Estratto determina V&A n. 408 /2015 del 4 marzo 2015
Si autorizza la seguente variazione: modifica di processo Da:
P-668 -669F a: P-668 -669FG
modifiche apportate:
Batch definition:
Da:
il batch di precipitato di glicina viene ottenuto da 70-105 kg di
crioprecipitato grezzo
A:
il batch di precipitato di glicina viene ottenuto da 103-135 kg
di crioprecipitato grezzo
Batch size
da: 31-47 kg - a: 29-59 kg di precipitato di glicina
Amount of starting material:
Da:
70-105 kg di crioprecipitato grezzo
A:
103-135 kg di crioprecipitato grezzo
Sono modificate anche le sezioni relative agli step di processo
2.6.1.1 e 2.6.1.2;
Holding time for Glycine Precipitate
3.2.S.2.4-3 (Fibrinogen):
Da: PV-680-006-02: A: PV-699-022-01
In-process testing:
eliminato da 7.1.3 (2.6.1.3.) l'indicazione della resa di FVIII:C
activity, il metodo di analisi Q 10001I_S e il Report MVR 10 001
P666/P664 01
7.1.1.4 modificato il numero di codice del test relativo al
Microbial count (Q-24-136); con conseguente modifica delle sezioni
3.2.S.2.4-2.1.3 e 3.2.S.2.4-2.2.3 (Method Validation Report
MVR-24-136).
Process Validation
Aggiornamento documento di Risk analysis e sostituzione
investigational study con process validation: 3.2.S.2.5-3
(RA-668-002-02) e 3.2.S.2.5-6 (PV-669-007-01)
Modifica del Processo P-637
Batch definition:
Da:
un totale di 70 (±10) kg di glicina precipitato viene ottenuto
dalla lavorazione di due lotti di FVIII e fornisce due lotti di
principio attivo
A:
un totale di 66 - 84 kg di glicina precipitato fornisce due lotti
di principio attivo
sono modificati anche i seguenti paragrafi del dossier di
autorizzazione
2.6.2.1 Dissolution of the glycine precipitate
area di pre-pastorizzazione
5.1.3 Stirrer tank (tank per la stabilizzazione da 1130 L della
Hinke Co);
5.1.4 Stirrer tanks (tanks per la pastorizzazione 1230 L della
Bolz Co e 1200 L della Binder Co);
2.6.2.2 Aluminum hydroxide adsorption and filtration,
2.6.2.4 Addition of stabilizers;
2.6.2.5 Pasteurization;
utilizzo parallelo di separatori
modificate le sezioni 2.6.2.6 e 2.6.2.7
Informazioni sui contenitori (sacche in plastica) per la
conservazione intermedia
modificate le sezioni 2.6.2.7 e 2.6.2.8
Restringimento del range di OD
modificata la sezione 2.6.2.8: Assorbanza a 280/320 nm = da 50 a
60
Informazioni sui filtri
modificate le sezioni 2.6.2.8, 2.6.2.9 (due step di filtrazione
sostituiti da un filtro completo combinato; riportate indicazioni di
superficie totale di filtraggio, eliminata l'indicazione erronea
della dimensione dei pori del filtro)
Rivalidazione dell' holding time della pasta di fibrinogeno
modificata la sezione 2.6.2.7: Sezione 3.2.S.2.4-3.3 (Fibrinogen)
Stability Report PV-637-002-01;
2.6.2.9 eliminato il documento Stability Report PV-636-009-01
dalla sezione 3.2.S.7.3-1 (Fibrinogen)
In-process testing
• densita' ottica metodo Q-10-050: introdotti i limiti di azione
per le sezioni 7.2.1.1, 7.2.2.1 e 7.2.5.1, 7.2.3.1,
• introduzione del metodo della conta microbica (Q-24-134) e
definizione dei limiti di azione per le sezioni 7.2.1.3, 7.2.5.2 ,
aggiornamento delle sezioni 3.2.S.2.4-2.1.6 (Test Method Q-24-134_S)
e 3.2.S.2.4-2.2.6 (Report MVR-24-134)
• introduzione del test delle endotossine batteriche (Q-24-314
LAL test secondo metodo cinetico-cromogenico e definizione di limite
di azione) aggiornamento delle sezioni 3.2.S.2.4-2.1.7 (Test Method
Q-24-314_S) e 3.2.S.2.4-2.2.7 (Report MVR-24-314)
• determinazione del contenuto proteico del fibrinogeno mediante
metodo Kieldahl (Q-16-003) aggiornamento delle sezioni
3.2.S.2.4-2.1.8 (Test Method Q-16-003_S) e 3.2.S.2.4-2.2.8 (Report
MVR-16-003-P637-P658(dopo dialisi)-01)
Validazione di Processo
Fibrinogeno
3.2.S.2.5-4 aggiornamento del documento di Risk analisys
RA-636-001-02;
3.2.S.2.5-7 nuovo documento di validazione di processo
PV-637-003-01;
3.2.S.2.5-8 documento FR-658-001-01 eliminato dal dossier;
inserito il documento IR-699-036-02
3.2.S.2.5-9 inserito il documento IR-637-003-01
Ottimizzazione delle fasi di processo
2.6.2.1 definizione di un range di tempo per lo scongelamento (da
15 a 24 ore) e restringimento del range di quantita' per la frazione
I (60 ±1 Kg)
2.6.2.3 definita la quantita' esatta (34.2 kg) di cellulosa in
polvere da aggiungere alla sospensione proveniente dallo step
2.6.2.2;
2.6.2.4 modificato il wording della sezione in accordo al
cambiamento di processo;
2.6.2.8 Concentration and filtration: il pool di eluato non e'
piu' espresso come concentrazione (UI/ml) ma come massa, il range
approvato alla fine della fase e' di 35-54 kg di massa totale
2.6.2.9 Stabilizzazione della soluzione: mantenimento del pH a
7.5 (±0.2) durante tutta la fase di aggiunta di glicina;
2.6.2.13 definizione del range di tempo per la dissoluzione: 60
(±30) minuti.
2.6.2.14 eliminata la seguente descrizione "The ultrafiltrate is
concentrated and filtered into an intermediate tank (5.1.10) through
a filter module (5.1.12, 4.4.8). The filter module is washed with
Dialysis Buffer (3.2.8) until the required activity of 200 (±50) IU
/mL has been reached.";
Informazioni sui filtri
Sostituzione di filtri in nylon cartridge con il sistema di
filtri in PVDF tipo KHGLA3 (2.6.2.8)
Modificate le sezioni 2.6.2.12 ; 2.6.2.13; 2.6.2.14;
Estensione dei tempi di conservazione
2.6.2.8 I filtri possono essere conservati NMT 10 settimane a
temperatura di 2-8°C report PV-642-007-01 di Stabilita' intermedia in
3.2.S.2.4-3.2 ;
2.6.2.12 l'intermedio FXIII puo' essere tenuto in contenitori
plastici non piu' di 24 settimane a -27 (±7) °C Report PV-642-006-02
inserito in 3.2.S.2.4-3.3
Modifica del confezionamento primario dell'intermedio/sostanza
attiva
2.6.2.8 l'eluato in pool e' concentrato per ultrafiltrazione e
conservato in contenitori plastici Report di Stabilita' Intermedia
PV-642-007-01 in 3.2.S.2.4-3.2
2.6.2.14 Seconda ultrafiltrazione e filtrazione a 0.2 μm; il
prodotto della seconda ultrafiltrazione e' conservato in contenitori
plastici Drug Substance Stability Report PV-640-009-01 in 3.2.S.7.3-1
(F XIII)
In-process testing
• Factor XIII
7.2.1 introduzione di un action limit relativo al contenuto di
attivita' di fattore XIII
Factor XIII activity: ≥ 5 IU /mL (Action limit), il limite non e'
modificato rispetto a quanto precedentemente autorizzato.
• Fattore I
Microbial count: < 500 CFU/mL (Action limit), Method (Q-24-134):
Membrane filtration in accordo a Ph. Eur.
• Concentrazione e filtrazione step 7.2.4
Microbial count: < 10 CFU/mL (Action limit), Method (Q-24-134):
Membrane filtration in accordo a Ph. Eur.
Sono modificate le sezioni 3.2.S.2.4-2.1.7 e 3.2.S.2.4-2.2.7
(report MVR-24-134)
Calcoli
7.2.2 Clarifying filtration (2.6.2.4)
Attivita' specifica: 0.7 to 1.6 IU/mg (Action limit)
7.2.3 Elution of Factor XIII (2.6.2.7)
Attivita' specifica: ≥ 7 IU/mg (Action limit)
Process Validation/Impurity studies (FXIII)
3.2.S.2.5-2.2 aggiornamento del documento di Risk analisys
RA-640-001-03;
3.2.S.2.5-4 nuovo documento di validazione di processo
PV-642-004-03;
3.2.S.2.5-5 nuovo documento PV-642-012-01;
3.2.S.2.5-6 inserito documento IR-642-012-01;
3.2.S.2.5-7 inserito documento IR-642-013-01;
3.2.S.2.5-8 inserito documento PV-640-008-01;
3.2.S.3.2-1 inserito documento IR-642-015-02;
3.2.S.3.2-2 inserito documento IR-642-017-01;
3.2.S.3.2-3 inserito documento IR-642-010-02;
3.2.S.3.2-4 inserito documento IR-640-004-01;
3.2.S.3.2-5 inserito documento IR-640-005-01.
Modifica della procedura P-636
• Concentrazione di F XIII sostanza attiva da 13 a 21 UI/ml
Modificate le sezioni 2.6.3.2:
• la concentrazione finale calcolata di FXIII e' tra 13 e 16
UI/ml in accordo alla procedura P-640
• il range di pH della soluzione diluente di FXIII e' ristretto a
pH= 7.5 (±0.1)
2.6.3.3: il range di pH della soluzione diluente di Fibrinogeno
e' ristretto a pH= 7.4 (±0.2)
F-636N/13 Conservazione
Il bulk finale puo' essere conservato per 36 ore a 2-8°C , il
tempo di conservazione include il tempo del processo di riempimento
che non puo' eccedere le 8 ore.
3.3.1 Tampone per dialisi
• pH= 7.3 (±0.1)
cambio di eccipiente:
Da: Albumina Umana Behring al 20 % A: Alburex 25%
Modifica delle sezioni 3.2.P.4.2 and 3.2.P.4.3: Eliminati i test
e i metodi di validazione relativi ad Albumina umana Behring al 20 %
; Restano quelli relativi ad Alburex 25%
3.2.P.4.5-1 (Fibrinogen) Human albumin 25%
3.2.P.4.5-1.1 (Fibrinogen) Human albumin 25% - Qualitative and
Quantitative Composition
3.2.P.4.5-1.2 (Fibrinogen) Human albumin 25% - Starting material
specification A-1423
3.2.P.4.5-1.3 (Fibrinogen) Human albumin 25% - Manufacturing
Process Flow
3.2.P.4.5-1.4 (Fibrinogen) Human albumin 25% - Finished Product
Specifications
3.2.P.4.5-1.5 (Fibrinogen) Human albumin 25% - Summary of
stability data supporting the shelf life
Aggiunte le sezioni da 3.2.A.2.2.1 a 3.2.A.2.2.16 relative alla
Adventitious Agents Safety Evaluation di Alburex 25%;
Rivalidazione dell' holding time del bulk finale
3.2.P.3.4-3.1 (Fibrinogen) modificato il documento di process
validation da: PV-636-006-01; A: PV-636-013-01;
controlli in process aggiunti
• 7.3.1 0.2 μm filtration of the diluent solution to the
Fibrinogen active ingredient solution (2.6.3.3)
• Factor XIII activity (Q-10-093)
• Factor XIII activity: 13 to 21 IU/mL (Action limit) (Additional
test)
• 3.2.P.3.4.-2.1.3 (Fibrinogen) Test Method Q-10-093
• 3.2.P.3.4-2.2.3 (Fibrinogen) Method Validation Report
MVR-10-093
• Determinazione del contenuto microbico: ≤ 65 CFU/mL (Action
limit) metodo di farmacopea europea (Q-24-134) aggiornamento delle
sezioni 3.2.P.3.4-2.1.1 (Test Method Q-24-134_S) e 3.2.P.3.4-2.2.1
(Report MVR-24-134);
• Determinazione del contenuto di Endotossine batteriche
(Q-24-314); Aggiornamento delle sezioni 3.2.P.3.4-2.1.2 e
3.2.P.3.4-2.2.2 (Report MVR-24-314)
• 7.3.1. introduzione di un action limit per il valore di pH (pH
value: pH 7.4 (±0.2))
Spostamento del processo di riempimento e liofilizzazione
dall'edificio M305 1° piano a M305 4° piano
3.2.P.3.3-3.2 modifica della procedura da F-636 a F-636N
3.2.P.3.3-3.3 programma di liofilizzazione da No. 30/a a No.
30/aN;
3.2.P.3.3-3.4 programma di liofilizzazione da No. 31/a a No.
31/aN;
modificate le sezioni 3.2.A.1; 3.2.A.1.1 (FE-636-EU-02) e
3.2.A.1.1-6; inseriti i documenti IR-637-002-01; PV-636-012-01;
PV-636-010-01; PV-636-011-01;MF-636-003-01; MF-M305-045-01;
Stabilita' del Fibrinogeno Concentrato di Beriplast P
3.2.P.8 Stability (Beriplast P) STR-636-004-EU-01 Post approval
stability protocol e stability commitment
relativamente al medicinale BERIPLAST P ed alle confezioni
autorizzate all'immissione in commercio in Italia a seguito di
procedura di Mutuo Riconoscimento.
PROCEDURA: DE/H/0135/001-003/II/070/G
Tipologia delle variazioni:
B.I.a.2.c;
B.I.a.3.c;
B.I.a.4.b;
B.I.a.4.c;
B.I.c.1.c;
B.II.b.5.b;
B.I.a.4 z);
B.I.b.1 z);
B.II.b.1 c);
B.II.b.3 c);
B.II.b.5 z);
B.II.a.3.b.3);
B.I.d.1.a.1).
Titolare AIC: CSL BEHRING GMBH
Smaltimento scorte
I lotti prodotti possono essere mantenuti in commercio fino alla
data di scadenza del medicinale indicata in etichetta.
Decorrenza di efficacia della determinazione: dal giorno
successivo a quello della sua pubblicazione, per estratto, nella
Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana.