Con decisione della Commissione europea n. C (96) 3513 del 29
novembre 1996, notificata alla Repubblica italiana il 2 dicembre
1996, pervenuta a questa amministrazione in data 27 dicembre 1996,
l'autorizzazione all'immissione in commercio della specialita'
medicinale Puregon - Follitropina beta, iscritta nel registro
comunitario dei medicinali con i numeri EU/1/96/008/001 a 016 e'
stata cosi' modificata:
l'allegato II (Autorizzazione di fabbricazione e condizioni
dell'autorizzazione all'immissione sul mercato) e' sostituito con
l'alle-gato II della predetta decisione.
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ALLEGATO
ALLEGATO II
TITOLARE(I) DELL'AUTORIZZAZIONE(I) ALLA PRODUZIONE RESPONSABILE DEL
RILASCIO DEI LOTTI DI FABBRICAZIONE E CONDIZIONI
DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO.
A. - TITOLARE (I) DELL'AUTORIZZAZIONE ALLA FABBRICAZIONE.
Fabbricante del principio attivo:
Diosynth B.V., P.O. Box 20, 5340 BH Oss, Paesi Bassi.
Autorizzazione alla fabbricazione rilasciata dal Ministero
olandese della sanita' (Dutch Ministry of Public Health, Welfare and
Sport) il 17 luglio 1995.
Bioresearch Ireland, National Cell & Tissue Culture Centre
Grasnevin, Dublin 9, Ireland.
Autorizzazione alla fabbricazione rilasciata dal Ministero
irlandese della sanita' il 5 ottobre 1995.
Organon (Ireland) Ltd, P.O. Box 2857, Drynam Road, Swords, Co
Dublin, Irlanda.
Autorizzazione alla fabbricazione rilasciata dal Ministero
irlandese della sanita' il 2 dicembre 1993.
Fabbricante responsabile della consegna delle partite nell'Unione
europea:
Organon (Irlanda), Ltd, P.O. Box 2857, Drynam Road, Swords, Co
Dublino, Irlanda.
B. - CONDIZIONI O RESTRIZIONI DI FORNITURA ED IMPIEGO.
Prodotto medicinale soggetto a speciale prescrizione medica
rinnovabile.
C. - OBBLIGHI SPECIFICI ASSEGNATI AL TITOLARE DELLA AUTORIZZAZIONE
ALLA IMMISSIONE IN COMMERCIO.
La ditta deve presentare per la revisione, entro 6 mesi dalla data
del parere positivo del CPMP adottato il 20 dicembre 1995, i dati
riguardanti:
Coltura:
IPCS: concentrazione del lattato da verificare a intervalli
regolari per i prossimi 5 lotti, nonche' valutazione dell'incidenza
del monitoraggio sull'aumento del livello di garanzia della
produzione.
Purificazione:
Rosso fenolo: la clearance del rosso fenolo per diafiltrazione e
colonna di Q-sefarosio sara' testata nei primi cinque lotti prodotti.
Tempo massimo di conservazione per i prodotti intermedi: proposta
per il periodo di validita' dei prodotti intermedi.
Caratterizzazione/Test:
Deamidazione: sono previsti ulteriori esperimenti per valutare la
definizione di una specifica.
Una relazione semestrale deve essere presentata per i seguenti
tests:
Composizione in carboidrati: le determinazioni in corso saranno
riportate in relazioni semestrali sull'avanzamento dei lavori: verra'
elaborata una proposta di specifiche.
N-terminale di due subunita': la determinazione proseguira' e
sara' oggetto di relazioni su base continua.
IEF scanning: sviluppo di questo o di altri metodi per
quantificare la distribuzione dell'iso-ormone. I dati saranno
riportati semestralmente insieme ad una proposta di limiti per le
bande maggiori.
Ulteriori dati dovranno essere presentati entro dodici mesi a
partire dalla data del parere positivo del CPMP adottato il 20
dicembre 1995:
sviluppo di una presentazione in flaconcino: invio di una
relazione entro 12 mesi.
Banca cellulare: stabilita' genetica:
PPCP: Southern blot analysis su tre futuri lotti di PPCP DNA
utilizzando specifiche sonde (3/4) e (3/4).
PPCP: studi con FISH saranno effettuati su tre futuri lotti di
PPCP.
Coltura:
Studio dell'omissione di antibiotici su due lotti: Variazione
Tipo II.
Possibilita' di vita delle cellule IPC: valutazione di sei lotti
di produzione.
Il contenuto in DNA del sopranatante cellulare di sei lotti
verra' esaminato.
Caratterizzazione/Tests:
Lo studio sulla disposizione dei legami di solfuro sara' oggetto
di una relazione.
Ossidazione: sviluppo di procedure di RH-HPLC e di mappatura
peptidica assieme a proposta di specifiche.
C-terminale: da determinare in tre lotti.
Limite in proteine: il limite di 10-100 mcg/mg solidi verra'
riconsiderato e sara' presentata una proposta per specifiche piu'
ristrette.
Oligomeri e subunita': presentazione di una relazione con dati e
modifiche delle specifiche per la sostanza attiva e il prodotto
finito.
Studi successivi all'immissione in commercio relativi al
Puregon(Per Mille).
Il piano di studi relativo al Puregon(Per Mille), proposto dalla
ditta produttrice nel novembre 1995, come figura nella pagina
successiva, sara' soggetto ad un aggiornamento periodico.
Gli aspetti di sicurezza saranno oggetto di monitoraggio e gli Aes
e SAEs verificatisi nel corso degli studi in questione saranno
comunicati all'EMEA, al relatore, al correlatore e ai membri del CPMP
conformemente alle norme internazionali.
Le relazioni finali degli ulteriori studi clinici relativi al
Puregon(Per Mille) saranno disponibili sei mesi dopo la valutazione
dell'ultimo studio effettuato. Le relazioni saranno presentate
all'EMEA, al relatore e agli Stati membri.
STUDI POST-MARKETING
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1 Protocollo
2 Titolo dello studio
3 N. di soggetti
4 Via di somministrazione
5 Inizio dello studio
6 Ultima valutazione dello studio
7 Data di presentazione della relazione finale
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1. 37618
2. Ipogonadismo maschile
3. 30
4. SC
5. Gennaio 1996
6. Dicembre 1997
7. Giugno 1998
1. 37619
2. Sub-fertilita' maschile
3. 50-100
4. SC
5. Gennaio 1996
6. Luglio 1997
7. Dicembre 1998
1. 37620
2. Clomid(R) vs Puregon(R) in OI
3. 2 x 20
4. SC
5. Gennaio 1996
6. Dicembre 1996
7. Giugno 1997
1. 37621
2. Antagonista GnRH in OI
3. 50
4. SC
5. Gennaio 1996
6. Gennaio 1997
7. Luglio 1997
1. 37622
2. OI trasformato in IVF
3. 100-200
4. SC
5. Gennaio 1996
6. Giugno 1997
7. Novembre 1997
1. 37623
2. Puregon(R) vs Gonal-F(R)
3. 2 x 20
4. SC
5. Gennaio 1996
6. Marzo 1996
7. Agosto 1997
1. 37624
2. Dose multipla SC-PK
3. 4 x 12
4. SC/IM
5. Settembre 1995
6. Novembre 1995
7. Aprile 1996
1. 37625
2. Qualita' oocito
3. 3 x 10
4. SC
5. Gennaio 1996
6. Giugno 1996
7. Novembre 1996
1. MS1
2. 100-200 U.I., IVF
3. 200
4. SC
5. Maggio 1996
6. Ottobre 1997
7. Marzo 1998
1. MS2
2. 50 U.I. vs. 75 U.I., IVF
3. 200
4. SC
5. Maggio 1996
6. Ottobre 1997
7. Marzo 1998
1. MS3
2. Fattori di prognosi dell'IVF
3. 200
4. SC
5. Maggio 1996
6. Ottobre 1997
7. Marzo 1998
1. MS5
2. ICSI
3. 40
4. SC
5. Maggio 1996
6. Maggio 1997
7. Ottobre 1997
1. 058-001
2. SC vs. IM in OI
3. 500
4. SC/IM
5. Aprile 1996
6. Aprile 1997
7. Settembre 1997
1. 058-002
2. Follow-up 058-001
3. Basato su PR 001
4. -
5. Luglio 1996
6. Ottobre 1997
7. Marzo 1998