia per un qualunque trattamento o per analisi del sangue, ricordarsi di informare il personale sanitario o il medico che si sta utilizzando AVONEX. AVONEX puo' modificare i risultati di questi esami. AVONEX non e' raccomandato per l'uso in pazienti sotto i 16 anni di eta'. Riferire immediatamente al proprio medico depressione o pensieri di suicidio. Informare il proprio medico di qualunque storia di crisi epilettiche o malattie cardiache gravi cosi' che lui/lei possa monitorare strettamente qualunque peggioramento di queste condizioni. - Forme di interazione con altri medicinali e forme di interazione di qualsiasi altro genere potenzialmente in grado di influenzare l'azione del medicinale: AVONEX (Interferone beta-la) normalmente non interagisce con altri medicamenti ma si prega di riferire al proprio medico se si sta usando o se recentemente si e' fatto uso di qualunque altro farmaco, per trattare i propri attuali sintomi. AVONEX deve essere somministrato da solo; non va miscelato con altri liquidi per iniettabili. - Avvertenze: AVONEX non va somministrato in caso di gravidanza e allattamento. Tenere lontano dalla portata dei bambini. 8. ISTRUZIONI PER LA CORRETTA UTILIZZAZIONE - Posologia Prendere il medicinale come e' stato suggerito dal proprio medico. La dose usuale e' di 30 ug (6 milioni di UI) (1 mL di soluzione ricostituita nel flaconcino) iniettata una volta alla settimana. Il farmaco deve essere somministrato, se possibile, alla stessa ora dello stesso giorno ogni settimana. - Modo e via di somministrazione AVONEX va iniettato nel muscolo. Il sito d'iniezione deve variare ogni settimana. - Istruzioni per la ricostituzione e l'iniezione: AVONEX e' inteso per l'uso sotto la guida e la supervisione di un medico. I pazienti possono effettuarsi da soli l'iniezione se il loro medico stabilisce che questo e' appropriato e dopo che gli e' stata fornita una appropriata istruzione sulla tecnica di iniezione intramuscolare. Le seguenti istruzioni vengono fornite per la persona che inietta AVONEX. Preparazione Ogni singola dose confezionata contiene un flaconcino di AVONEX (TM), una siringa preriempita di solvente, un ago (verde) per la ricostituzione ed un ago (blu) per l'iniezione. E' una buona idea avere pronti dei batuffoli di cotone imbevuti d'alcool e cerotti. Dopo aver lavato le mani, cercare una superficie pulita per appoggiare i componenti. Rimuovere il coperchio della confezione con attenzione usando i buchi per agevolarsi. Tirare fuori il contenuto. Ricostituzione con il solvente Rimuovere il cappuccio protettivo dalla base della siringa preriempita tirandolo. Fare attenzione a non toccare il giunto. Non spingere lo stantuffo. Aprire l'ago (verde) per la ricostituzione in modo da esporre il giunto. Tenere il cappuccio protettivo sopra l'ago, ruotare l'ago sulla siringa di mezzo giro. Rimuovere il cappuccio protettivo del flaconcino di AVONEX. Usando un batuffolo imbevuto di alcool, detergere la parte superiore del flaconcino di AVONEX. Togliere la copertura di plastica dell'ago tirando. Non ruotare. Tenere il cappuccio per usarlo piu' tardi. Spingere l'ago attraverso il tappo sigillato posto in cima al flaconcino di AVONEX. Puntare l'ago verso le pareti del flaconcino e lentamente iniettare il solvente (l'intero contenuto della siringa) nel flaconcino. Tenendo l'ago e la siringa attaccati al flaconcino, agitare delicatamente in senso rotatorio il contenuto del flaconcino fino a che tutta la polvere e' sciolta. Evitare di agitare il flaconcino con vigore poiche' cio' provocherebbe una schiuma. Scartare il flaconcino se la soluzione appare non limpida o scolorita, o si vedono particelle in sospensione. Prima di aspirare il liquido ricostituito, spingere lo stantuffo completamente dentro la siringa per eliminare l'aria. Successivamente porre il flaconcino sulla superficie di lavoro leggermente inclinato. Tenere l'intera lunghezza dell'ago nel flaconcino con la punta sotto la superficie della soluzione per tutto il tempo. Aspirare lentamente il liquido fino alla tacca di 1 mL posta a lato della siringa. Togliere la siringa e l'ago dal flaconcino. Rimettere il cappuccio protettivo sull'ago verde per la ricostituzione. Ruotare l'ago verde dalla siringa per toglierlo. Fare attenzione a non toccare l'estremita' della siringa. Un secondo ago (blu) viene fornito per l'iniezione di AVONEX. E' un normale ago per iniezioni intramuscolo. Con lo stesso procedimento visto prima, assicurare per rotazione l'ago blu per iniezione sulla siringa. Rimuovere il cappuccio di plastica dall'ago tirandolo e tenendolo vicino. Per togliere l'aria, tenere la siringa verso l'alto e dare dei leggeri colpetti per portare le bolle verso l'alto. Spingere lo stantuffo con attenzione per eliminare l'aria senza espellere piu' di una piccola goccia di liquido. Rimettere il cappuccio dell'ago e metterlo da parte mentre il sito di iniezione viene preparato. Iniezione