Decreto di variazione AIC/UAC n. 66 del 16 ottobre 1997
Specialita' medicinale: TAXOL.
Variazione tipo II: armonizzazione del riassunto delle
caratteristiche del prodotto.
Variazione tipo I: avvertenza nella sezione 6.6.
L'autorizzazione all'immissione in commercio delle specialita'
medicinali "Taxol" e "Taxol 100" nelle forme, confezioni e alle
condizioni di seguito specificate:
"Taxol" flacone da 30 mg/5 ml;
A.I.C. n. 028848012;
"Taxol 100" flacone da 100 mg/17 ml;
A.I.C. n. 028848024;
titolare A.I.C.: Bristol Myers Squibb S.p.a., via del Murillo km
2.800, Sermoneta (Latina),
e' modificata come segue:
a) il riassunto delle caratteristiche del prodotto e' sostituito
dall'allegato 1 del presente decreto;
b) il foglio illustrativo del prodotto e' sostituito dall'allegato
2 del presente decreto.
Decorrenza di efficacia del decreto: dalla data di pubblicazione
nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana.
___________
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE: TAXOL (R)
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Un flacone di TAXOL(R) contiene 30 mg di paclitaxel: 6 mg/mL di
paclitaxel.
3. FORMA FARMACEUTICA
Soluzione concentrata per infusione.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
Carcinoma ovarico:
Nella terapia di prima linea del carcinoma ovarico TAXOL(R) e'
indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma dell'ovaio in
stadio avanzato o con carcinoma residuo (> 1 cm) dopo laparatomia
iniziale, in combinazione con cisplatino.
Nella terapia di seconda linea del carcinoma ovarico TAXOL(R) e'
indicato per il trattamento del carcinoma metastatizzato dell'ovaio
quando la terapia standard, contenente derivati del platino, non sia
risultata efficace.
Carcinoma della mammella:
TAXOL(R) e' indicato per il trattamento del carcinoma
metastatizzato della mammella quando la terapia standard, contenente
derivati antraciclinici, non sia ritenuta possibile o non sia
risultata efficace.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Trattamento di prima linea del carcinoma ovarico: sebbene siano
in corso di sperimentazione altri regimi posologici, si raccomanda un
regime di associazione costituito da TAXOL(R) alla dose di 135 mg/m2,
somministrato nell'arco di 24 ore, seguito da cisplatino alla dose di
75 mg/m2, con un intervallo di tre settimane tra una somministrazione
di tale associazione e la successiva (vedi punto 4.5).
Trattamento di seconda linea del carcinoma ovarico e del
carcinoma mammario: la dose raccomandata di TAXOL(R) e' di 175 mg/m2,
somministrato nell'arco di 3 ore, con un intervallo di 3 settimane
tra una somministrazione e l'altra.
Successive dosi di TAXOL(R) devono essere somministrate tenendo
in considerazione la tollerabilita' individuale al farmaco.
E' opportuno non somministrare nuovamente TAXOL (R) fin quando la
conta dei neutrofili non raggiunga almeno il valore dl 1.500/mm3 e
quella piastrinica di almeno 100.000/mm3.
In caso di grave neutropenia (neutrofili inferiori a 500/mm3 per
7 o piu' giorni) o di grave neuropatia periferica, la dose, nei
successivi cicli di terapia, dovrebbe essere ridotta del 20% (vedi
punto 4.4).
Prima del TAXOL(R), le pazienti devono essere premedicate con
corticosteroidi, antistaminici ed H2 antagonisti, ad esempio:
_____________________________________________________________________
Principio attivo Dosaggio Intervallo di tempo prima della
somministrazione di TAXOL(R)
_____________________________________________________________________
desametasone 20 mg os circa 12 e 6 ore
difenidramina 50 mg e.v. 30 - 60 minuti
cimetidina o 300 mg e.v.
ranitidina 50 mg e.v. 30 - 60 minuti
_____________________________________________________________________
TAXOL(R) deve essere somministrato mediante un filtro "in-line"
dotato di micropori aventi diametro < o - 0,22 um (vedi punto 6.6).
4.3 Controindicazioni
TAXOL(R) e' controindicato in pazienti con grave ipersensibilita'
al paclitaxel o agli altri componenti della formulazione, in
particolare all'olio di ricino poliossietilato.
TAXOL(R) e' controindicato in gravidanza ed allattamento e non
dovrebbe essere usato in pazienti con una conta iniziale di
neutrofili < 1.500/mm3.
4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d'impiego
TAXOL(R) deve essere somministrato sotto la supervisione di un
medico che abbia acquisito esperienza nell'uso di chemioterapici
antitumorali. A causa della possibile evenienza di gravi reazioni di
ipersensibilita' al farmaco, e' opportuno avere a disposizione
un'adeguata attrezzatura per la terapia di supporto.
Le pazienti devono essere pretrattate con corticosteroidi,
antistaminici ed H2 antagonisti (vedi punto 4.2).
TAXOL(R) deve essere somministrato precedentemente al cisplatino,
quando usato in associazione (vedi punto 4.5).
A seguito del trattamento con TAXOL(R), preceduto da adeguata
premedicazione, si sono manifestate evidenti reazioni di
ipersensibilita', caratterizzate da dispnea ed ipotensione tali da
richiedere trattamento, angioedema ed orticaria generalizzata in < 1%
delle pazienti. Tali reazioni sono probabilmente mediate
dall'istamina. In caso di gravi reazioni di ipersensibilita' e'
opportuno sospendere immediatamente TAXOL(R), istituire una terapia
sintomatica e non somministrare nuovamente il farmaco.
Mielodepressione (principalmente neutropenia) e' l'evento
limitante la dose. Dovra' essere istituito un frequente monitoraggio
dei parametri ematologici ed il trattamento non dovrebbe essere
ripreso fin quando il valore dei neutrofili non ritorni > o -
1.500/mm3 e quello delle piastrine > o - 100.000/mm3.
Gravi anomalie nella conduzione cardiaca sono state raramente
riportate. Qualora esse si manifestino durante la somministrazione di
TAXOL(R), deve essere istituita un'appropriata terapia ed eseguito un
continuo monitoraggio cardiaco durante i successivi cicli.
Ipotensione, ipertensione e bradicardia sono state osservate in corso
di trattamento con TAXOL(R); solitamente le pazienti risultano
asintomatiche ed in genere non necessitano di trattamento. Si
raccomanda un frequente controllo dei parametri vitali, in
particolare durante la prima ora di infusione di TAXOL(R).
Sebbene la neuropatia periferica sia un evento frequente, non si
ha in genere sviluppo di gravi sintomi. In casi gravi, si raccomanda
una riduzione del 20% della dose per tutti i successivi trattamenti
con TAXOL(R).
Non e' stato dimostrato che la tossicita' del TAXOL (R) aumenti
nelle pazienti con funzione epatica lievemente alterata sottoposte a
infusione di 3 ore. Non sono disponibili dati relaLvi a pazienti con
colestasi grave all'inizio della terapia. Quando TAXOL(R) viene
somministrato per infusione di durata superiore a pazienti con
insuffficienza epatica da moderata a grave, si puo' rilevare
mielodepressione piu' severa.
Non e' opportuno somministrare TAXOL(R) a pazienti con grave
alterazione della funzionalita' epatica.
Poiche' TAXOL(R) contiene etanolo (396 mg/ ml), e' necessario
valutarne i potenziali effetti sul sistema nervoso centrale ed altri
possibili effetti.
Durante studi sugli animali, condotti per valutare la
tollerabilita' locale, sono state osservate gravi reazioni tissutali
a seguito di somministrazione intrarteriosa, per questo motivo si
dovra' fare particolare attenzione nell'evitare la somministrazione
di TAXOL(R) per tale via.
4.5 Interazioni con altri medicinali e interazioni di qualsiasi
altro genere.
La clearance di paclitaxel non e' influenzata dal pretrattamento
con cimetidina.
Si raccomanda di somministrare TAXOL(R) precedentemente a
cisplatino nella terapia di prima linea del carcinoma ovarico,
poiche', in tal caso il profilo di tollerabilita' di TAXOL(R) e'
sovrapponibile a quello tipico dell'uso in monoterapia. Quando
TAXOL(R) e' stato somministrato dopo cisplatino, e' stata osservata,
nelle pazienti trattate, un'alterazione della funzionalita' midollare
piu spiccata della norma ed una diminuzione di circa il 20% della
clearance di paclitaxel.
E' possibile un'inibizione del metabolismo del paclitaxel in
pazienti trattate con ketoconazolo. Pertanto, deve essere usata
cautela nel somministrare TAXOL(R) a pazienti in terapia concomitante
con ketoconazolo.
4.6 Uso durante la gravidanza e l'allattamento TAXOL(R) ha
dimostrato di essere embriotossico e fetotossico nei conigli, e di
ridurre la fertilita' nei ratti.
Non sono stati condotti studi su donne gravide. Similarmente ad
altri agenti citotossici, TAXOL(R) puo' causare danni al feto, ed e'
pertanto controindicato in gravidanza. E' opportuno raccomandare alle
pazienti di non intraprendere una gravidanza durante la terapia con
TAXOL(R) e di avvertire immediatamente il medico, qualora questo
evento si verifichi.
Non e' noto se paclitaxel sia escreto nel latte materno.
TAXOL(R) e' controindicato durante l'allattamento. Si consiglia di
interrompere l'allattamento durante la terapia.
4.7 Effetti sulla capacita' di guidare e sull'uso di macchine
TAXOL(R) non sembra interferire su questo tipo di attivita'.
Comunque si dovra' tenere in considerazione il fatto che TAXOL(R)
contiene etanolo (vedi punti 4.4 e 6.1).
4.8 Effetti Indesiderati
I dati di seguito riportati si riferiscono a 95 pazienti affette
da cancro ovarico e a 289 pazienti affette da cancro della mammella
trattate, nel corso di tre studi clinici controllati, con il dosaggio
di 175 mg/m2 mediante infusione di 3 ore. I dati di tali studi
clinici dimostrano che TAXOL (R), con il dosaggio e lo schema di
infusione raccomandati, e' ben tollerato e che nessun evento tossico
osservato e' chiaramente correlato all'eta'.
Il profilo di tollerabilita' e' stato valutato in un ampio studio
clinico randomizzato, condotto su 410 pazienti (di cui 196 hanno
ricevuto TAXOL(R) (studio GOG-111/B-MS CA139-022, vedi punto 5.1) che
ha confrontato TAXOL(R) (135 mg/m2 in 24 ore)/cisplatino (75 mg/m2)
con ciclofosfamide/cisplatino. L'associazione di TAXOL(R) con
derivati del platino o la somministrazione di TAXOL(R) nelle 24 ore
non ha dimostrato variazioni, clinicamente significative, del profilo
di tollerabilita' di TAXOL(R).
Il piu' frequente effetto indesiderato e' stato la mielodepressione.
Neutropenia grave (neutrofili < 500/mm3) non associata ad episodi
febbrili, si e' presentata nel 28% delle pazienti. Solo l'1% delle
pazienti ha mostrato grave neutropenia per 7 o piu' giorni.
Il 24% delle pazienti ha presentato un episodio infettivo. Negli
studi clinici controllati, 2 casi di infezione con esito fatale sono
stati osservati con il dosaggio e lo schema di infusione
raccomandati.
Trombocitopenia e' stata riportata nell'11% delle pazienti. Il 3%
delle pazienti ha presentato un nadir della conta piastrinica <
50.000/mm3 almeno una volta durante il trattamento.
Anemia e' stata osservata nel 64% delle pazienti, ma e' stata
ritenuta grave (Hb < 8 g/dl) solo nel 6% dei casi. La frequenza e
gravita' dell'anemia sono state correlate ai valori basali
dell'emoglobina.
Un caso di leucemia acuta mieloide ed un caso di sindrome
mielodisplastica sono stati riportati al di fuori degli studi clinici
controllati.
La mielodepressione e' risultata meno frequente e meno grave con
uno schema di infusione in 3 ore rispetto che in 24 ore.
L'associazione raccomandata di TAXOL(R) e cisplatino, nella terapia
di prima linea del carcinoma ovarico, ha dato luogo ad una
mielodepressione piu' grave che non quella osservata quando TAXOL(R)
e' stato somministrato utilizzando la posologia raccomandata di 175
mg/m2 mediante infusione di 3 ore. Comunque non si e' verificato
incremento delle complicanze.
Evidenti reazioni di ipersensibilita' con eventuale esito fatale
(quali ipotensione, tale da richiedere trattamento, angioedema,
sindromi da stress respiratorio tali da richiedere terapia con
broncodilatatori, o orticaria generalizzata) si sono manifestate in 2
pazienti (< 1%). Reazioni minori di ipersensibilita', (flushing,
rash cutaneo), tali da non richiedere specifico intervento
terapeutico o interruzione del trattamento con TAXOL (R), sono
avvenute nel 34% delle pazienti (17% di tutti i cicli).
Ipotensione e bradicardia sono state osservate rispettivamente
nel 22% e nel 5% delle pazienti. Tali reazioni sono state, in genere,
di natura lieve e non hanno richiesto intervento terapeutico.
Durante gli studi clinici controllati, il 17% delle pazienti ha
presentato un'alterazione del tracciato elettrocardiografico. Nella
maggior parte dei casi, non e' stata evidenziata una chiara relazione
fra TAXOL(R) e tale alterazione, che e' comunque risultata di minima
rilevanza clinica.
Una paziente (< 1%) ha presentato ipertensione durante il
trattamento con TAXOL(R).
Inoltre 2 pazienti (< 1 %) hanno presentato gravi effetti
indesiderati di natura trombotica (trombosi alle estrernita'
superiori e tromboflebite). Sono stati evidenziati i seguenti eventi
a carico dell'apparato cardiovascolare: ipotensione associata a shock
settico (una paziente, < 1%), cardiomiopatia (una paziente, < 1%),
tachicardia associata a febbre (una paziente, < 1%).
Nei primi studi clinici, con vari dosaggi e schermi di infusione,
il 2% delle pazienti ha manifestato gravi effetti indesiderati di
natura cardiovascolare possibilmente correlati alla somministrazione
di TAXOL(R), comprendenti tachicardia ventricolare asintomatica,
tachicardia con bigeminismo, blocco atrioventricolare ed episodi di
sincope.
Raramente sono stati riportati casi di infarto del miocardio.
Insufficienza cardiaca congestizia e' stata osservata esclusivamente
in pazienti trattate con altri chemioterapici, in particolare
derivati antraciclinici.
Neuropatia periferica, rappresentata principalmente da
parestesie, e' stata rilevata nel 66% delle pazienti ma e' risultata
grave solo nel 5% dei casi. Neuropatia periferica puo' manifestarsi
dopo il primo ciclo di terapia e puo' peggiorare aumentando
l'esposizione a TAXOL(R). La neuropatia periferica ha richiesto
l'interruzione di TAXOL(R) in tre casi.
I sintomi sensoriali sono generalmente migliorati o risolti
qualche mese dopo l'interruzione di TAXOL(R). Neuropatie
preesistenti, causate da precedenti terapie, non costituiscono
controindicazione alla terapia con TAXOL(R). Tra le pazienti trattate
con TAXOL(R) al di fuori di questi studi clinici controllati, sono
stati riportati: attacchi di grande male, encefalopatia, neuropatia
motoria con conseguente debolezza distale minore, neuropatia del
sistema nervoso autonomo risultante in ileo paralitico ed ipotensione
ortostatica. Sono stati osservati anche disturbi visivi e/o del
nervo ottico (scotoma scintillante), soprattutto in pazienti alle
quali sono state sommininisbrate dosi superiori a quelle
raccomandate. Questi effetti si sono dimostrati generalmente
reversibili.
Artralgia o mialgia si sono manifestate nel 60% delle pazienti e
sono risultate gravi nel 13% dei casi.
Alopecia e' stata osservata in quasi tutte le pazienti.
Sono stati osservati lievi e transitorie modificazioni
dell'aspetto delle unghie e della pelle. Al di fuori degli studi
clinici controllati, si sono avute rare segnalazioni di alterazioni
cutanee correlate a concomitante radioterapia.
Effetti indesiderati di natura gastrointestinale sono risultati
generalmente lievi o moderati: nausea/vomito, diarrea e mucosite sono
stati riportati, rispettivamente, nel 43%, 28% e 18% delle pazienti.
Altri effetti gastrointestinali, riportati al di fuori di questi
studi clinici controllati, hanno compreso ostruzione/perforazione
intestinale, trombosi mesenterica, compresa la colite ischemica.
Gravi aumenti delle concentrazioni sieriche (> 5 volte i normali
valori) di AST (SGOT), fosfatasi alcalina e bilirubina sono stati
osservati rispettivamente nel 5%, 4% ed <1% delle pazienti. Necrosi
ed encefalopatia epatiche sono state riportate in pazienti trattate
con TAXOL(R) al di fuori degli studi clinici controllati.
L'infusione puo' portare ad edema localizzato, dolore, eritema ed
indurimento al sito di iniezione; talvolta, la fuoriuscita del
farmaco dal vaso puo' causare cellulite.
Inoltre si puo' verificare una depigmentazione cutanea.
Raramente, a seguito di somministrazione di TAXOL (R) in sito
differente, e' stata riportata recidiva di reazioni cutanee nel luogo
di precedente stravaso, cioe' "recall". Un trattamento specifico per
le reazioni dovute allo stravaso del farmaco non e' ancora noto.
Polmonite da radiazioni e' stata riportata in pazienti sottoposti
a contemporanea radioterapia.
4.9 Sovradosaggio
Non e' noto un antidoto in caso di sovradosaggio di TAXOL(R). Le
probabili complicanze da sovradosaggio sono mielodepressione,
neurotossicita' periferica e mucosite.
PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
5.1 Proprieta' farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica/codice ATC: agente
citostatico/L01CD01. Paclitaxel e' un nuovo agente antimicrotubulare
che favorisce l'aggregazione dei microtubuli dai dimeri di tubulina
ed opera una stabilizzazione dei microtubuli prevenendone la
depolimerizzazione. Questa stabilizzazione provoca l'inibizione della
normale riorganizzazione dinamica della struttura del microtubulo,
essenziale per l'interfase e per le funzioni mitotiche cellulari.
Inotre, paclitaxel induce la formazione di anormali aggregazioni o di
fasci di microtubuli durante ii cicio della cellula e di astrosfere
multiple di microtubuli durante la mitosi.
L'efficacia e la tollerabilita' di TAXOL(R) (alla dose di 135
mg/m2 in 24 ore) associato a cisplatino (75 mg/m2) sono state oggetto
di valutazione in uno studio clinico (GOG-111/B-MS CA139-022)
randomizzato, in doppio cieco e controllato (rispetto alla
combinazione ciclofosfamide 750 mg/m2/cisplatino 75 mg/m2). Questo
studio ha coinvolto piu' di 400 pazienti affette da carcinoma ovarico
di stadio III/IV, caratterizzate o da malatta metastatica o da
malatta residua >1 cm dopo laparatomia. Sono stati ottenuti
miglioramenti statisticamente significativi nel tempo mediano alla
progressione (> 3,5 mesi) e nella sopravvivenza mediana (> 11 mesi) a
favore del braccio contenente TAXOL(R). ll livello della
tollerabilita' fra i due gruppi in trattamento e' sovrapponibile.
Proprieta' farmacocinetiche
A seguito di infusione endovenosa, paclitaxel mostra una
diminuzione bifasica delle concentrazioni nel plasma.
La farmacocinetca di paclitaxel e' stata determinata dopo
infusioni di 3 e 24 ore con dosi di 135 mg/m2 e di 175 mg/m2.
L'emivita terminale media si ritiene compresa nell'intervallo
3,0-52,7 ore ed i valori medi della clearance totale corporea,
secondo un modello non compartimentale, sono risultati compresi
nell'intervallo 11,6 - 24,0 I/h/m2. La clearance totale corporea
sembra diminuire con concentrazioni plasmatiche piu elevate di
paclitaxel. Il volume medio di distribuzione allo steady state e'
risultato compreso nell'intervallo 198-688 I/m2 a dimostrazione di
un'estesa distribuzione extravascolare e/o di un legame a livello
tissutale. Con l'infusione di 3 ore, dosi progressivamente maggiori
hanno portato ad un profilo farmacocinetico di tipo non lineare. Per
l'aumento del 30% della dose, e cioe' da 135 mg/m2 a 175 mg/m2, i
valori di Cmax e AUCo sono aumentati rispettivamente del 75% e 81%.
La variabilita' individuale nell'assorbimento sistemico di
paclitaxel e' stata minima e non c'e' stata evidenza di un suo
accumulo a seguito di successivi cicli di trattamento.
Studi in vitro di legame alle proteine umane del siero, indicano
che, l'89-98% del farmaco si lega alle proteine. La presenza di
cimetidina, ranitidina, desametasone o difenidramina non influenza il
legame di paclitaxel alle proteine.
La distribuzione di paclitaxel nell'uomo non e' stata
completamente chiarita. Dopo infusione endovenosa di TAXOL(R), i
valori medi di escrezione urinaria cumulativa del farmaco
immodificato sono risultati compresi tra 1,3% e 12,6% della dose
somministrata, a dimostrazione di una estesa clearance non renale. I
derivati idrossilati sono risultati i principali metaboliti di
paclitaxel. Il metabolismo epatico e la clearance biliare possono
essere considerati i principali meccanismi che influenzano
l'eliminazione di paclitaxel. Non e' stato studiato l'effetto
dell'alterata funzionalita' renale o epatica sulla eliminazione di
paclitaxel dopo un'infusione di 3 ore. I parametri farmacocinetici
ottenuti da una paziente sottoposta ad emodialisi e che ha ricevuto
una dose di TAXOL(R) di 135 mg/m2, mediante un'infusione di 3 ore,
sono risultati compresi nell'intervallo previsto per pazienti non
dializzate.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
La potenziale carcinogenicita' di TAXOL(R) non e' stata studiata.
Comunque, basandosi sul suo meccanismo di azione, TAXOL(R) risulta
essere un potenziale agente carcinogenico e genotossico. TAXOL (R) e'
risultato mutageno in sistemi cellulari di mammiferi sia in vitro che
in vivo.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Etanolo (396 mg/ml), olio di ricino poliossietilato purificato.
6 2 Incompatibilita'
L'olio di ricino poliossietilato purificato puo' provocare la
cessione di DEHP, (di-(2-etilesil)flalato), da contenitori in
plastica contenenti polivinilcloruro (PVC) in quantita' proporzionale
al tempo e alla concentrazione. Di conseguenza, la preparazione,
conservazione e somministrazione di TAXOL(R), una volta diluito,
dovrebbe essere effettuata utilizzando dispositivi privi di PVC.
6.3 Periodo di stabilita'
Il flacone chiuso nella confezione originaie e' stabile fino alla
data di scadenza riportata nella confezione (24 mesi) se conservato
tra 15 gradi e 25 gradi C.
I flaconi chiusi, se refrigerati, possono dare luogo ad un
precipitato che si ridissolve anche senza agitazione a temperatura
ambiente. In tal caso non viene influenzata la qualita' del prodotto.
Se la soluzione rimane torbida o se si osserva un precipitato
insolubile, il prodotto non deve essere utilizzato. Il congelamento
non influenza negativamente il prodotto.
6.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare il flacone chiuso nella confezione originale tra 15
gradi C e 25 gradi C ed al riparo dalla luce.
6.5 Natura e contenuto della confezione.
Flacone di vetro (con tappo in gomma butilica) contenente 30 mg
di paclitaxel in soluzione (6 mg/mL). Ogni flacone e' confezionato
singolarmente in astuccio di cartone.
6.6 Istruzioni per l'impiego e la manipolazione
Come tutti gli agenti antineoplastici, TAXOL(R) deve essere
maneggiato con cura.
La diluizione del farmaco deve essere effettuata in condizioni
asettiche in un'area specifica da personale specializzato. Devono
essere utilizzati guanti protettivi e prese tutte le precauzioni per
evitare il contatto con cute e mucose. In caso di contatto con la
cute, lavare la zona con acqua e sapone. A seguito di esposizione
cutanea sono stati osservati formicolio, bruciore ed arrossamento. In
caso di contatto con mucose, lavare abbondantemente con acqua. A
seguito di inalazione sono stati riportati dispnea, dolore toracico,
bruciore alla gola e nausea.
Dispositivi usati per la perforazione del tappo non dovrebbero
essere utilizzati poiche' possono provocare la caduta del tappo
stesso nel flacone, con conseguente perdita di sterilita' del
prodotto.
Preparazione della somministrazione endovenosa
Per minimizzare l'esposizione della paziente al DEHP che puo'
essere rilasciato da materiale contenente PVC (sacche di plastica e
set per infusione o altri presidi medicochirurgici), le soluzioni
diluite di TAXOL(R) devono essere preferibilmente conservate in
flaconi (vetro, polipropilene) o in sacche di plastica
(polipropileniche o poliolefiniche) e somministrate mediante
dispositivi in polietilene.
Filtri che incorporino brevi dispositivi di entrata ed uscita in
PVC non hanno presentato significative cessioni di DEHP.
Prima dell'infusione, TAXOL(R) deve essere diluito, in condizioni
asettiche fino a concentrazione 0,3 - 1,2 mg/ml, con soluzione di
cloruro di sodio 0,9% o soluzione di destrosio 5%, o soluzione di
destrosio 5% e cloruro di sodio 0,9%, o destrosio 5% in soluzione di
Ringer. Le soluzioni cosi' preparate sono fisicamente e chimicamente
stabili per 27 ore (preparazione e somministrazione comprese) a
temperatura ambiente (25 gradi C circa) in normali condizioni di
luce. Le soluzioni diluite non devono essere refrigerate.
Raramente e' stata riportata precipitazione durante la
somministrazione di TAXOL(R), di solito alla fine del periodo di
infusione di 24 ore. Sebbene la causa di detta precipitazione non sia
stata chiarita, e' probabilmente da collegare alla saturazione
eccessiva della soluzione diluita. Per ridurre il rischio di
precipitazione, TAXOL (R) dovra' essere utilizzato subito dopo la
diluizione, evitando eccessivi scuotimenti, agitazioni o vibrazioni.
I set da infusione dovranno essere puliti prima dell'uso. Durante
l'infusione, controllare costantemente l'aspetto della soluzione, e
interrompere immediatamente la stessa in caso di precipitazione.
Dopo diluizione, le soluzioni possono mostrare torbidita',
attribuibile al veicolo della formulazione, che non viene rimossa per
filtrazione. E' opportuno pertanto somministrare TAXOL(R) mediante
fitro "in-line" con membrana a micropori aventi diametro s < o - 0,22
um. La somminisbrazione simulata della soluzione di farmaco, mediante
cannula per infusione endovenosa dotata di fitro "in-line", non ha
mostrato significativa diminuzione della concentrazione.
Tutte le attrezature usate per la preparazione e somministrazione
o che comunque vengano in contatto con TAXOL(R) devono essere
conformi alle vigenti normative relative alla preparazione ed
all'utilizzo di agenti citotossici.
7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
Bristol-Myers Squibb S.p.A. Via del Murillo, km 2.800 - Sermoneta
(LT)
8. NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO:
028848012.
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE: 30 Dicembre 1994.
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO:
TAXOL(R)
(paclitaxel)
A) ELEMENTI PER L'IDENTIFICAZIONE DEL MEDICINALE
Denominazione del medicinale
TAXOL(R) (paclitaxel).
Composizione
Un ml di soluzione contiene:
Principio attivo: paclitaxel 6 mg
Eccipienti: olio di ricino poliossietilato purificato ed etanolo.
Forma farmaceutica e contenuto in peso
Soluzione concentrata da diluire opportunamente prima
Dell'infusione. Flacone da 30 mg/5 mL.
Categoria farmacoterapeutica
TAXOL(R) e' agente antitumorale.
Nome ed indirizzo del titoiare dell'autorizzazione all'immissione
in commercio
Bristol-Myers Squibb S.p.A. via del Murillo km. 2,800 - Sermoneta
(Lt). Nome ed indirizzo del produttore
Bristol Caribbean Inc. Mayaguez, Portorico.
Controllato e confezionato da: Bristol-Myers Squibb S.p.A. via
del Murillo km. 2,800 - Sermoneta (LT).
B) INDICAZIONI TERAPEUTICHE
Carcinoma ovarico:
Nella terapia di prima linea del carcinoma ovarico TAXOL(R) e'
indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma dell'ovaio in
stadio avanzato o con carcinoma residuo (> 1 cm) dopo laparatomia
iniziaie in combinazione con cisplatino.
Nella terapia di seconda linea del carcinoma ovarico TAXOL(R) e'
indicato per ii trattamento del carcinoma metastatizzato dell'ovaio
quando la terapia standard contenente derivati del piatino non sia
risultata efficace.
Carcinoma della mammella:
TAXOL(R) e' indicato per il trattamento del carcinoma
metastatizzato della mammelia quando la terapia standard contenente
derivati antraciclinici non sia ritenuta possibile o non sia
risultata efficace.
C) INFORMAZIONI CHE DEVONO ESSERE CONOSCIUTE PRIMA DELL'USO DEL
MEDICINALE
Controindicazioni
TAXOL(R) e' controindicato in pazienti con grave ipersensibilita'
al paclitaxel o agli altri componenti della formulazione in
particolare all'olio di ricino poliossietilato.
TAXOL(R) e' controindicato in gravidanza ed allattamento e non
dovrebbe essere usato in pazienti con una conta iniziaie di
neutrofili < 1.500/mm3.
Opportune precauzioni d'impiego
TAXOL(R) deve essere somministrato sotto la supervisione di un
medico che abbia acquisito esperienza neli uso di chemioterapici
antitumorali. A causa della possibile evenienza di gravi reazioni di
ipersensibilita' al farmaco e' opportuno avere a disposizione
un'adeguata attrezzatura per la terapia di supporto. Le pazienti
devono essere pretrattate con corticosteroidi, antistaminici ed H2
antagonisti (vedi Dose, modo e tempo di somministrazione).
TAXOL(R) deve essere somministrato precedentemente al cisplatino,
quando usato in associazione (vedi Interazioni con altri farmaci ed
altre forme di interazione).
A seguito del trattamento con TAXOL(R), preceduto da adeguata
premedicazione, si sono manifestate evidenti reazioni di
ipersensibilita', caratterizzate da dispnea ed ipotensione tali da
richiedere trattamento, angioedema ed orticaria generalizzata in < 1%
delle pazienti. Tali reazioni sono probabilmente mediate
dall'istamina. In caso di gravi reazioni di ipersensibilita' e'
opportuno sospendere immediatamente TAXOL(R), istituire una terapia
sintomatica e non somministrare nuovamente il farmaco.
Mielodepressione (principalmente neutropenia) e' l'evento
limitante la dose. Dovra' essere istituito un frequente monitoraggio
dei parametri ematologici ed il trattamento non dovrebbe essere
ripreso fin quando il valore dei neutrofili non ritorni > o -
1.500/mm3 e quello delle piastrine > o - 100.000/mm3.
Gravi anomalie nella conduzione cardiaca sono state raramente
riportate. Qualora esse si manifestino durante la somministrazione di
TAXOL(R), deve essere istituita un'appropriata terapia ed eseguito un
continuo monitoraggio cardiaco durante i successivi cicli.
Ipotensione, ipertensione e bradicardia sono state osservate in corso
di trattamento con TAXOL(R); solitamente le pazienti risultano
asintomatiche ed in genere non necessitano di trattamento. Si
raccomanda un frequente controllo dei parametri vitali, in
particolare durante la prima ora di infusione di TAXOL(R).
Sebbene la neuropatia periferica sia un evento frequente, non si
ha in genere sviluppo di gravi sintomi. In casi gravi, si raccomanda
una riduzione del 20% della dose per tutti i successivi trattamenti
con TAXOL(R).
Non e' stato dimostrato che la tossicita' del TAXOL(R) aumenti
nelle pazienti con funzione epatica lievemente alterata sottoposte a
infusione di 3 ore. Non sono disponibili dati relativi a pazienti con
colestasi grave all'inizio della terapia. Quando TAXOL(R) viene
somministrato per infusione di durata superiore a pazienti con
insufficienza epatica da moderata a grave, si puo' rilevare
mielodepressione piu' severa.
Non e' opportuno somministrare TAXOL(R) a pazienti con grave
alterazione della funzionalita' epatica.
Poiche' TAXOL(R) contiene etanolo (396 mg/ ml), e' necessario
valutarne i potenziali effetti sul sistema nervoso centrale ed altri
possibili effetti.
Durante studi sugli animali, condotti per valutare la
tollerabilita' locale, sono state osservate gravi reazioni tissutali
a seguito di somministrazione intrarteriosa, per questo motivo si
dovra' fare particolare attenzione nell'evitare la somministrazione
di TAXOL(R) per tale via.
Gravidanza
TAXOL(R) ha dimostrato di essere embriotossico e fetotossico nei
conigli, e di ridurre la fertilita' nei ratti. Non sono stati
condotti studi su donne gravide. Similarmente ad altri agenti
citotossici, TAXOL(R) puo' causare danni al feto, ed e' pertanto
controindicato in gravidanza. E' opportuno raccomandare alle pazienti
di non intraprendere una gravidanza durante la terapia con TAXOL(R) e
di avvertire immediatamente il medico, qualora questo evento si
verifichi. Non e' noto se paclitaxel sia escreto nel latte materno.
TAXOL(R) e' controindicato durante l'allattamento. Si consiglia di
interrompere l'allattamento durante la terapia.
Interazioni con altri farmaci ed atre forme di interazione
La clearance di paclitaxel non e' influenzata dal pretrattamento
con cimetidina. Si raccomanda di somministrare TAXOL(R)
precedentemente a cisplatino nella terapia di prima linea del
carcinoma ovarico, poiche', in tal caso il profilo di tollerabilita'
di TAXOL(R) e' sovrapponibile a quello tipico dell'uso in
monoterapia. Quando TAXOL(R) e' stato somministrato dopo cisplatino,
e' stata osservata, nelle pazienti trattate, un'alterazione della
funzionalita' midollare piu' spiccata della norma ed una diminuzione
di circa il 20% della clearance di paclitaxel.E' possibile
un'inibizione del metabolismo del paclitaxel in pazienti trattate con
ketoconazolo. Pertanto, deve essere usata cautela nel somministrare
TAXOL(R) a pazienti in terapia concomitante con ketoconazolo.
Effetti sulla auida e sull'uso di macchine
TAXOL(R) non sembra interferire su questo tipo di attivita'.
Comunque si dovra' tenere in considerazione il fatto che TAXOL(R)
contiene etanolo (vedi Opportune precauzioni d'impiego).
D) ISTRUZIONI NECESSARIE E CONSUETE PER UNA CORRETTA
UTILIZZAZIONE
Dose modo e tempo di somministrazione
Trattamento di prima linea del carcinoma ovarico: sebbene siano
in corso di sperimentazione altri regimi posologici, si raccomanda un
regime di associazione costituito da TAXOL(R) alla dose di 135 mg/m2,
somministrato nell'arco di 24 ore, seguito da cisplatino alla dose di
75 mg/m2, con un intervallo di tre settimane tra una somministrazione
di tale associazione e la successiva (vedi Interazioni con altri
farmaci ed altre forme di interazione).
Trattamento di seconda linea del carcinoma ovarico e del
carcinoma mammario: la dose raccomandata di TAXOL(R) e' di 175 mg/m2,
somministrato nell'arco di 3 ore, con un intervallo di 3 settimane
tra una somministrazione e l'aitra.
Successive dosi di TAXOL(R) devono essere somministrate tenendo
in considerazione la tollerabilita' individuale al farmaco.
E' opportuno non somministrare nuovamente TAXOL (R) fin quando la
conta dei neutrofili non raggiunga almeno il valore di 1.500/mm3 e
quella piastrinica di almeno 100.000/mm3. In caso di grave
neutropenia (neutrofili inferiori a 500/mm3 per 7 o piu giorni) o di
grave neuropatia periferica, la dose, nei successivi cicli di
terapia, dovrebbe essere ridotta del 20% (vedi Opportune precauzioni
d'impiego).
Prima del TAXOL(R), le pazienti devono essere premedicate con
corticosteroidi, antistaminici ed H2 antagonisti, ad esempio:
_____________________________________________________________________
Principio attivo Dosaggio Intervallo di tempo prima della
somministrazione di TAXOL(R)
_____________________________________________________________________
desametasone 20 mg os circa 12 e 6 ore
difenidramina 50 mg e.v. 30 - 60 minuti
cimetidina o 300 mg e.v.
ranitidina 50 mg e.v. 30 - 60 minuti
_____________________________________________________________________
TAXOL(R) deve essere somminisbrato mediante un filtro "in-line"
dotato di micropori aventi diametro < o - 0,22 um (vedi Istruzioni
per l'uso). Durata del trattamento Secondo parere medico.
Istruzioni per l'uso
Come tutti gli agenti antineoplastici, TAXOL(R) deve essere
maneggiato con cura.
La diluizione del farmaco deve essere effettuata in condizioni
asettiche in un'area specifica da personale specializzato. Devono
essere utilizzati guanti protettivi e prese tutte le precauzioni per
evitare il contatto con cute e mucose. In caso di contatto con la
cute, lavare la zona con acqua e sapone. A seguito di esposizione
cutanea sono stati osservati formicolio, bruciore ed arrossamento. In
caso di contatto con mucose, lavare abbondantemente con acqua. A
seguito di inalazione sono stati riportati dispnea, dolore toracico,
bruciore alla gola e nausea.
Dispositivi usati per la perforazione del tappo non dovrebbero
essere utilizzati poiche' possono provocare la caduta del tappo
stesso nel flacone, con conseguente perdita di sterilita' del
prodotto.
Preparazione della somministrazione endovenosa
Per minimizzare l'esposizione della paziente al DEHP che puo'
essere rilasciato da materiale contenente PVC (sacche di plastica e
set per infusione o altri presidi medico-chirurgici), le soluzioni
diluite di TAXOL(R) devono essere preferibilmente conservate in
flaconi (vetro, polipropilene) o in sacche di plastica
(polipropileniche o poliolefiniche) e somministrate mediante
dispositivi in polietilene.
Filtri che incorporino brevi dispositivi di entrata ed uscita in
PVC non hanno presentato significative cessioni di DEHP.
Prima dell'infusione, TAXOL(R) deve essere diluito, in condizioni
asettiche fino a concentrazione 0,3 - 1,2 mg/ml, con soluzione di
cloruro di sodio 0,9%, o soluzione di destrosio 5%, o soluzione di
destrosio 5% e cloruro di sodio 0,9%, o destrosio 5% in soluzione di
Ringer. Le soluzioni cosi' preparate sono fisicamente e chimicamente
stabili per 27 ore (preparazione e somministrazione comprese) a
temperatura ambiente (25 gradi C circa) in normali condizioni di
luce. Le soluzioni diluite non devono essere refrigerate.
Raramente e' stata riportata precipitazione durante la
somministrazione di TAXOL(R), di solito alla fine del periodo di
infusione di 24 ore. Sebbene la causa di detta precipitazione non sia
stata chiarita, e' probabilmente da collegare alla saturazione
eccessiva della soluzione diluita. Per ridurre il rischio di
precipitazione, TAXOL (R) dovra' essere utilizzato subito dopo la
diluizione, evitando eccessivi scuotimenti, agitazioni o vibrazioni.
I set da infusione dovranno essere puliti prima dell'uso. Durante
l'infusione, controllare costantemente l'aspetto della soluzione, e
interrompere immediatamente la stessa in caso di precipitazione.
Dopo diluizione, le soluzioni possono mostrare torbidita',
attribuibile al veicolo della formulazione, che non viene rimossa per
filtrazione. E' opportuno pertanto somministrare TAXOL(R) mediante
filtro "in-line" con membrana a micropori aventi diametro < o - 0,22
um.
La somministrazione simulata della soluzione di farmaco, mediante
cannula per infusione endovenosa dotata di filtro "in-line", non ha
mostrato significativa diminuzione della concentrazione.
Tutte le attrezzature usate per la preparazione e
somministrazione o che comunque vengano in contatto con TAXOL(R)
devono essere conformi alle vigenti normative relative alla
preparazione ed all'utilizzo di agenti citotossici.
Modalita' di intervento in caso di dose eccessiva
Non e' noto un antidoto in caso di sovradosaggio di TAXOL(R). Le
probabili complicanze da sovradosaggio sono mielodepressione,
neurotossicita' periferica e mucosite.
E) EFFETTI INDESIDERATI
I dati di seguito riportati si riferiscono a 95 pazienti affette
da cancro ovarico e a 289 pazienti affette da cancro della mammella
trattate, nel corso di tre studi clinici controllati, con il dosaggio
di 175 mg/m2 mediante infusione di 3 ore. I dati di tali studi
clinici dimostrano che TAXOL(R), con il dosaggio e lo schema di
infusione raccomandati, e' ben tollerato e che nessun evento tossico
osservato e' chiaramente correlato all'eta'.
Il profilo di tollerabilita' e' stato valutato in un ampio studio
clinico randomizzato, condotto su 410 pazienti (di cui 196 hanno
ricevuto TAXOL(R) (studio GOG-111/B-MS CA139-022) che ha confrontato
TAXOL(R) (135 mg/m2 in 24 ore)/cisplatino (75 mg/m2) con
ciclofosfamide/cisplatino. L'associazione di TAXOL (R) con derivati
del platino o la somministrazione di TAXOL(R) nelle 24 ore non ha
dimostrato variazioni clinicamente significative, del profilo di
tollerabilita' di TAXOL(R).
Il piu' frequente effetto indesiderato e' stato la
mielodepressione. Neutropenia grave (neutrofili < 500/mm3) non
associata ad episodi febbrili, si e' presentata nel 28% delle
pazienti. Solo l'1% delle pazienti ha mostrato grave neutropenia per
7 o piu' giorni.
Il 24% delle pazienti ha presentato un episodio infettivo. Negli
studi clinici controllati, 2 casi di infezione con esito fatale sono
stati osservati con il dosaggio e lo schema di infusione
raccomandati.
Trombocitopenia e' stata riportata nell'11% delle pazienti. Il 3%
delle pazienti ha presentato un nadir della conta piastrinica
<50.000/mm3 almeno una volta durante il trattamento.
Anemia e' stata osservata nel 64% delle pazienti, ma e' stata
ritenuta grave (Hb < 8 g/dl) solo nel 6% dei casi. La frequenza e
gravita' dell'anemia sono state correlate ai valori basali
dell'emoglobina.
Un caso di leucemia acuta mieloide ed un caso di sindrome
mielodisplastica sono stati riportati al di fuori degli studi clinici
controllati.
La mielodepressione e' risultata meno frequente e meno grave con
uno schema di infusione in 3 ore rispetto che in 24 ore.
L'associazione raccomandata di TAXOL(R) e cisplatino, nella terapia
di prima linea del carcinoma ovarico, ha dato luogo ad una
mielodepressione piu' grave che non quella osservata quando TAXOL(R)
e' stato somministrato utilizzando la posologia raccomandata di 175
mg/m2 mediante infusione di 3 ore. Comunque non si e' verificato
incremento delle complicanze.
Evidenti reazioni di ipersensibilita' con eventuale esito fatale
(quali ipotensione, tale da richiedere trattamento, angioedema,
sindromi da stress respiratorio tali da richiedere terapia con
broncodilatatori, o orticaria generalizzata) si sono manifestate in 2
pazienti (< 1%). Reazioni minori di ipersensibilita', (flushing,
rash cutaneo), tali da non richiedere specifico intervento
terapeutico o interruzione del trattamento con TAXOL(R), sono
avvenute nel 34% delle pazienti (17% di tutti i cicli).
Ipotensione e bradicardia sono state osservate rispettivamente
nel 22% e nel 5% delle pazienti. Tali reazioni sono state, in genere,
di natura lieve e non hanno richiesto intervento terapeutico.
Durante gli studi clinici controllati, il 17% delle pazienti ha
presentato un'alterazione del tracciato elettrocardiografico. Nella
maggior parte dei casi, non e' stata evidenziata una chiara relazione
tra TAXOL(R) e tale alterazione, che e' comunque risultata di minima
rilevanza clinica.
Una paziente (<1%) ha presentato ipertensione durante il
trattamento con TAXOL(R).
Inoltre 2 pazienti (<1%) hanno presentato gravi effetti
indesiderati di natura trombotica (trombosi alle estremita' superiori
e tromboflebite). Sono stati evidenziati i seguenti eventi a carico
dell'apparato cardiovascolare: ipotensione associata a shock settico
(una paziente, <1%), cardiomiopatia (una paziente, <1%), tachicardia
associata a febbre (una paziente, <1%).
Nei primi studi ciinici, con vari dosaggi e schemi di infusione,
il 2% delle pazienti ha manifestato gravi effetti indesiderati di
natura cardiovascolare possibilmente correlati alla somministrazione
di TAXOL(R), comprendenti tachicardia ventricolare asintomatica,
tachicardia con bigeminismo, blocco atrioventricolare ed episodi di
sincope.
Raramente sono stati riportati casi di infarto del miocardio.
Insufficienza cardiaca congestizia e' stata osservata esclusivamente
in pazienti trattate con altri chemioterapici, in particolare
derivati antraciclinici.
Neuropatia periferica, rappresentata principalmente da
parestesie, e' stata rilevata nel 66% delle pazienti ma e' risultata
grave solo nel 5% dei casi. Neuropatia periferica puo' manifestarsi
dopo il primo cicio di terapia e puo' peggiorare aumentando
l'esposizione a TAXOL(R). La neuropatia periferica ha richiesto
l'interruzione di TAXOL(R) in tre casi.
I sintomi sensoriali sono generalmente migliorati o risolti
qualche mese dopo l'interruzione di TAXOL(R). Neuropatie
preesistenti, causate da precedenti terapie, non costituiscono
controindicazione alla terapia con TAXCOL(R). Tra le pazienti
trattate con TAXOL(R) al di fuori di questi studi clinici
controllati, sono stati riportati: attacchi di grande male,
encefalopatia; neuropatia motoria con conseguente debolezza distale
minore, neuropatia del sistema nervoso autonomo risultante in ileo
paralitico ed ipotensione ortostatica. Sono stati osservati anche
disturbi visivi e/o del nervo ottico (scotoma scintillante),
soprattutto in pazienti alle quali sono state sommininistrate dosi
superiori a quelle raccomandate. Questi effetti si sono dimostrati
generalmente reversibili.
Artralgia o mialgia si sono manifestate nel 60% delle pazienti e
sono risultate gravi nel 13% dei casi.
Alopecia e' stata osservata in quasi tutte le pazienti.
Sono stati osservati lievi e transitorie modificazioni
dell'aspetto delle unghie e della pelle. Al di fuori degli studi
clinici controllati, si sono avute rare segnalazioni di alterazioni
cutanee correlate a concomitante radioterapia.
Effetti indesiderati di natura gastrointestinale sono risultati
generalmente lievi o moderati: nausea/vomito, diarrea e mucosite sono
stati riportati, rispettivamente, nel 43%, 28% e 18% delle pazienti.
Altri effetti gastrointestinali, riportati al di fuori di questi
studi clinici controllati, hanno compreso ostruzione/perforazione
intestinale, trombosi mesenterica, compresa la colite ischemica.
Gravi aumenti delle concentrazioni sieriche (>5 volte i normali
valori) di AST (SGOT), fosfatasi alcalina e bilirubina sono stati
osservati rispettivamente nel 5%, 4% ed <1% delle pazienti. Necrosi
ed encefalopatia epatiche sono state riportate in pazienti trattate
con TAXOL(R) al di fuori degli studi clinici controllati.
L'infusione puo' portare ad edema localizzato, dolore, eritema ed
indurimento al sito di iniezione; talvolta, la fuoriuscita del
farmaco dal vaso puo' causare cellulite. Inoltre si puo' verificare
una depigmentazione cutanea. Raramente, a seguito di
somministrazione di TAXOL(R) in sito differente, e' stata riportata
recidiva di reazioni cutanee nel luogo di precedente stravaso, cioe'
"recall". Un trattamento specifico per le reazioni dovute allo
stravaso del farmaco non e' ancora noto.
Polmonite da radiazioni e' stata riportata in pazienti sottoposti
a contemporanea radioterapia.
E' opportuno che la paziente comunichi al medico curante o al
farmacista qualsiasi effetto indesiderato non descritto nel foglio
illustrativo.
F) SCADENZA
Attenzione: non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza
indicata sulla confezione
Precauzioni speciali per la conservazione del medicinale
Conservare il flacone chiuso nella confezione originale tra 15
gradi e 25 gradi C al riparo dalla luce.
Avvertenza
I flaconi chiusi, se refrigerati, possono dare luogo ad un
precipitato che si ridissolve anche senza agitazione a temperatura
ambiente. In tal caso non viene influenzata la qualita' del prodotto.
Se la soluzione rimane torbida o se si osserva un precipitato
insolubile, il prodotto non deve essere utilizzato. Il congelamento
non influenza negativamente il prodotto.
Data di approvazione da parte del Ministero della Sanita':
.....................
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE: TAXOL(R)-100
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Un flacone di TAXOL(R) contiene 100 mg di paclitaxel: 6 mg/mL di
paclitaxel.
3. FORMA FARMACEUTICA
Soluzione concentrata per infusione.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
Carcinoma ovarico:
Nella terapia di prima linea del carcinoma ovarico TAXOL(R) e'
indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma dell'ovaio in
stadio avanzato o con carcinoma residuo (> 1 cm) dopo laparatomia
iniziale, in combinazione con cisplatino.
Nella terapia di seconda linea del carcinoma ovarico TAXOL(R) e'
indicato per il trattamento del carcinoma metastatizzato dell'ovaio
quando la terapia standard, contenente derivati del platino, non sia
risultata efficace.
Carcinoma della mammella:
TAXOL(R) e' indicato per il trattamento del carcinoma
metastatizzato della mammella quando la terapia standard, contenente
derivati antraciclinici, non sia ritenuta possibile o non sia
risultata efficace.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Trattamento di prima linea del carcinoma ovarico: sebbene siano
in corso di sperimentazione altri regimi posologici, si raccomanda un
regime di associazione costituito da TAXOL(R) alla dose di 135 mg/m2,
somministrato nell'arco di 24 ore, seguito da cisplatino alla dose di
75 mg/m2, con un intervallo di tre settimane tra una somministrazione
di tale associazione e la successiva (vedi punto 4.5).
Trattamento di seconda linea del carcinoma ovarico e del
carcinoma mammario: la dose raccomandata di TAXOL(R) e' di 175 mg/m2,
somministrato nell'arco di 3 ore, con un intervallo di 3 settimane
tra una somministrazione e l'altra.
Successive dosi di TAXOL(R) devono essere somministrate tenendo
in considerazione la tollerabilita' individuale al farmaco.
E' opportuno non somministrare nuovamente TAXOL (R) fin quando la
conta dei neutrofili non raggiunga almeno il valore dl 1.500/mm3 e
quella piastrinica di almeno 100.000/mm3.
In caso di grave neutropenia (neutrofili inferiori a 500/mm3 per
7 o piu' giorni) o di grave neuropatia periferica, la dose, nei
successivi cicli di terapia, dovrebbe essere ridotta del 20% (vedi
punto 4.4).
Prima del TAXOL(R), le pazienti devono essere premedicate con
corticosteroidi, antistaminici ed H2 antagonisti, ad esempio:
_____________________________________________________________________
Principio attivo Dosaggio Intervallo di tempo prima della
somministrazione di TAXOL(R)
_____________________________________________________________________
desametasone 20 mg os circa 12 e 6 ore
difenidramina 50 mg e.v. 30 - 60 minuti
cimetidina o 300 mg e.v.
ranitidina 50 mg e.v. 30 - 60 minuti
_____________________________________________________________________
TAXOL(R) deve essere somministrato mediante un filtro "in-line"
dotato di micropori aventi diametro < o - 0,22 um (vedi punto 6.6).
4.3 Controindicazioni
TAXOL(R) e' controindicato in pazienti con grave ipersensibilita'
al paclitaxel o agli altri componenti della formulazione, in
particolare all'olio di ricino poliossietilato.
TAXOL(R) e' controindicato in gravidanza ed allattamento e non
dovrebbe essere usato in pazienti con una conta iniziale di
neutrofili < 1.500/mm3.
4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d'impiego
TAXOL(R) deve essere somministrato sotto la supervisione di un
medico che abbia acquisito esperienza nell'uso di chemioterapici
antitumorali. A causa della possibile evenienza di gravi reazioni di
ipersensibilita' al farmaco, e' opportuno avere a disposizione
un'adeguata attrezzatura per la terapia di supporto.
Le pazienti devono essere pretrattate con corticosteroidi,
antistaminici ed H2 antagonisti (vedi punto 4.2).
TAXOL(R) deve essere somministrato precedentemente al cisplatino,
quando usato in associazione (vedi punto 4.5).
A seguito del trattamento con TAXOL(R), preceduto da adeguata
premedicazione, si sono manifestate evidenti reazioni di
ipersensibilita', caratterizzate da dispnea ed ipotensione tali da
richiedere trattamento, angioedema ed orticaria generalizzata in < 1%
delle pazienti. Tali reazioni sono probabilmente mediate
dall'istamina. In caso di gravi reazioni di ipersensibilita' e'
opportuno sospendere immediatamente TAXOL(R), istituire una terapia
sintomatica e non somministrare nuovamente il farmaco.
Mielodepressione (principalmente neutropenia) e' l'evento
limitante la dose. Dovra' essere istituito un frequente monitoraggio
dei parametri ematologici ed il trattamento non dovrebbe essere
ripreso fin quando il valore dei neutrofili non ritorni > o -
1.500/mm3 e quello delle piastrine > o - 100.000/mm3.
Gravi anomalie nella conduzione cardiaca sono state raramente
riportate. Qualora esse si manifestino durante la somministrazione di
TAXOL(R), deve essere istituita un'appropriata terapia ed eseguito un
continuo monitoraggio cardiaco durante i successivi cicli.
Ipotensione, ipertensione e bradicardia sono state osservate in corso
di trattamento con TAXOL(R); solitamente le pazienti risultano
asintomatiche ed in genere non necessitano di trattamento. Si
raccomanda un frequente controllo dei parametri vitali, in
particolare durante la prima ora di infusione di TAXOL(R).
Sebbene la neuropatia periferica sia un evento frequente, non si
ha in genere sviluppo di gravi sintomi. In casi gravi, si raccomanda
una riduzione del 20% della dose per tutti i successivi trattamenti
con TAXOL(R).
Non e' stato dimostrato che la tossicita' del TAXOL (R) aumenti
nelle pazienti con funzione epatica lievemente alterata sottoposte a
infusione di 3 ore. Non sono disponibili dati relaLvi a pazienti con
colestasi grave all'inizio della terapia. Quando TAXOL(R) viene
somministrato per infusione di durata superiore a pazienti con
insuffficienza epatica da moderata a grave, si puo' rilevare
mielodepressione piu' severa.
Non e' opportuno somministrare TAXOL(R) a pazienti con grave
alterazione della funzionalita' epatica.
Poiche' TAXOL(R) contiene etanolo (396 mg/ ml), e' necessario
valutarne i potenziali effetti sul sistema nervoso centrale ed altri
possibili effetti.
Durante studi sugli animali, condotti per valutare la
tollerabilita' locale, sono state osservate gravi reazioni tissutali
a seguito di somministrazione intrarteriosa, per questo motivo si
dovra' fare particolare attenzione nell'evitare la somministrazione
di TAXOL(R) per tale via.
4.5 Interazioni con altri medicinali e interazioni di qualsiasi
altro genere.
La clearance di paclitaxel non e' influenzata dal pretrattamento
con cimetidina.
Si raccomanda di somministrare TAXOL(R) precedentemente a
cisplatino nella terapia di prima linea del carcinoma ovarico,
poiche', in tal caso il profilo di tollerabilita' di TAXOL(R) e'
sovrapponibile a quello tipico dell'uso in monoterapia. Quando
TAXOL(R) e' stato somministrato dopo cisplatino, e' stata osservata,
nelle pazienti trattate, un'alterazione della funzionalita' midollare
piu spiccata della norma ed una diminuzione di circa il 20% della
clearance di paclitaxel.
E' possibile un'inibizione del metabolismo del paclitaxel in
pazienti trattate con ketoconazolo. Pertanto, deve essere usata
cautela nel somministrare TAXOL(R) a pazienti in terapia concomitante
con ketoconazolo.
4.6 Uso durante la gravidanza e l'allattamento TAXOL(R) ha
dimostrato di essere embriotossico e fetotossico nei conigli, e di
ridurre la fertilita' nei ratti.
Non sono stati condotti studi su donne gravide. Similarmente ad
altri agenti citotossici, TAXOL(R) puo' causare danni al feto, ed e'
pertanto controindicato in gravidanza. E' opportuno raccomandare alle
pazienti di non intraprendere una gravidanza durante la terapia con
TAXOL(R) e di avvertire immediatamente il medico, qualora questo
evento si verifichi.
Non e' noto se paclitaxel sia escreto nel latte materno.
TAXOL(R) e' controindicato durante l'allattamento. Si consiglia di
interrompere l'allattamento durante la terapia.
4.7 Effetti sulla capacita' di guidare e sull'uso di macchine
TAXOL(R) non sembra interferire su questo tipo di attivita'.
Comunque si dovra' tenere in considerazione il fatto che TAXOL(R)
contiene etanolo (vedi punti 4.4 e 6.1).
4.8 Effetti Indesiderati
I dati di seguito riportati si riferiscono a 95 pazienti affette
da cancro ovarico e a 289 pazienti affette da cancro della mammella
trattate, nel corso di tre studi clinici controllati, con il dosaggio
di 175 mg/m2 mediante infusione di 3 ore. I dati di tali studi
clinici dimostrano che TAXOL (R), con il dosaggio e lo schema di
infusione raccomandati, e' ben tollerato e che nessun evento tossico
osservato e' chiaramente correlato all'eta'.
Il profilo di tollerabilita' e' stato valutato in un ampio studio
clinico randomizzato, condotto su 410 pazienti (di cui 196 hanno
ricevuto TAXOL(R) (studio GOG-111/B-MS CA139-022, vedi punto 5.1) che
ha confrontato TAXOL(R) (135 mg/m2 in 24 ore)/cisplatino (75 mg/m2)
con ciclofosfamide/cisplatino. L'associazione di TAXOL(R) con
derivati del platino o la somministrazione di TAXOL(R) nelle 24 ore
non ha dimostrato variazioni, clinicamente significative, del profilo
di tollerabilita' di TAXOL(R).
Il piu' frequente effetto indesiderato e' stato la
mielodepressione. Neutropenia grave (neutrofili < 500/mm3) non
associata ad episodi febbrili, si e' presentata nel 28% delle
pazienti. Solo l'1% delle pazienti ha mostrato grave neutropenia per
7 o piu' giorni.
Il 24% delle pazienti ha presentato un episodio infettivo. Negli
studi clinici controllati, 2 casi di infezione con esito fatale sono
stati osservati con il dosaggio e lo schema di infusione
raccomandati.
Trombocitopenia e' stata riportata nell'11% delle pazienti. Il 3%
delle pazienti ha presentato un nadir della conta piastrinica <
50.000/mm3 almeno una volta durante il trattamento.
Anemia e' stata osservata nel 64% delle pazienti, ma e' stata
ritenuta grave (Hb < 8 g/dl) solo nel 6% dei casi. La frequenza e
gravita' dell'anemia sono state correlate ai valori basali
dell'emoglobina.
Un caso di leucemia acuta mieloide ed un caso di sindrome
mielodisplastica sono stati riportati al di fuori degli studi clinici
controllati.
La mielodepressione e' risultata meno frequente e meno grave con
uno schema di infusione in 3 ore rispetto che in 24 ore.
L'associazione raccomandata di TAXOL(R) e cisplatino, nella terapia
di prima linea del carcinoma ovarico, ha dato luogo ad una
mielodepressione piu' grave che non quella osservata quando TAXOL(R)
e' stato somministrato utilizzando la posologia raccomandata di 175
mg/m2 mediante infusione di 3 ore. Comunque non si e' verificato
incremento delle complicanze.
Evidenti reazioni di ipersensibilita' con eventuale esito fatale
(quali ipotensione, tale da richiedere trattamento, angioedema,
sindromi da stress respiratorio tali da richiedere terapia con
broncodilatatori, o orticaria generalizzata) si sono manifestate in 2
pazienti (< 1%). Reazioni minori di ipersensibilita', (flushing,
rash cutaneo), tali da non richiedere specifico intervento
terapeutico o interruzione del trattamento con TAXOL (R), sono
avvenute nel 34% delle pazienti (17% di tutti i cicli).
Ipotensione e bradicardia sono state osservate rispettivamente
nel 22% e nel 5% delle pazienti. Tali reazioni sono state, in genere,
di natura lieve e non hanno richiesto intervento terapeutico.
Durante gli studi clinici controllati, il 17% delle pazienti ha
presentato un'alterazione del tracciato elettrocardiografico. Nella
maggior parte dei casi, non e' stata evidenziata una chiara relazione
fra TAXOL(R) e tale alterazione, che e' comunque risultata di minima
rilevanza clinica.
Una paziente (< 1%) ha presentato ipertensione durante il
trattamento con TAXOL(R).
Inoltre 2 pazienti (< 1 %) hanno presentato gravi effetti
indesiderati di natura trombotica (trombosi alle estrernita'
superiori e tromboflebite). Sono stati evidenziati i seguenti eventi
a carico dell'apparato cardiovascolare: ipotensione associata a shock
settico (una paziente, < 1%), cardiomiopatia (una paziente, < 1%),
tachicardia associata a febbre (una paziente, < 1%).
Nei primi studi clinici, con vari dosaggi e schermi di infusione,
il 2% delle pazienti ha manifestato gravi effetti indesiderati di
natura cardiovascolare possibilmente correlati alla somministrazione
di TAXOL(R), comprendenti tachicardia ventricolare asintomatica,
tachicardia con bigeminismo, blocco atrioventricolare ed episodi di
sincope.
Raramente sono stati riportati casi di infarto del miocardio.
Insufficienza cardiaca congestizia e' stata osservata esclusivamente
in pazienti trattate con altri chemioterapici, in particolare
derivati antraciclinici.
Neuropatia periferica, rappresentata principalmente da
parestesie, e' stata rilevata nel 66% delle pazienti ma e' risultata
grave solo nel 5% dei casi. Neuropatia periferica puo' manifestarsi
dopo il primo ciclo di terapia e puo' peggiorare aumentando
l'esposizione a TAXOL(R). La neuropatia periferica ha richiesto
l'interruzione di TAXOL(R) in tre casi.
I sintomi sensoriali sono generalmente migliorati o risolti
qualche mese dopo l'interruzione di TAXOL(R). Neuropatie
preesistenti, causate da precedenti terapie, non costituiscono
controindicazione alla terapia con TAXOL(R). Tra le pazienti trattate
con TAXOL(R) al di fuori di questi studi clinici controllati, sono
stati riportati: attacchi di grande male, encefalopatia, neuropatia
motoria con conseguente debolezza distale minore, neuropatia del
sistema nervoso autonomo risultante in ileo paralitico ed ipotensione
ortostatica. Sono stati osservati anche disturbi visivi e/o del
nervo ottico (scotoma scintillante), soprattutto in pazienti alle
quali sono state sommininisbrate dosi superiori a quelle
raccomandate. Questi effetti si sono dimostrati generalmente
reversibili.
Artralgia o mialgia si sono manifestate nel 60% delle pazienti e
sono risultate gravi nel 13% dei casi.
Alopecia e' stata osservata in quasi tutte le pazienti.
Sono stati osservati lievi e transitorie modificazioni
dell'aspetto delle unghie e della pelle. Al di fuori degli studi
clinici controllati, si sono avute rare segnalazioni di alterazioni
cutanee correlate a concomitante radioterapia.
Effetti indesiderati di natura gastrointestinale sono risultati
generalmente lievi o moderati: nausea/vomito, diarrea e mucosite sono
stati riportati, rispettivamente, nel 43%, 28% e 18% delle pazienti.
Altri effetti gastrointestinali, riportati al di fuori di questi
studi clinici controllati, hanno compreso ostruzione/perforazione
intestinale, trombosi mesenterica, compresa la colite ischemica.
Gravi aumenti delle concentrazioni sieriche (> 5 volte i normali
valori) di AST (SGOT), fosfatasi alcalina e bilirubina sono stati
osservati rispettivamente nel 5%, 4% ed <1% delle pazienti. Necrosi
ed encefalopatia epatiche sono state riportate in pazienti trattate
con TAXOL(R) al di fuori degli studi clinici controllati.
L'infusione puo' portare ad edema localizzato, dolore, eritema ed
indurimento al sito di iniezione; talvolta, la fuoriuscita del
farmaco dal vaso puo' causare cellulite.
Inoltre si puo' verificare una depigmentazione cutanea.
Raramente, a seguito di somministrazione di TAXOL (R) in sito
differente, e' stata riportata recidiva di reazioni cutanee nel luogo
di precedente stravaso, cioe' "recall". Un trattamento specifico per
le reazioni dovute allo stravaso del farmaco non e' ancora noto.
Polmonite da radiazioni e' stata riportata in pazienti sottoposti
a contemporanea radioterapia.
4.9 Sovradosaggio
Non e' noto un antidoto in caso di sovradosaggio di TAXOL(R). Le
probabili complicanze da sovradosaggio sono mielodepressione,
neurotossicita' periferica e mucosite.
PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
5.1 Proprieta' farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica/codice ATC: agente
citostatico/L01CD01. Paclitaxel e' un nuovo agente antimicrotubulare
che favorisce l'aggregazione dei microtubuli dai dimeri di tubulina
ed opera una stabilizzazione dei microtubuli prevenendone la
depolimerizzazione. Questa stabilizzazione provoca l'inibizione della
normale riorganizzazione dinamica della struttura del microtubulo,
essenziale per l'interfase e per le funzioni mitotiche cellulari.
Inotre, paclitaxel induce la formazione di anormali aggregazioni o di
fasci di microtubuli durante ii cicio della cellula e di astrosfere
multiple di microtubuli durante la mitosi.
L'efficacia e la tollerabilita' di TAXOL(R) (alla dose di 135
mg/m2 in 24 ore) associato a cisplatino (75 mg/m2) sono state oggetto
di valutazione in uno studio clinico (GOG-111/B-MS CA139-022)
randomizzato, in doppio cieco e controllato (rispetto alla
combinazione ciclofosfamide 750 mg/m2/cisplatino 75 mg/m2). Questo
studio ha coinvolto piu' di 400 pazienti affette da carcinoma ovarico
di stadio III/IV, caratterizzate o da malatta metastatica o da
malatta residua >1 cm dopo laparatomia. Sono stati ottenuti
miglioramenti statisticamente significativi nel tempo mediano alla
progressione (> 3,5 mesi) e nella sopravvivenza mediana (> 11 mesi) a
favore del braccio contenente TAXOL(R). ll livello della
tollerabilita' fra i due gruppi in trattamento e' sovrapponibile.
Proprieta' farmacocinetiche
A seguito di infusione endovenosa, paclitaxel mostra una
diminuzione bifasica delle concentrazioni nel plasma.
La farmacocinetca di paclitaxel e' stata determinata dopo
infusioni di 3 e 24 ore con dosi di 135 mg/m2 e di 175 mg/m2.
L'emivita terminale media si ritiene compresa nell'intervallo
3,0-52,7 ore ed i valori medi della clearance totale corporea,
secondo un modello non compartimentale, sono risultati compresi
nell'intervallo 11,6 - 24,0 I/h/m2. La clearance totale corporea
sembra diminuire con concentrazioni plasmatiche piu elevate di
paclitaxel. Il volume medio di distribuzione allo steady state e'
risultato compreso nell'intervallo 198-688 I/m2 a dimostrazione di
un'estesa distribuzione extravascolare e/o di un legame a livello
tissutale. Con l'infusione di 3 ore, dosi progressivamente maggiori
hanno portato ad un profilo farmacocinetico di tipo non lineare. Per
l'aumento del 30% della dose, e cioe' da 135 mg/m2 a 175 mg/m2, i
valori di Cmax e AUCo sono aumentati rispettivamente del 75% e 81%.
La variabilita' individuale nell'assorbimento sistemico di
paclitaxel e' stata minima e non c'e' stata evidenza di un suo
accumulo a seguito di successivi cicli di trattamento.
Studi in vitro di legame alle proteine umane del siero, indicano
che, l'89-98% del farmaco si lega alle proteine. La presenza di
cimetidina, ranitidina, desametasone o difenidramina non influenza il
legame di paclitaxel alle proteine.
La distribuzione di paclitaxel nell'uomo non e' stata
completamente chiarita. Dopo infusione endovenosa di TAXOL(R), i
valori medi di escrezione urinaria cumulativa del farmaco
immodificato sono risultati compresi tra 1,3% e 12,6% della dose
somministrata, a dimostrazione di una estesa clearance non renale. I
derivati idrossilati sono risultati i principali metaboliti di
paclitaxel. Il metabolismo epatico e la clearance biliare possono
essere considerati i principali meccanismi che influenzano
l'eliminazione di paclitaxel. Non e' stato studiato l'effetto
dell'alterata funzionalita' renale o epatica sulla eliminazione di
paclitaxel dopo un'infusione di 3 ore. I parametri farmacocinetici
ottenuti da una paziente sottoposta ad emodialisi e che ha ricevuto
una dose di TAXOL(R) di 135 mg/m2, mediante un'infusione di 3 ore,
sono risultati compresi nell'intervallo previsto per pazienti non
dializzate.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
La potenziale carcinogenicita' di TAXOL(R) non e' stata studiata.
Comunque, basandosi sul suo meccanismo di azione, TAXOL(R) risulta
essere un potenziale agente carcinogenico e genotossico. TAXOL (R) e'
risultato mutageno in sistemi cellulari di mammiferi sia in vitro che
in vivo.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Etanolo (396 mg/ml), olio di ricino poliossietilato purificato.
6 2 Incompatibilita'
L'olio di ricino poliossietilato purificato puo' provocare la
cessione di DEHP, (di-(2-etilesil)flalato), da contenitori in
plastica contenenti polivinilcloruro (PVC) in quantita' proporzionale
al tempo e alla concentrazione. Di conseguenza, la preparazione,
conservazione e somministrazione di TAXOL(R), una volta diluito,
dovrebbe essere effettuata utilizzando dispositivi privi di PVC.
6.3 Periodo di stabilita'
Il flacone chiuso nella confezione originaie e' stabile fino alla
data di scadenza riportata nella confezione (24 mesi) se conservato
tra 15 gradi e 25 gradi C.
I flaconi chiusi, se refrigerati, possono dare luogo ad un
precipitato che si ridissolve anche senza agitazione a temperatura
ambiente. In tal caso non viene influenzata la qualita' del prodotto.
Se la soluzione rimane torbida o se si osserva un precipitato
insolubile, il prodotto non deve essere utilizzato. Il congelamento
non influenza negativamente il prodotto.
6.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare il flacone chiuso nella confezione originale tra 15
gradi C e 25 gradi C ed al riparo dalla luce.
6.5 Natura e contenuto della confezione.
Flacone di vetro (con tappo in gomma butilica) contenente 100 mg
di paclitaxel in soluzione (6 mg/mL). Ogni flacone e' confezionato
singolarmente in astuccio di cartone.
6.6 Istruzioni per l'impiego e la manipolazione
Come tutti gli agenti antineoplastici, TAXOL(R) deve essere
maneggiato con cura.
La diluizione del farmaco deve essere effettuata in condizioni
asettiche in un'area specifica da personale specializzato. Devono
essere utilizzati guanti protettivi e prese tutte le precauzioni per
evitare il contatto con cute e mucose. In caso di contatto con la
cute, lavare la zona con acqua e sapone. A seguito di esposizione
cutanea sono stati osservati formicolio, bruciore ed arrossamento. In
caso di contatto con mucose, lavare abbondantemente con acqua. A
seguito di inalazione sono stati riportati dispnea, dolore toracico,
bruciore alla gola e nausea.
Dispositivi usati per la perforazione del tappo non dovrebbero
essere utilizzati poiche' possono provocare la caduta del tappo
stesso nel flacone, con conseguente perdita di sterilita' del
prodotto.
Preparazione della somministrazione endovenosa
Per minimizzare l'esposizione della paziente al DEHP che puo'
essere rilasciato da materiale contenente PVC (sacche di plastica e
set per infusione o altri presidi medicochirurgici), le soluzioni
diluite di TAXOL(R) devono essere preferibilmente conservate in
flaconi (vetro, polipropilene) o in sacche di plastica
(polipropileniche o poliolefiniche) e somministrate mediante
dispositivi in polietilene.
Filtri che incorporino brevi dispositivi di entrata ed uscita in
PVC non hanno presentato significative cessioni di DEHP.
Prima dell'infusione, TAXOL(R) deve essere diluito, in condizioni
asettiche fino a concentrazione 0,3 - 1,2 mg/ml, con soluzione di
cloruro di sodio 0,9% o soluzione di destrosio 5%, o soluzione di
destrosio 5% e cloruro di sodio 0,9%, o destrosio 5% in soluzione di
Ringer. Le soluzioni cosi' preparate sono fisicamente e chimicamente
stabili per 27 ore (preparazione e somministrazione comprese) a
temperatura ambiente (25 gradi C circa) in normali condizioni di
luce. Le soluzioni diluite non devono essere refrigerate.
Raramente e' stata riportata precipitazione durante la
somministrazione di TAXOL(R), di solito alla fine del periodo di
infusione di 24 ore. Sebbene la causa di detta precipitazione non sia
stata chiarita, e' probabilmente da collegare alla saturazione
eccessiva della soluzione diluita. Per ridurre il rischio di
precipitazione, TAXOL (R) dovra' essere utilizzato subito dopo la
diluizione, evitando eccessivi scuotimenti, agitazioni o vibrazioni.
I set da infusione dovranno essere puliti prima dell'uso. Durante
l'infusione, controllare costantemente l'aspetto della soluzione, e
interrompere immediatamente la stessa in caso di precipitazione.
Dopo diluizione, le soluzioni possono mostrare torbidita',
attribuibile al veicolo della formulazione, che non viene rimossa per
filtrazione. E' opportuno pertanto somministrare TAXOL(R) mediante
fitro "in-line" con membrana a micropori aventi diametro s < o - 0,22
um. La somminisbrazione simulata della soluzione di farmaco, mediante
cannula per infusione endovenosa dotata di fitro "in-line", non ha
mostrato significativa diminuzione della concentrazione.
Tutte le attrezature usate per la preparazione e somministrazione
o che comunque vengano in contatto con TAXOL(R) devono essere
conformi alle vigenti normative relative alla preparazione ed
all'utilizzo di agenti citotossici.
7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
Bristol-Myers Squibb S.p.A. Via del Murillo, km 2.800 - Sermoneta
(LT)
8. NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO:
028848024.
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE: ...................
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO:
TAXOL(R)
(paclitaxel)
A) ELEMENTI PER L'IDENTIFICAZIONE DEL MEDICINALE
Denominazione del medicinale
TAXOL(R)-100 (paclitaxel).
Composizione
Un ml di soluzione contiene:
Principio attivo: paclitaxel 6 mg
Eccipienti: olio di ricino poliossietilato purificato ed etanolo.
Forma farmaceutica e contenuto in peso
Soluzione concentrata da diluire opportunamente prima
dell'infusione. Flacone da 100 mg/17 mL.
Categoria farmacoterapeutica
TAXOL(R) e' agente antitumorale.
Nome ed indirizzo del titoiare dell'autorizzazione all'immissione
in commercio
Bristol-Myers Squibb S.p.A. via del Murillo km. 2,800 - Sermoneta
(Lt). Nome ed indirizzo del produttore
Bristol Caribbean Inc. Mayaguez, Portorico.
Controllato e confezionato da: Bristol-Myers Squibb S.p.A. via
del Murillo km. 2,800 - Sermoneta (LT).
B) INDICAZIONI TERAPEUTICHE
Carcinoma ovarico:
Nella terapia di prima linea del carcinoma ovarico TAXOL(R) e'
indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma dell'ovaio in
stadio avanzato o con carcinoma residuo (> 1 cm) dopo laparatomia
iniziaie in combinazione con cisplatino.
Nella terapia di seconda linea del carcinoma ovarico TAXOL(R) e'
indicato per ii trattamento del carcinoma metastatizzato dell'ovaio
quando la terapia standard contenente derivati del piatino non sia
risultata efficace.
Carcinoma della mammella:
TAXOL(R) e' indicato per il trattamento del carcinoma
metastatizzato della mammelia quando la terapia standard contenente
derivati antraciclinici non sia ritenuta possibile o non sia
risultata efficace.
C) INFORMAZIONI CHE DEVONO ESSERE CONOSCIUTE PRIMA DELL'USO DEL
MEDICINALE
Controindicazioni
TAXOL(R) e' controindicato in pazienti con grave ipersensibilita'
al paclitaxel o agli altri componenti della formulazione in
particolare all'olio di ricino poliossietilato.
TAXOL(R) e' controindicato in gravidanza ed allattamento e non
dovrebbe essere usato in pazienti con una conta iniziaie di
neutrofili < 1.500/mm3.
Opportune precauzioni d'impiego
TAXOL(R) deve essere somministrato sotto la supervisione di un
medico che abbia acquisito esperienza neli uso di chemioterapici
antitumorali. A causa della possibile evenienza di gravi reazioni di
ipersensibilita' al farmaco e' opportuno avere a disposizione
un'adeguata attrezzatura per la terapia di supporto. Le pazienti
devono essere pretrattate con corticosteroidi, antistaminici ed H2
antagonisti (vedi Dose, modo e tempo di somministrazione).
TAXOL(R) deve essere somministrato precedentemente al cisplatino,
quando usato in associazione (vedi Interazioni con altri farmaci ed
altre forme di interazione).
A seguito del trattamento con TAXOL(R), preceduto da adeguata
premedicazione, si sono manifestate evidenti reazioni di
ipersensibilita', caratterizzate da dispnea ed ipotensione tali da
richiedere trattamento, angioedema ed orticaria generalizzata in < 1%
delle pazienti. Tali reazioni sono probabilmente mediate
dall'istamina. In caso di gravi reazioni di ipersensibilita' e'
opportuno sospendere immediatamente TAXOL(R), istituire una terapia
sintomatica e non somministrare nuovamente il farmaco.
Mielodepressione (principalmente neutropenia) e' l'evento
limitante la dose. Dovra' essere istituito un frequente monitoraggio
dei parametri ematologici ed il trattamento non dovrebbe essere
ripreso fin quando il valore dei neutrofili non ritorni > o -
1.500/mm3 e quello delle piastrine > o - 100.000/mm3.
Gravi anomalie nella conduzione cardiaca sono state raramente
riportate. Qualora esse si manifestino durante la somministrazione di
TAXOL(R), deve essere istituita un'appropriata terapia ed eseguito un
continuo monitoraggio cardiaco durante i successivi cicli.
Ipotensione, ipertensione e bradicardia sono state osservate in corso
di trattamento con TAXOL(R); solitamente le pazienti risultano
asintomatiche ed in genere non necessitano di trattamento. Si
raccomanda un frequente controllo dei parametri vitali, in
particolare durante la prima ora di infusione di TAXOL(R).
Sebbene la neuropatia periferica sia un evento frequente, non si
ha in genere sviluppo di gravi sintomi. In casi gravi, si raccomanda
una riduzione del 20% della dose per tutti i successivi trattamenti
con TAXOL(R).
Non e' stato dimostrato che la tossicita' del TAXOL(R) aumenti
nelle pazienti con funzione epatica lievemente alterata sottoposte a
infusione di 3 ore. Non sono disponibili dati relativi a pazienti con
colestasi grave all'inizio della terapia. Quando TAXOL(R) viene
somministrato per infusione di durata superiore a pazienti con
insufficienza epatica da moderata a grave, si puo' rilevare
mielodepressione piu' severa.
Non e' opportuno somministrare TAXOL(R) a pazienti con grave
alterazione della funzionalita' epatica.
Poiche' TAXOL(R) contiene etanolo (396 mg/ml), e' necessario
valutarne i potenziali effetti sul sistema nervoso centrale ed altri
possibili effetti.
Durante studi sugli animali, condotti per valutare la
tollerabilita' locale, sono state osservate gravi reazioni tissutali
a seguito di somministrazione intrarteriosa, per questo motivo si
dovra' fare particolare attenzione nell'evitare la somministrazione
di TAXOL(R) per tale via.
Gravidanza
TAXOL(R) ha dimostrato di essere embriotossico e fetotossico nei
conigli, e di ridurre la fertilita' nei ratti. Non sono stati
condotti studi su donne gravide. Similarmente ad altri agenti
citotossici, TAXOL(R) puo' causare danni al feto, ed e' pertanto
controindicato in gravidanza. E' opportuno raccomandare alle pazienti
di non intraprendere una gravidanza durante la terapia con TAXOL(R) e
di avvertire immediatamente il medico, qualora questo evento si
verifichi. Non e' noto se paclitaxel sia escreto nel latte materno.
TAXOL(R) e' controindicato durante l'allattamento. Si consiglia di
interrompere l'allattamento durante la terapia.
Interazioni con altri farmaci ed atre forme di interazione
La clearance di paclitaxel non e' influenzata dal pretrattamento
con cimetidina. Si raccomanda di somministrare TAXOL(R)
precedentemente a cisplatino nella terapia di prima linea del
carcinoma ovarico, poiche', in tal caso il profilo di tollerabilita'
di TAXOL(R) e' sovrapponibile a quello tipico dell'uso in
monoterapia. Quando TAXOL(R) e' stato somministrato dopo cisplatino,
e' stata osservata, nelle pazienti trattate, un'alterazione della
funzionalita' midollare piu' spiccata della norma ed una diminuzione
di circa il 20% della clearance di paclitaxel.E' possibile
un'inibizione del metabolismo del paclitaxel in pazienti trattate con
ketoconazolo. Pertanto, deve essere usata cautela nel somministrare
TAXOL(R) a pazienti in terapia concomitante con ketoconazolo.
Effetti sulla auida e sull'uso di macchine
TAXOL(R) non sembra interferire su questo tipo di attivita'.
Comunque si dovra' tenere in considerazione il fatto che TAXOL(R)
contiene etanolo (vedi Opportune precauzioni d'impiego).
D) ISTRUZIONI NECESSARIE E CONSUETE PER UNA CORRETTA
UTILIZZAZIONE
Dose modo e tempo di somministrazione
Trattamento di prima linea del carcinoma ovarico: sebbene siano
in corso di sperimentazione altri regimi posologici, si raccomanda un
regime di associazione costituito da TAXOL(R) alla dose di 135 mg/m2,
somministrato nell'arco di 24 ore, seguito da cisplatino alla dose di
75 mg/m2, con un intervallo di tre settimane tra una somministrazione
di tale associazione e la successiva (vedi Interazioni con altri
farmaci ed altre forme di interazione).
Trattamento di seconda linea del carcinoma ovarico e del
carcinoma mammario: la dose raccomandata di TAXOL(R) e' di 175 mg/m2,
somministrato nell'arco di 3 ore, con un intervallo di 3 settimane
tra una somministrazione e l'aitra.
Successive dosi di TAXOL(R) devono essere somministrate tenendo
in considerazione la tollerabilita' individuale al farmaco.
E' opportuno non somministrare nuovamente TAXOL (R) fin quando la
conta dei neutrofili non raggiunga almeno il valore di 1.500/mm3 e
quella piastrinica di almeno 100.000/mm3. In caso di grave
neutropenia (neutrofili inferiori a 500/mm3 per 7 o piu giorni) o di
grave neuropatia periferica, la dose, nei successivi cicli di
terapia, dovrebbe essere ridotta del 20% (vedi Opportune precauzioni
d'impiego).
Prima del TAXOL(R), le pazienti devono essere premedicate con
corticosteroidi, antistaminici ed H2 antagonisti, ad esempio:
_____________________________________________________________________
Principio attivo Dosaggio Intervallo di tempo prima della
somministrazione di TAXOL(R)
_____________________________________________________________________
desametasone 20 mg os circa 12 e 6 ore
difenidramina 50 mg e.v. 30 - 60 minuti
cimetidina o 300 mg e.v.
ranitidina 50 mg e.v. 30 - 60 minuti
_____________________________________________________________________
TAXOL(R) deve essere somminisbrato mediante un filtro "in-line"
dotato di micropori aventi diametro < o - 0,22 um (vedi Istruzioni
per l'uso). Durata del trattamento Secondo parere medico.
Istruzioni per l'uso
Come tutti gli agenti antineoplastici, TAXOL(R) deve essere
maneggiato con cura.
La diluizione del farmaco deve essere effettuata in condizioni
asettiche in un'area specifica da personale specializzato. Devono
essere utilizzati guanti protettivi e prese tutte le precauzioni per
evitare il contatto con cute e mucose. In caso di contatto con la
cute, lavare la zona con acqua e sapone. A seguito di esposizione
cutanea sono stati osservati formicolio, bruciore ed arrossamento. In
caso di contatto con mucose, lavare abbondantemente con acqua. A
seguito di inalazione sono stati riportati dispnea, dolore toracico,
bruciore alla gola e nausea.
Dispositivi usati per la perforazione del tappo non dovrebbero
essere utilizzati poiche' possono provocare la caduta del tappo
stesso nel flacone, con conseguente perdita di sterilita' del
prodotto.
Preparazione della somministrazione endovenosa
Per minimizzare l'esposizione della paziente al DEHP che puo'
essere rilasciato da materiale contenente PVC (sacche di plastica e
set per infusione o altri presidi medico-chirurgici), le soluzioni
diluite di TAXOL(R) devono essere preferibilmente conservate in
flaconi (vetro, polipropilene) o in sacche di plastica
(polipropileniche o poliolefiniche) e somministrate mediante
dispositivi in polietilene.
Filtri che incorporino brevi dispositivi di entrata ed uscita in
PVC non hanno presentato significative cessioni di DEHP.
Prima dell'infusione, TAXOL(R) deve essere diluito, in condizioni
asettiche fino a concentrazione 0,3 - 1,2 mg/ml, con soluzione di
cloruro di sodio 0,9%, o soluzione di destrosio 5%, o soluzione di
destrosio 5% e cloruro di sodio 0,9%, o destrosio 5% in soluzione di
Ringer. Le soluzioni cosi' preparate sono fisicamente e chimicamente
stabili per 27 ore (preparazione e somministrazione comprese) a
temperatura ambiente (25 gradi C circa) in normali condizioni di
luce. Le soluzioni diluite non devono essere refrigerate.
Raramente e' stata riportata precipitazione durante la
somministrazione di TAXOL(R), di solito alla fine del periodo di
infusione di 24 ore. Sebbene la causa di detta precipitazione non sia
stata chiarita, e' probabilmente da collegare alla saturazione
eccessiva della soluzione diluita. Per ridurre il rischio di
precipitazione, TAXOL (R) dovra' essere utilizzato subito dopo la
diluizione, evitando eccessivi scuotimenti, agitazioni o vibrazioni.
I set da infusione dovranno essere puliti prima dell'uso. Durante
l'infusione, controllare costantemente l'aspetto della soluzione, e
interrompere immediatamente la stessa in caso di precipitazione.
Dopo diluizione, le soluzioni possono mostrare torbidita',
attribuibile al veicolo della formulazione, che non viene rimossa per
filtrazione. E' opportuno pertanto somministrare TAXOL(R) mediante
filtro "in-line" con membrana a micropori aventi diametro < o - 0,22
um.
La somministrazione simulata della soluzione di farmaco, mediante
cannula per infusione endovenosa dotata di filtro "in-line", non ha
mostrato significativa diminuzione della concentrazione.
Tutte le attrezzature usate per la preparazione e
somministrazione o che comunque vengano in contatto con TAXOL(R)
devono essere conformi alle vigenti normative relative alla
preparazione ed all'utilizzo di agenti citotossici.
Modalita' di intervento in caso di dose eccessiva
Non e' noto un antidoto in caso di sovradosaggio di TAXOL(R). Le
probabili complicanze da sovradosaggio sono mielodepressione,
neurotossicita' periferica e mucosite.
E) EFFETTI INDESIDERATI
I dati di seguito riportati si riferiscono a 95 pazienti affette
da cancro ovarico e a 289 pazienti affette da cancro della mammella
trattate, nel corso di tre studi clinici controllati, con il dosaggio
di 175 mg/m2 mediante infusione di 3 ore. I dati di tali studi
clinici dimostrano che TAXOL(R), con il dosaggio e lo schema di
infusione raccomandati, e' ben tollerato e che nessun evento tossico
osservato e' chiaramente correlato all'eta'.
Il profilo di tollerabilita' e' stato valutato in un ampio studio
clinico randomizzato, condotto su 410 pazienti (di cui 196 hanno
ricevuto TAXOL(R) (studio GOG-111/B-MS CA139-022) che ha confrontato
TAXOL(R) (135 mg/m2 in 24 ore)/cisplatino (75 mg/m2) con
ciclofosfamide/cisplatino. L'associazione di TAXOL (R) con derivati
del platino o la somministrazione di TAXOL(R) nelle 24 ore non ha
dimostrato variazioni clinicamente significative, del profilo di
tollerabilita' di TAXOL(R).
Il piu' frequente effetto indesiderato e' stato la
mielodepressione. Neutropenia grave (neutrofili < 500/mm3) non
associata ad episodi febbrili, si e' presentata nel 28% delle
pazienti. Solo l'1% delle pazienti ha mostrato grave neutropenia per
7 o piu' giorni.
Il 24% delle pazienti ha presentato un episodio infettivo. Negli
studi clinici controllati, 2 casi di infezione con esito fatale sono
stati osservati con il dosaggio e lo schema di infusione
raccomandati.
Trombocitopenia e' stata riportata nell'11% delle pazienti. Il 3%
delle pazienti ha presentato un nadir della conta piastrinica
<50.000/mm3 almeno una volta durante il trattamento.
Anemia e' stata osservata nel 64% delle pazienti, ma e' stata
ritenuta grave (Hb < 8 g/dl) solo nel 6% dei casi. La frequenza e
gravita' dell'anemia sono state correlate ai valori basali
dell'emoglobina.
Un caso di leucemia acuta mieloide ed un caso di sindrome
mielodisplastica sono stati riportati al di fuori degli studi clinici
controllati.
La mielodepressione e' risultata meno frequente e meno grave con
uno schema di infusione in 3 ore rispetto che in 24 ore.
L'associazione raccomandata di TAXOL(R) e cisplatino, nella terapia
di prima linea del carcinoma ovarico, ha dato luogo ad una
mielodepressione piu' grave che non quella osservata quando TAXOL(R)
e' stato somministrato utilizzando la posologia raccomandata di 175
mg/m2 mediante infusione di 3 ore. Comunque non si e' verificato
incremento delle complicanze.
Evidenti reazioni di ipersensibilita' con eventuale esito fatale
(quali ipotensione, tale da richiedere trattamento, angioedema,
sindromi da stress respiratorio tali da richiedere terapia con
broncodilatatori, o orticaria generalizzata) si sono manifestate in 2
pazienti (< 1%). Reazioni minori di ipersensibilita', (flushing,
rash cutaneo), tali da non richiedere specifico intervento
terapeutico o interruzione del trattamento con TAXOL(R), sono
avvenute nel 34% delle pazienti (17% di tutti i cicli).
Ipotensione e bradicardia sono state osservate rispettivamente
nel 22% e nel 5% delle pazienti. Tali reazioni sono state, in genere,
di natura lieve e non hanno richiesto intervento terapeutico.
Durante gli studi clinici controllati, il 17% delle pazienti ha
presentato un'alterazione del tracciato elettrocardiografico. Nella
maggior parte dei casi, non e' stata evidenziata una chiara relazione
tra TAXOL(R) e tale alterazione, che e' comunque risultata di minima
rilevanza clinica.
Una paziente (< 1%) ha presentato ipertensione durante il
trattamento con TAXOL(R).
Inoltre 2 pazienti (< 1%) hanno presentato gravi effetti
indesiderati di natura trombotica (trombosi alle estremita' superiori
e tromboflebite). Sono stati evidenziati i seguenti eventi a carico
dell'apparato cardiovascolare: ipotensione associata a shock settico
(una paziente, < 1%), cardiomiopatia (una paziente, < 1%),
tachicardia associata a febbre (una paziente, < 1%).
Nei primi studi ciinici, con vari dosaggi e schemi di infusione,
il 2% delle pazienti ha manifestato gravi effetti indesiderati di
natura cardiovascolare possibilmente correlati alla somministrazione
di TAXOL(R), comprendenti tachicardia ventricolare asintomatica,
tachicardia con bigeminismo, blocco atrioventricolare ed episodi di
sincope.
Raramente sono stati riportati casi di infarto del miocardio.
Insufficienza cardiaca congestizia e' stata osservata esclusivamente
in pazienti trattate con altri chemioterapici, in particolare
derivati antraciclinici.
Neuropatia periferica, rappresentata principalmente da
parestesie, e' stata rilevata nel 66% delle pazienti ma e' risultata
grave solo nel 5% dei casi. Neuropatia periferica puo' manifestarsi
dopo il primo cicio di terapia e puo' peggiorare aumentando
l'esposizione a TAXOL(R). La neuropatia periferica ha richiesto
l'interruzione di TAXOL(R) in tre casi.
I sintomi sensoriali sono generalmente migliorati o risolti
qualche mese dopo l'interruzione di TAXOL(R). Neuropatie
preesistenti, causate da precedenti terapie, non costituiscono
controindicazione alla terapia con TAXCOL(R). Tra le pazienti
trattate con TAXOL(R) al di fuori di questi studi clinici
controllati, sono stati riportati: attacchi di grande male,
encefalopatia; neuropatia motoria con conseguente debolezza distale
minore, neuropatia del sistema nervoso autonomo risultante in ileo
paralitico ed ipotensione ortostatica. Sono stati osservati anche
disturbi visivi e/o del nervo ottico (scotoma scintillante),
soprattutto in pazienti alle quali sono state sommininistrate dosi
superiori a quelle raccomandate. Questi effetti si sono dimostrati
generalmente reversibili.
Artralgia o mialgia si sono manifestate nel 60% delle pazienti e
sono risultate gravi nel 13% dei casi.
Alopecia e' stata osservata in quasi tutte le pazienti.
Sono stati osservati lievi e transitorie modificazioni
dell'aspetto delle unghie e della pelle. Al di fuori degli studi
clinici controllati, si sono avute rare segnalazioni di alterazioni
cutanee correlate a concomitante radioterapia.
Effetti indesiderati di natura gastrointestinale sono risultati
generalmente lievi o moderati: nausea/vomito, diarrea e mucosite sono
stati riportati, rispettivamente, nel 43%, 28% e 18% delle pazienti.
Altri effetti gastrointestinali, riportati al di fuori di questi
studi clinici controllati, hanno compreso ostruzione/perforazione
intestinale, trombosi mesenterica, compresa la colite ischemica.
Gravi aumenti delle concentrazioni sieriche (>5 volte i normali
valori) di AST (SGOT), fosfatasi alcalina e bilirubina sono stati
osservati rispettivamente nel 5%, 4% ed <1% delle pazienti. Necrosi
ed encefalopatia epatiche sono state riportate in pazienti trattate
con TAXOL(R) al di fuori degli studi clinici controllati.
L'infusione puo' portare ad edema localizzato, dolore, eritema ed
indurimento al sito di iniezione; talvolta, la fuoriuscita del
farmaco dal vaso puo' causare cellulite. Inoltre si puo' verificare
una depigmentazione cutanea. Raramente, a seguito di
somministrazione di TAXOL(R) in sito differente, e' stata riportata
recidiva di reazioni cutanee nel luogo di precedente stravaso, cioe'
"recall". Un trattamento specifico per le reazioni dovute allo
stravaso del farmaco non e' ancora noto.
Polmonite da radiazioni e' stata riportata in pazienti sottoposti
a contemporanea radioterapia.
E' opportuno che la paziente comunichi al medico curante o al
farmacista qualsiasi effetto indesiderato non descritto nel foglio
illustrativo.
F) SCADENZA
Attenzione: non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza
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Conservare il flacone chiuso nella confezione originale tra 15
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Avvertenza
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ambiente. In tal caso non viene influenzata la qualita' del prodotto.
Se la soluzione rimane torbida o se si osserva un precipitato
insolubile, il prodotto non deve essere utilizzato. Il congelamento
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