Con decisione della Commissione europea n. C (97) 1280 del 2
maggio 1997, notificata alla Repubblica italiana il 5 maggio 1997,
pervenuta a questa amministrazione in data 2 giugno 1997,
l'autorizzazione all'immissione in commercio della specialita'
medicinale "Cellcept - Micofenolato mofetile" (iscritta nel registro
comunitario dei medicinali con i numeri EU/1/96/005/001-002) e' stata
cosi' modificata:
a) l'allegato I (riassunto delle caratteristiche del prodotto) e'
sostituito dall'allegato I della predetta decisione;
b) l'allegato III.B (foglietto illustrativo) e' sostituito
dall'allegato II della predetta decisione.
ALLEGATO I
ALLEGATO I
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
CellCept 250 mg, capsule
micofenolato mofetile
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ciascuna capsula contiene 250 mg di micofenolato mofetile.
3. FORMA FARMACEUTICA
CellCept capsule: oblunghe, di colore blu e marrone con stampato in
nero sulla parte superiore "CellCept 250" ed il logo della Casa
farmaceutica sulla parte inferiore.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
CellCept e' indicato per la profilassi del rigetto acuto di trapianto
in pazienti con trapianto allogenico di rene, in associazione con la
ciclosporina e i corticosteroidi.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
La dose iniziale di CellCept deve essere somministrata per via orale
entro le 72 ore dopo l'intervento. La dose raccomandata nei pazienti
con trapianto renale e' 1 g somministrato due volte al giorno (dose
giornaliera 2 g). Sebbene dosi giornaliere di 2 e di 3 g siano state
sperimentate in studi clinici, per la dose di 3 g non e' stata
definita una miglior efficacia. I pazienti che sono stati trattati
con 2 g al giorno di CellCept hanno avuto un profilo di
tollerabilita' complessivamente migliore rispetto ai pazienti che
hanno ricevuto 3 g al giorno.
Somministrazione nei bambini: l'efficacia e la sicurezza nell'eta'
pediatrica non sono state stabilite. Per i bambini con trapianto
renale si hanno pochissimi dati di farmacocinetica.
Somministrazione negli anziani: per i pazienti anziani e'
raccomandata la dose di 1 g somministrata 2 volte al giorno. I
pazienti appartenenti a questo gruppo di eta' possono generalmente
avere un rischio maggiore di effetti collaterali rispetto ai pazienti
piu' giovani; questo e' altrettanto vero anche per i pazienti che
ricevono CellCept come parte di un trattamento immunosoppressivo di
associazione (vedere 4.8 Effetti indesiderati).
Somministrazione nei casi di grave alterazione della funzionalita'
renale: nei pazienti con grave alterazione cronica della
funzionalita' renale (filtrazione glomerulare < 25 mL/min/1,73 m al
quadrato), ad eccezione dell'immediato periodo post-trapianto, si
devono evitare dosaggi superiori a 1 g, somministrato due volte al
giorno. Il monitoraggio di questi pazienti deve essere continuo ed
accurato. Nei pazienti che presentano un ritardo nel funzionamento
dell'organo dopo il trapianto non e' necessario adattare la posologia
(Vedi 5.2 Proprieta' farmacocinetiche).
Somministrazione nei casi di grave alterazione della funzionalita'
epatica: non sono necessari variazioni nel dosaggio per i pazienti
con grave malattia del parenchima epatico.
Altre considerazioni per l'uso. Se insorge una neutropenia (conta
assoluta di neutrofili < 1,3 x 10 al cubo/uL) i medici devono
effettuare test diagnostici appropriati, trattare i pazienti in modo
appropriato e prendere in considerazione l'interruzione della
somministrazione di CellCept;
I cibi non hanno influenza sull'AUC (l'area sottesa alla curva)
dell'MPA (acido micofenolico), ma e' stata dimostrata la diminuzione
della Cmax del 40%. Si raccomanda la somministrazione di CellCept a
stomaco vuoto;
Non e' richiesta alcuna riduzione di dosaggio o interruzione del
trattamento in caso di episodio di rigetto del trapianto;
Il trattamento deve essere iniziato da specialisti opportunamente
qualificati nel trapianto renale e la continuazione del trattamento
deve rimanere sotto la guida di specialisti similmente qualificati.
4.3 Controindicazioni
Sono state osservate reazioni allergiche. Percio' CellCept e'
controindicato in pazienti con ipersensibilita' nei confronti del
micofenolato mofetile o dell'acido micofenolico. Per le informazioni
riguardanti l'uso in gravidanza e durante l'allattamento vedere il
punto 4.6 "Uso durante la gravidanza e l'allattamento".
4.4 Avvertenze speciali e speciali precauzioni d'impiego
Nel caso della terapia immunosoppressiva in cui si associa CellCept
ad altri farmaci, come in altre terapie immunosoppressive di
associazione, i pazienti sono maggiormente a rischio per quanto
riguarda lo sviluppo di linfomi e di altri tumori maligni,
soprattutto della pelle. Il rischio sembra dipendere dall'intensita'
e dalla durata del trattamento, piu' che dall'uso di uno specifico
prodotto. Un'inibizione eccessiva del sistema immunitario puo' anche
aumentare il rischio di infezioni.
Negli studi clinici, CellCept e' stato somministrato in associazione
con le seguenti sostanze: globulina antitimocitaria, OKT3,
ciclosporina e corticosteroidi.
Negli studi controllati per la prevenzione del rigetto del trapianto,
si e' sviluppata una patologia linfoproliferativa o un linfoma in
pazienti trattati con CellCept in regimi terapeutici che includevano
alcuni o tutti gli agenti immunosoppressivi sopra menzionati nell'1 %
dei pazienti trattati con 3 g al giorno e nello 0,6% dei pazienti
trattati con 2 g al giorno.
Nei tre studi controllati per la prevenzione del rigetto del
trapianto le infezioni ad esito letale sono insorte con la stessa
frequenza (< 2%) sia nei pazienti trattati con CellCept sia con il
farmaco di controllo in regimi terapeutici che includevano alcuni o
tutti gli agenti immunosoppressivi sopra menzionati.
Nel 2% dei pazienti trattati con CellCept alla dose giornaliera di 3g
per prevenire il rigetto e' insorta una neutropenia grave (conta
assoluta di neutrofili < 500/uL). Lo 0,5% dei pazienti trattati con 2
g di CellCept e lo 0,8% dei pazienti trattati con azatioprina hanno
sviluppato una neutropenia grave. La neutropenia deve essere quindi
controllata nei pazienti in terapia con CellCept. La neutropenia puo'
dipendere da CellCept stesso, dalla terapia concomitante, da
infezioni virali oppure da una combinazione di questi fattori.
Monitoraggio di laboratorio: nei pazienti in terapia con CellCept il
conteggio delle cellule ematiche deve avvenire settimanalmente nel
primo mese di terapia, due volte al mese per il secondo e terzo mese
di terapia e quindi mensilmente durante il primo anno. Se insorge una
neutropenia (conta assoluta dei neutrofili < 1,3 x 10 al cubo/uL) i
medici devono effettuare test. diagnostici appropriati, trattare i
pazienti in modo appropriato e prendere in coinsiderazione
l'interruzione della somministrazione di CellCept.
Nel 3% circa dei pazienti in terapia con CellCept alla dose di 3 g al
giorno e nell'1,4% di quelli trattati con 2 g giornalieri di CellCept
sono state osservate emorragie gastrointestinali. Si sono osservate
perforazioni nel tratto gastrointestinale (colon, colecisti). Nei tre
studi controllati per la prevenzione del rigetto, sono state
riportate perforazioni del colon nell'1% dei pazienti trattati con
CellCept alla dose giornaliera di 3 g, nello 0,4% dei pazienti
trattati con CellCept alla dose giornaliera di 2 g, nello 0,3% dei
pazienti trattati con azatioprina e in nessun paziente trattato con
placebo. Poiche' CellCept e' stato associato ad un'aumentata
incidenza di effetti collaterali a livello del sistema digestivo, tra
cui rari casi di lacerazioni del tratto gastrointestinale ed
emorragie, CellCept deve essere somministrato con prudenza in quei
pazienti che gia' presentano gravi affezioni del tratto digerente.
Nei soggetti con grave disfunzione renale (filtrazione glomerulare
< 25 mL/min/1,73m al quadrato), a cui sono state somministrate dosi
singole di CellCept, l'area sottesa alla curva (AUC) della
concentrazione plasmatica di acido micofenolico (MPA) e di
glucuronide dell'acido micofenolico (MPAG) era superiore rispetto a
quella riportata nei pazienti con alterazioni della funzionalita'
renale meno grave o nei soggetti normali. Per questi pazienti si deve
evitare una posologia superiore ad 1 g due volte al giorno; e'
inoltre opportuno un attento monitoraggio di questi pazienti. (vedi
4.2 Posologia e modo di somministrazione e 5.2 Proprieta'
farmacocinetiche).
In pazienti in cui l'organo trapiantato ritardava a funzionare, il
valore medio dell'AUCO-12 per l'MPA era paragonabile a quella dei
pazienti in cui non vi era stato ritardo funzionale; invece per
l'MPAG l'AUCO-12 superava di 2-3 volte quella osservata nei pazienti
in cui non v'era stato ritardo. Per questi pazienti non e' necessario
un adattamento della dose; si raccomanda comunque uno stretto
controllo. (Vedi 4.2 Posologia e modo di somministrazione e 5.2
Proprieta' farmacocinetiche).
Si raccomanda di non somministrare CellCept insieme all'azatioprina,
in quanto non esistono studi clinici a questo riguardo.
Tenendo conto dell'effetto della colestiramina nel ridurre
significativamente l'AUC dell'MPA, la somministrazione contemporanea
di CellCept con farmaci che interferiscono sulla circolazione
enteroepatica richiede prudenza, in quanto l'efficacia di CellCept
potrebbe venire diminuita.
4.5 Interazioni con altri medicinali e interazioni di qualsiasi altro
genere
Aciclovir: paragonata alla somministrazione singola, l'associazione
di micofenolato mofetile e aciclovir porta ad un aumento delle
concentrazioni plasmatiche di entrambe le sostanze, cioe' di MPAG e
di aciclovir. Poiche' sia le concentrazioni di MPAG che quelle di
aciclovir sono aumentate in presenza di disfunzione renale, e'
possibile che i due farmaci competano per l'escrezione a livello dei
tubuli renali, aumentando cosi' la concentrazione plasmatica dei due
farmaci.
Antiacidi a base di idrossido di magnesio e di alluminio:
l'assorbimento del micofenolato mofetile e' ridotto in presenza di
tale tipo di antiacidi.
Colestiramina: in seguito alla somministrazione di una singola dose
di 1,5 g di micofenolato mofetile in soggetti sani precedentemente
trattati con colestiramina alla dose di 4 g tre volte al giorno per 4
giorni, si e' osservata una riduzione del 40% dell'AUC dell'MPA.
Ciclosporina A: il micofenolato mofetile non ha provocato alcuna
interazione sulla farmacocinetica della ciclosporina A..
Ganciclovir: nessuna interazione farmacocinetica e' stata osservata
tra micofenolato mofetile e ganciclovir e.v.
Contraccettivi orali: non e' stata osservata alcuna interazione
farmacocinetica tra micofenolato mofetile e 1 mg di noretisterone/35
ug di etinilestradiolo. Questo studio con una dose unica mostra
l'assenza di interazioni farmacocinetiche gravi, ma non puo'
escludere che in una terapia a lungo termine con CellCept possa
venire modificata la farmacocinetica del contraccettivo orale
compromettendone l'efficacia.
Trimetoprim/sulfametossazolo: non e' stato osservato alcun effetto
sulla biodisponibilita' dell'MPA.
Altre interazioni: la somministrazione contemporanea di probenecid e
micofenolato mofetile nella scimmia triplica l'AUC dell'MPAG. Anche
altri farmaci, di cui e' nota l'eliminazione renale, possono
competere con l'MPAG aumentando cosi le concentrazioni plasmatiche
dell'MPAG o dell'altra sostanza che viene secreta attraverso i tubuli
renali. Studi relativi a dosi singole di CellCept con ganciclovir e
trimetoprim/sulfametossazolo non hanno dimostrato interazioni
farmacocinetiche tra questi agenti e CellCept. Tutti questi composti
agiscono inibendo la sintesi di nucleosidi e pertanto non puo' essere
esclusa un'interazione clinica tra di loro.
4.6 Uso durante la gravidanza e l'allattamento
La somministrazione di CellCept a ratti e conigli gravidi, durante
l'organogenesi, ha portato a effetti collaterali sullo sviluppo
fetale (tra cui malformazioni). (Vedi sezione 5.3 Studi preclinici
sulla sicurezza del farmaco). Poiche' mancano studi adeguati e ben
controllati su donne incinte, si raccomanda di prescrivere CellCept
in gravidanza soltanto se il potenziale beneficio terapeutico e'
superiore al rischio potenziale per il feto.
Prima di iniziare una terapia con CellCept accertarsi che il test di
gravidanza risulti negativo. Le pazienti devono essere invitate a
consultare immediatamente il medico in caso di gravidanza.
La terapia con CellCept richiede l'uso di un contraccettivo efficace
prima dell'inizio della terapia, per la sua intera durata e per sei
settimane dopo l'interruzione della terapia. Anche se i risultati di
uno studio di interazione tra farmaci, somministrati in dose unica,
mostrano l'assenza di interazioni farmacocinetiche gravi, non si puo'
escludere che in una terapia a lungo termine con CellCept possa
venire modificata la farmacocinetica del contraccettivo orale
compromettendone l'efficacia (vedi sezione 4.5 Interazioni con altri
medicinali e interazioni di qualsiasi altro genere).
Studi sul ratto indicano che il micofenolato mofetile passa nel latte
materno. Non e' noto se cio' avviene anche nella donna. Poiche' anche
nell'essere umano molti farmaci passano nel latte materno e poiche'
il micofenolato mofetile puo' dare serie reazioni avverse nei
lattanti, si deve o interrompere l'allattamento o interrompere la
terapia con CellCept, tenendo conto dell'importanza del farmaco per
la madre.
4.7 Effetti sulla capacita' di guidare e sull'uso di macchine
Non sono stati svolti studi a riguardo. Il profilo farmacodinamico e
le reazioni avverse riportate indicano improbabile un tale effetto.
4.8 Effetti indesiderati
Spesso e' molto difficile stabilire il profilo di reazioni avverse
associate a farmaci immunosoppressivi, a causa della patologia stessa
e della concomitante somministrazione di vari altri farmaci. Gli
effetti collaterali principali associati a CellCept comprendono
diarrea, leucopenia, sepsi e vomito; inoltre vi e' un aumento della
frequenza di certi tipi di infezione.
In studi clinici controllati di fase tre sono state segnalate le
seguenti reazioni avverse nel 10% o piu' dei pazienti trattati con
CellCept:
ORGANISMO IN GENERALE: sepsi, infezione, dolori addominali, febbre,
dolori al torace, dolore generalizzato, mal di testa, mal di schiena,
astenia; SANGUE E SISTEMA LINFATICO: anemia, leucopenia,
trombocitopenia, anemia ipocromica, leucocitosi; TRATTO UROGENITALE:
infezione delle vie urinarie, disturbi a livello del tratto urinario,
necrosi dei tubuli renali, ematuria; SISTEMA CARDIOVASCOLARE:
ipertensione;
METABOLISMO E NUTRIZIONE: iperpotassiemia, iperglicemia,
ipofosfatemia, ipopotassiemia, ipercolesterolemia, edemi periferici,
edemi; TRATTO DIGESTIVO: diarrea, vomito, costipazione, nausea, nau-
sea accompagnata da vomito, dispepsia, moniliasi orale; SISTEMA
RESPIRATORIO: polmonite, infezione, dispnea, bronchite, faringite,
tosse; CUTE ED ANNESSI: herpes simplex, acne; SISTEMA NERVOSO:
vertigini, insonnia, tremore.
Tre studi controllati per la prevenzione del rigetto del trapianto
hanno indicato in generale un profilo di sicurezza migliore per i
pazienti trattati con la dose di CellCept pari a 2 g al giorno
rispetto a quelli trattati con 3 g al giorno di CellCept. La sepsi,
generalmente dovuta a viremia da CMV, e' stata leggermente piu'
frequente nei pazienti trattati con CellCept che nel gruppo di
controllo ed e' stata leggermente piu' frequente nei pazienti
trattati alla dose giornaliera di 3 g rispetto a quelli trattati alla
dose di 2 g al giorno. Per quanto riguarda il tratto digestivo, la
diarrea risultava aumentata nel trattamento con CellCept rispetto al
trattamento con azatioprina o con placebo. Nella terapia con CellCept
e' stato notato un leggero aumento del vomito.
Questi effetti a livello del tratto digestivo sono risultati piu'
frequenti nei pazienti trattati alla dose giornaliera di 3 g rispetto
a quelli trattati alla dose giornaliera di 2 g. Le infezioni delle
vie urinarie erano comuni a tutti i gruppi trattati, anche se in
lieve aumento nel gruppo trattato con CellCept rispetto
all'azatioprina ed al placebo. La leucopenia era piu' comune nei
pazienti trattati con CellCept rispetto ai controlli, ed era piu'
frequente nei pazienti trattati con 3 g al giorno di CellCept.
In tre studi controllati per la prevenzione del rigetto del
trapianto, la malattia tissutale invasiva da citomegalovirus (CMV) e'
stata osservata piu' frequentemente nei pazienti trattati con 3 g al
giorno di CellCept che non in quelli trattati con 2 g al giorno o con
un farmaco di confronto. Similmente anche l'incidenza di candidosi a
livello ematico e tissutale e di aspergillosi invasiva e' stata
leggermente piu' elevata nei pazienti trattati con 3 g al giorno di
CellCept rispetto ai pazienti trattati con 2 g al giorno o con una
terapia di confronto. Nei tre studi controllati per la prevenzione
del rigetto, si sono riscontrate percentuali simili (meno del 2%) di
infezioni ad esito letale nei pazienti trattati con CellCept o con un
farmaco di controllo, in associazione ad altri agenti
immunosoppressivi.
L'incidenza di affezioni maligne, osservata nei 1483 pazienti
arruolati nei tre studi controllati sulla prevenzione del rigetto con
monitoraggio per 1 anno o piu', e' stata simile a quella descritta in
letteratura per i riceventi di trapianti di rene. E' stato osservato
un aumento dell'incidenza di affezioni linfoproliferative nei gruppi
trattati con CellCept (lo 0,6% nel gruppo trattato con 2 g al giorno
e l'1% nel gruppo trattato con 3 g al giorno) rispetto al placebo
(0%) ed ai gruppi trattati con azatioprina (0,3%).
Neutropenia grave (conta assoluta di neutrofili < 500/uL) e' insorta
in non piu' del 2% dei pazienti a cui e' stato somministrato CellCept
alla dose di 3 g al giorno per prevenire il rigetto. Lo 0,5% dei
pazienti trattati con 2 g di CellCept al giorno e lo 0,8% dei
pazienti trattati con azatioprina hanno sviluppato una neutropenia
grave.
Tra i 1483 pazienti inclusi nei tre studi clinici controllati per la
prevenzione del rigetto era presente un numero relativamente ridotto
(7%) di pazienti anziani. I pazienti anziani, particolarmente quelli
trattati con CellCept come parte di una terapia immunosoppressiva di
combinazione, possono essere a maggior rischio di sviluppare alcune
infezioni (compresa la malattia invasiva tissutale da CMV) e
possibili emorragie gastrointestinali ed edemi polmonari, rispetto a
quanto osservato in pazienti piu' giovani. Altri effetti collaterali
riscontrati con una frequenza apparentemente piu' elevata nei
pazienti anziani comprendevano leucopenia, aumento della creatinina
sierica e dispnea; tuttavia questi effetti collaterali, osservati nei
pazienti trattati con CellCept, non risultavano piu' frequenti
rispetto a quelli osservati nei pazienti trattati con azatioprina. In
questa fascia di eta' non si e' verificato un incremento di neoplasie
o di mortalita'.
Le seguenti reazioni avverse non sopramenzionate sono state riportate
con una incidenza >=3% e <10% nei pazienti in terapia con CellCept:
ORGANISMO IN GENERALE: cisti (comprese linfocele ed idrocele),
emorragia, ernia, malessere, gonfiore addominale, febbre con brividi,
sintomi influenzali, dolore pelvico, edema facciale; SANGUE E SISTEMA
LINFATICO: policitemia, ecchimosi; TRATTO UROGENITALE: albuminuria,
idronefrosi, pielonefrite, disuria, dolore, impotenza, minzione
frequente; CARDIOVASCOLARE: trombosi, angina pectoris, fibrillazione
atriale, ipotensione, disturbi vascolari periferici, disturbi
cardiovascolari, ipotensione ortostatica, tachicardia, palpitazione,
vasodilatazione; METABOLISMO E NUTRIZIONE: aumento delle creatinina
sierica, aumento delle gammaglutamiltranspeptidasi, iperlipemia,
disidratazione, ipoglicemia, aumento delle SGPT e delle SGOT,
ipervolemia, acidosi, ipocalcemia, aumento della lattato
deidrogenasi, ipercalcemia, aumento della fosfatasi alcalina,
ipoproteinemia, iperuricemia, aumento del peso corporeo; TRATTO
DIGESTIVO: emorragia gastrointestinale, addome acuto, gastrite,
gastroenterite, esofagite, epatite, infezioni, funzionalita' epatica
alterata, moniliasi gastrointestinale, disturbi all'intestino retto,
anoressia, flatulenza, iperplasia gengivale, gengivite, ulcerazioni
del cavo orale; SISTEMA RESPIRATORIO: edema polmonare, sinusite, dis-
turbi polmonari, asma, versamento pleurico, rinite; CUTE ED ANNESSI:
carcinoma cutaneo, ulcerazioni cutanee, herpes zoster, neoplasie
benigne della cute, disturbi cutanei, ipertrofia cutanea,
sudorazione, alopecia, rash cutaneo, irsutismo, dermatite da funghi,
prurito; SISTEMA NERVOSO: depressione, sonnolenza, parestesia,
ipertonia, ansia; SISTEMA ENDOCRINO: diabete mellito, disfunzioni
delle paratiroidi; APPARATO MUSCOLO-SCHELETRICO: artralgia, mialgia,
disturbi articolari, crampi alle gambe, miastenia; ORGANI SENSORIALI:
cataratta (non specifica), congiuntivite, ambliopia.
Il seguente effetto collaterale, non citato precedentemente, e' stato
riportato nelle prove cliniche e nell'esperienza post-marketing su
pazienti trattati con CellCept. TRATTO DIGESTIVO: colite (talvolta
causata da cytomegalovirus).
4.9 Sovradosaggio
Nell'uomo non e' stata riportata alcuna esperienza di sovradosaggio
da micofenolato mofetile.
Alle concentrazioni clinicamente utilizzate, l'MPA e l'MPAG non sono
eliminati attraverso l'emodialisi. Tuttavia per concentrazioni
plasmatiche di MPAG piu' elevate (maggiori di 100 u g/ml) sono elimi-
nate piccole quantita' di MPAG. Composti che legano gli acidi
biliari, quali la colestiramina, riducono l'AUC dell'MPA agendo sulla
circolazione enteroepatica del farmaco.
5. PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
5.1 Proprieta' farmacodinamiche
Il micofenolato mofetile e' l'estere 2-morfolinoetilico dell'MPA.
L'MPA e' un inibitore potente, selettivo, non-competitivo e
reversibile della inosina-monofosfato-deidrogenasi; esso inibisce,
senza essere incorporato nel DNA, la sintesi de novo del nucleotide
guanosinico. Poiche' la sintesi de novo delle purine e'
indispensabile per la proliferazione dei linfociti T e B, mentre
altri tipi di cellule possono utilizzare il meccanismo di
riutilizzazione delle purine, l'MPA esercita un maggiore effetto
citostatico sui linfociti che su altre cellule.
5.2 Proprieta' farmacocinetiche
L'MPA nelle concentrazioni clinicamente rilevanti e' legato per il
97% all'albumina plasmatica.
In seguito a somministrazione orale, il micofenolato mofetile viene
in gran parte rapidamente assorbito e trasformato completamente,
mediante un processo metabolico presistemico, nella sua forma attiva
MPA. In seguito a somministrazione orale, il micofenolato mofetile
non puo' essere dosato nel plasma.
L'MPA viene metabolizzato principalmente dalla glucoroniltransferasi
in glucuronide fenolico dell'MPA (MPAG), non farmacologicamente
attivo.