Modificazioni all'autorizzazione all'immissione in commercio della specialita' medicinale "Cellcept - Micofenolato mofetile"(GU n.186 del 11-8-1997 - Suppl. Ordinario n. 159)
Con decisione della Commissione europea n. C (97) 1280 del 2 maggio 1997, notificata alla Repubblica italiana il 5 maggio 1997, pervenuta a questa amministrazione in data 2 giugno 1997, l'autorizzazione all'immissione in commercio della specialita' medicinale "Cellcept - Micofenolato mofetile" (iscritta nel registro comunitario dei medicinali con i numeri EU/1/96/005/001-002) e' stata cosi' modificata: a) l'allegato I (riassunto delle caratteristiche del prodotto) e' sostituito dall'allegato I della predetta decisione; b) l'allegato III.B (foglietto illustrativo) e' sostituito dall'allegato II della predetta decisione. ALLEGATO I ALLEGATO I RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE CellCept 250 mg, capsule micofenolato mofetile 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ciascuna capsula contiene 250 mg di micofenolato mofetile. 3. FORMA FARMACEUTICA CellCept capsule: oblunghe, di colore blu e marrone con stampato in nero sulla parte superiore "CellCept 250" ed il logo della Casa farmaceutica sulla parte inferiore. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche CellCept e' indicato per la profilassi del rigetto acuto di trapianto in pazienti con trapianto allogenico di rene, in associazione con la ciclosporina e i corticosteroidi. 4.2 Posologia e modo di somministrazione La dose iniziale di CellCept deve essere somministrata per via orale entro le 72 ore dopo l'intervento. La dose raccomandata nei pazienti con trapianto renale e' 1 g somministrato due volte al giorno (dose giornaliera 2 g). Sebbene dosi giornaliere di 2 e di 3 g siano state sperimentate in studi clinici, per la dose di 3 g non e' stata definita una miglior efficacia. I pazienti che sono stati trattati con 2 g al giorno di CellCept hanno avuto un profilo di tollerabilita' complessivamente migliore rispetto ai pazienti che hanno ricevuto 3 g al giorno. Somministrazione nei bambini: l'efficacia e la sicurezza nell'eta' pediatrica non sono state stabilite. Per i bambini con trapianto renale si hanno pochissimi dati di farmacocinetica. Somministrazione negli anziani: per i pazienti anziani e' raccomandata la dose di 1 g somministrata 2 volte al giorno. I pazienti appartenenti a questo gruppo di eta' possono generalmente avere un rischio maggiore di effetti collaterali rispetto ai pazienti piu' giovani; questo e' altrettanto vero anche per i pazienti che ricevono CellCept come parte di un trattamento immunosoppressivo di associazione (vedere 4.8 Effetti indesiderati). Somministrazione nei casi di grave alterazione della funzionalita' renale: nei pazienti con grave alterazione cronica della funzionalita' renale (filtrazione glomerulare < 25 mL/min/1,73 m al quadrato), ad eccezione dell'immediato periodo post-trapianto, si devono evitare dosaggi superiori a 1 g, somministrato due volte al giorno. Il monitoraggio di questi pazienti deve essere continuo ed accurato. Nei pazienti che presentano un ritardo nel funzionamento dell'organo dopo il trapianto non e' necessario adattare la posologia (Vedi 5.2 Proprieta' farmacocinetiche). Somministrazione nei casi di grave alterazione della funzionalita' epatica: non sono necessari variazioni nel dosaggio per i pazienti con grave malattia del parenchima epatico. Altre considerazioni per l'uso. Se insorge una neutropenia (conta assoluta di neutrofili < 1,3 x 10 al cubo/uL) i medici devono effettuare test diagnostici appropriati, trattare i pazienti in modo appropriato e prendere in considerazione l'interruzione della somministrazione di CellCept; I cibi non hanno influenza sull'AUC (l'area sottesa alla curva) dell'MPA (acido micofenolico), ma e' stata dimostrata la diminuzione della Cmax del 40%. Si raccomanda la somministrazione di CellCept a stomaco vuoto; Non e' richiesta alcuna riduzione di dosaggio o interruzione del trattamento in caso di episodio di rigetto del trapianto; Il trattamento deve essere iniziato da specialisti opportunamente qualificati nel trapianto renale e la continuazione del trattamento deve rimanere sotto la guida di specialisti similmente qualificati. 4.3 Controindicazioni Sono state osservate reazioni allergiche. Percio' CellCept e' controindicato in pazienti con ipersensibilita' nei confronti del micofenolato mofetile o dell'acido micofenolico. Per le informazioni riguardanti l'uso in gravidanza e durante l'allattamento vedere il punto 4.6 "Uso durante la gravidanza e l'allattamento". 4.4 Avvertenze speciali e speciali precauzioni d'impiego Nel caso della terapia immunosoppressiva in cui si associa CellCept ad altri farmaci, come in altre terapie immunosoppressive di associazione, i pazienti sono maggiormente a rischio per quanto riguarda lo sviluppo di linfomi e di altri tumori maligni, soprattutto della pelle. Il rischio sembra dipendere dall'intensita' e dalla durata del trattamento, piu' che dall'uso di uno specifico prodotto. Un'inibizione eccessiva del sistema immunitario puo' anche aumentare il rischio di infezioni. Negli studi clinici, CellCept e' stato somministrato in associazione con le seguenti sostanze: globulina antitimocitaria, OKT3, ciclosporina e corticosteroidi. Negli studi controllati per la prevenzione del rigetto del trapianto, si e' sviluppata una patologia linfoproliferativa o un linfoma in pazienti trattati con CellCept in regimi terapeutici che includevano alcuni o tutti gli agenti immunosoppressivi sopra menzionati nell'1 % dei pazienti trattati con 3 g al giorno e nello 0,6% dei pazienti trattati con 2 g al giorno. Nei tre studi controllati per la prevenzione del rigetto del trapianto le infezioni ad esito letale sono insorte con la stessa frequenza (< 2%) sia nei pazienti trattati con CellCept sia con il farmaco di controllo in regimi terapeutici che includevano alcuni o tutti gli agenti immunosoppressivi sopra menzionati. Nel 2% dei pazienti trattati con CellCept alla dose giornaliera di 3g per prevenire il rigetto e' insorta una neutropenia grave (conta assoluta di neutrofili < 500/uL). Lo 0,5% dei pazienti trattati con 2 g di CellCept e lo 0,8% dei pazienti trattati con azatioprina hanno sviluppato una neutropenia grave. La neutropenia deve essere quindi controllata nei pazienti in terapia con CellCept. La neutropenia puo' dipendere da CellCept stesso, dalla terapia concomitante, da infezioni virali oppure da una combinazione di questi fattori. Monitoraggio di laboratorio: nei pazienti in terapia con CellCept il conteggio delle cellule ematiche deve avvenire settimanalmente nel primo mese di terapia, due volte al mese per il secondo e terzo mese di terapia e quindi mensilmente durante il primo anno. Se insorge una neutropenia (conta assoluta dei neutrofili < 1,3 x 10 al cubo/uL) i medici devono effettuare test. diagnostici appropriati, trattare i pazienti in modo appropriato e prendere in coinsiderazione l'interruzione della somministrazione di CellCept. Nel 3% circa dei pazienti in terapia con CellCept alla dose di 3 g al giorno e nell'1,4% di quelli trattati con 2 g giornalieri di CellCept sono state osservate emorragie gastrointestinali. Si sono osservate perforazioni nel tratto gastrointestinale (colon, colecisti). Nei tre studi controllati per la prevenzione del rigetto, sono state riportate perforazioni del colon nell'1% dei pazienti trattati con CellCept alla dose giornaliera di 3 g, nello 0,4% dei pazienti trattati con CellCept alla dose giornaliera di 2 g, nello 0,3% dei pazienti trattati con azatioprina e in nessun paziente trattato con placebo. Poiche' CellCept e' stato associato ad un'aumentata incidenza di effetti collaterali a livello del sistema digestivo, tra cui rari casi di lacerazioni del tratto gastrointestinale ed emorragie, CellCept deve essere somministrato con prudenza in quei pazienti che gia' presentano gravi affezioni del tratto digerente. Nei soggetti con grave disfunzione renale (filtrazione glomerulare < 25 mL/min/1,73m al quadrato), a cui sono state somministrate dosi singole di CellCept, l'area sottesa alla curva (AUC) della concentrazione plasmatica di acido micofenolico (MPA) e di glucuronide dell'acido micofenolico (MPAG) era superiore rispetto a quella riportata nei pazienti con alterazioni della funzionalita' renale meno grave o nei soggetti normali. Per questi pazienti si deve evitare una posologia superiore ad 1 g due volte al giorno; e' inoltre opportuno un attento monitoraggio di questi pazienti. (vedi 4.2 Posologia e modo di somministrazione e 5.2 Proprieta' farmacocinetiche). In pazienti in cui l'organo trapiantato ritardava a funzionare, il valore medio dell'AUCO-12 per l'MPA era paragonabile a quella dei pazienti in cui non vi era stato ritardo funzionale; invece per l'MPAG l'AUCO-12 superava di 2-3 volte quella osservata nei pazienti in cui non v'era stato ritardo. Per questi pazienti non e' necessario un adattamento della dose; si raccomanda comunque uno stretto controllo. (Vedi 4.2 Posologia e modo di somministrazione e 5.2 Proprieta' farmacocinetiche). Si raccomanda di non somministrare CellCept insieme all'azatioprina, in quanto non esistono studi clinici a questo riguardo. Tenendo conto dell'effetto della colestiramina nel ridurre significativamente l'AUC dell'MPA, la somministrazione contemporanea di CellCept con farmaci che interferiscono sulla circolazione enteroepatica richiede prudenza, in quanto l'efficacia di CellCept potrebbe venire diminuita. 4.5 Interazioni con altri medicinali e interazioni di qualsiasi altro genere Aciclovir: paragonata alla somministrazione singola, l'associazione di micofenolato mofetile e aciclovir porta ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di entrambe le sostanze, cioe' di MPAG e di aciclovir. Poiche' sia le concentrazioni di MPAG che quelle di aciclovir sono aumentate in presenza di disfunzione renale, e' possibile che i due farmaci competano per l'escrezione a livello dei tubuli renali, aumentando cosi' la concentrazione plasmatica dei due farmaci. Antiacidi a base di idrossido di magnesio e di alluminio: l'assorbimento del micofenolato mofetile e' ridotto in presenza di tale tipo di antiacidi. Colestiramina: in seguito alla somministrazione di una singola dose di 1,5 g di micofenolato mofetile in soggetti sani precedentemente trattati con colestiramina alla dose di 4 g tre volte al giorno per 4 giorni, si e' osservata una riduzione del 40% dell'AUC dell'MPA. Ciclosporina A: il micofenolato mofetile non ha provocato alcuna interazione sulla farmacocinetica della ciclosporina A.. Ganciclovir: nessuna interazione farmacocinetica e' stata osservata tra micofenolato mofetile e ganciclovir e.v. Contraccettivi orali: non e' stata osservata alcuna interazione farmacocinetica tra micofenolato mofetile e 1 mg di noretisterone/35 ug di etinilestradiolo. Questo studio con una dose unica mostra l'assenza di interazioni farmacocinetiche gravi, ma non puo' escludere che in una terapia a lungo termine con CellCept possa venire modificata la farmacocinetica del contraccettivo orale compromettendone l'efficacia. Trimetoprim/sulfametossazolo: non e' stato osservato alcun effetto sulla biodisponibilita' dell'MPA. Altre interazioni: la somministrazione contemporanea di probenecid e micofenolato mofetile nella scimmia triplica l'AUC dell'MPAG. Anche altri farmaci, di cui e' nota l'eliminazione renale, possono competere con l'MPAG aumentando cosi le concentrazioni plasmatiche dell'MPAG o dell'altra sostanza che viene secreta attraverso i tubuli renali. Studi relativi a dosi singole di CellCept con ganciclovir e trimetoprim/sulfametossazolo non hanno dimostrato interazioni farmacocinetiche tra questi agenti e CellCept. Tutti questi composti agiscono inibendo la sintesi di nucleosidi e pertanto non puo' essere esclusa un'interazione clinica tra di loro. 4.6 Uso durante la gravidanza e l'allattamento La somministrazione di CellCept a ratti e conigli gravidi, durante l'organogenesi, ha portato a effetti collaterali sullo sviluppo fetale (tra cui malformazioni). (Vedi sezione 5.3 Studi preclinici sulla sicurezza del farmaco). Poiche' mancano studi adeguati e ben controllati su donne incinte, si raccomanda di prescrivere CellCept in gravidanza soltanto se il potenziale beneficio terapeutico e' superiore al rischio potenziale per il feto. Prima di iniziare una terapia con CellCept accertarsi che il test di gravidanza risulti negativo. Le pazienti devono essere invitate a consultare immediatamente il medico in caso di gravidanza. La terapia con CellCept richiede l'uso di un contraccettivo efficace prima dell'inizio della terapia, per la sua intera durata e per sei settimane dopo l'interruzione della terapia. Anche se i risultati di uno studio di interazione tra farmaci, somministrati in dose unica, mostrano l'assenza di interazioni farmacocinetiche gravi, non si puo' escludere che in una terapia a lungo termine con CellCept possa venire modificata la farmacocinetica del contraccettivo orale compromettendone l'efficacia (vedi sezione 4.5 Interazioni con altri medicinali e interazioni di qualsiasi altro genere). Studi sul ratto indicano che il micofenolato mofetile passa nel latte materno. Non e' noto se cio' avviene anche nella donna. Poiche' anche nell'essere umano molti farmaci passano nel latte materno e poiche' il micofenolato mofetile puo' dare serie reazioni avverse nei lattanti, si deve o interrompere l'allattamento o interrompere la terapia con CellCept, tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre. 4.7 Effetti sulla capacita' di guidare e sull'uso di macchine Non sono stati svolti studi a riguardo. Il profilo farmacodinamico e le reazioni avverse riportate indicano improbabile un tale effetto. 4.8 Effetti indesiderati Spesso e' molto difficile stabilire il profilo di reazioni avverse associate a farmaci immunosoppressivi, a causa della patologia stessa e della concomitante somministrazione di vari altri farmaci. Gli effetti collaterali principali associati a CellCept comprendono diarrea, leucopenia, sepsi e vomito; inoltre vi e' un aumento della frequenza di certi tipi di infezione. In studi clinici controllati di fase tre sono state segnalate le seguenti reazioni avverse nel 10% o piu' dei pazienti trattati con CellCept: ORGANISMO IN GENERALE: sepsi, infezione, dolori addominali, febbre, dolori al torace, dolore generalizzato, mal di testa, mal di schiena, astenia; SANGUE E SISTEMA LINFATICO: anemia, leucopenia, trombocitopenia, anemia ipocromica, leucocitosi; TRATTO UROGENITALE: infezione delle vie urinarie, disturbi a livello del tratto urinario, necrosi dei tubuli renali, ematuria; SISTEMA CARDIOVASCOLARE: ipertensione; METABOLISMO E NUTRIZIONE: iperpotassiemia, iperglicemia, ipofosfatemia, ipopotassiemia, ipercolesterolemia, edemi periferici, edemi; TRATTO DIGESTIVO: diarrea, vomito, costipazione, nausea, nau- sea accompagnata da vomito, dispepsia, moniliasi orale; SISTEMA RESPIRATORIO: polmonite, infezione, dispnea, bronchite, faringite, tosse; CUTE ED ANNESSI: herpes simplex, acne; SISTEMA NERVOSO: vertigini, insonnia, tremore. Tre studi controllati per la prevenzione del rigetto del trapianto hanno indicato in generale un profilo di sicurezza migliore per i pazienti trattati con la dose di CellCept pari a 2 g al giorno rispetto a quelli trattati con 3 g al giorno di CellCept. La sepsi, generalmente dovuta a viremia da CMV, e' stata leggermente piu' frequente nei pazienti trattati con CellCept che nel gruppo di controllo ed e' stata leggermente piu' frequente nei pazienti trattati alla dose giornaliera di 3 g rispetto a quelli trattati alla dose di 2 g al giorno. Per quanto riguarda il tratto digestivo, la diarrea risultava aumentata nel trattamento con CellCept rispetto al trattamento con azatioprina o con placebo. Nella terapia con CellCept e' stato notato un leggero aumento del vomito. Questi effetti a livello del tratto digestivo sono risultati piu' frequenti nei pazienti trattati alla dose giornaliera di 3 g rispetto a quelli trattati alla dose giornaliera di 2 g. Le infezioni delle vie urinarie erano comuni a tutti i gruppi trattati, anche se in lieve aumento nel gruppo trattato con CellCept rispetto all'azatioprina ed al placebo. La leucopenia era piu' comune nei pazienti trattati con CellCept rispetto ai controlli, ed era piu' frequente nei pazienti trattati con 3 g al giorno di CellCept. In tre studi controllati per la prevenzione del rigetto del trapianto, la malattia tissutale invasiva da citomegalovirus (CMV) e' stata osservata piu' frequentemente nei pazienti trattati con 3 g al giorno di CellCept che non in quelli trattati con 2 g al giorno o con un farmaco di confronto. Similmente anche l'incidenza di candidosi a livello ematico e tissutale e di aspergillosi invasiva e' stata leggermente piu' elevata nei pazienti trattati con 3 g al giorno di CellCept rispetto ai pazienti trattati con 2 g al giorno o con una terapia di confronto. Nei tre studi controllati per la prevenzione del rigetto, si sono riscontrate percentuali simili (meno del 2%) di infezioni ad esito letale nei pazienti trattati con CellCept o con un farmaco di controllo, in associazione ad altri agenti immunosoppressivi. L'incidenza di affezioni maligne, osservata nei 1483 pazienti arruolati nei tre studi controllati sulla prevenzione del rigetto con monitoraggio per 1 anno o piu', e' stata simile a quella descritta in letteratura per i riceventi di trapianti di rene. E' stato osservato un aumento dell'incidenza di affezioni linfoproliferative nei gruppi trattati con CellCept (lo 0,6% nel gruppo trattato con 2 g al giorno e l'1% nel gruppo trattato con 3 g al giorno) rispetto al placebo (0%) ed ai gruppi trattati con azatioprina (0,3%). Neutropenia grave (conta assoluta di neutrofili < 500/uL) e' insorta in non piu' del 2% dei pazienti a cui e' stato somministrato CellCept alla dose di 3 g al giorno per prevenire il rigetto. Lo 0,5% dei pazienti trattati con 2 g di CellCept al giorno e lo 0,8% dei pazienti trattati con azatioprina hanno sviluppato una neutropenia grave. Tra i 1483 pazienti inclusi nei tre studi clinici controllati per la prevenzione del rigetto era presente un numero relativamente ridotto (7%) di pazienti anziani. I pazienti anziani, particolarmente quelli trattati con CellCept come parte di una terapia immunosoppressiva di combinazione, possono essere a maggior rischio di sviluppare alcune infezioni (compresa la malattia invasiva tissutale da CMV) e possibili emorragie gastrointestinali ed edemi polmonari, rispetto a quanto osservato in pazienti piu' giovani. Altri effetti collaterali riscontrati con una frequenza apparentemente piu' elevata nei pazienti anziani comprendevano leucopenia, aumento della creatinina sierica e dispnea; tuttavia questi effetti collaterali, osservati nei pazienti trattati con CellCept, non risultavano piu' frequenti rispetto a quelli osservati nei pazienti trattati con azatioprina. In questa fascia di eta' non si e' verificato un incremento di neoplasie o di mortalita'. Le seguenti reazioni avverse non sopramenzionate sono state riportate con una incidenza >=3% e <10% nei pazienti in terapia con CellCept: ORGANISMO IN GENERALE: cisti (comprese linfocele ed idrocele), emorragia, ernia, malessere, gonfiore addominale, febbre con brividi, sintomi influenzali, dolore pelvico, edema facciale; SANGUE E SISTEMA LINFATICO: policitemia, ecchimosi; TRATTO UROGENITALE: albuminuria, idronefrosi, pielonefrite, disuria, dolore, impotenza, minzione frequente; CARDIOVASCOLARE: trombosi, angina pectoris, fibrillazione atriale, ipotensione, disturbi vascolari periferici, disturbi cardiovascolari, ipotensione ortostatica, tachicardia, palpitazione, vasodilatazione; METABOLISMO E NUTRIZIONE: aumento delle creatinina sierica, aumento delle gammaglutamiltranspeptidasi, iperlipemia, disidratazione, ipoglicemia, aumento delle SGPT e delle SGOT, ipervolemia, acidosi, ipocalcemia, aumento della lattato deidrogenasi, ipercalcemia, aumento della fosfatasi alcalina, ipoproteinemia, iperuricemia, aumento del peso corporeo; TRATTO DIGESTIVO: emorragia gastrointestinale, addome acuto, gastrite, gastroenterite, esofagite, epatite, infezioni, funzionalita' epatica alterata, moniliasi gastrointestinale, disturbi all'intestino retto, anoressia, flatulenza, iperplasia gengivale, gengivite, ulcerazioni del cavo orale; SISTEMA RESPIRATORIO: edema polmonare, sinusite, dis- turbi polmonari, asma, versamento pleurico, rinite; CUTE ED ANNESSI: carcinoma cutaneo, ulcerazioni cutanee, herpes zoster, neoplasie benigne della cute, disturbi cutanei, ipertrofia cutanea, sudorazione, alopecia, rash cutaneo, irsutismo, dermatite da funghi, prurito; SISTEMA NERVOSO: depressione, sonnolenza, parestesia, ipertonia, ansia; SISTEMA ENDOCRINO: diabete mellito, disfunzioni delle paratiroidi; APPARATO MUSCOLO-SCHELETRICO: artralgia, mialgia, disturbi articolari, crampi alle gambe, miastenia; ORGANI SENSORIALI: cataratta (non specifica), congiuntivite, ambliopia. Il seguente effetto collaterale, non citato precedentemente, e' stato riportato nelle prove cliniche e nell'esperienza post-marketing su pazienti trattati con CellCept. TRATTO DIGESTIVO: colite (talvolta causata da cytomegalovirus). 4.9 Sovradosaggio Nell'uomo non e' stata riportata alcuna esperienza di sovradosaggio da micofenolato mofetile. Alle concentrazioni clinicamente utilizzate, l'MPA e l'MPAG non sono eliminati attraverso l'emodialisi. Tuttavia per concentrazioni plasmatiche di MPAG piu' elevate (maggiori di 100 u g/ml) sono elimi- nate piccole quantita' di MPAG. Composti che legano gli acidi biliari, quali la colestiramina, riducono l'AUC dell'MPA agendo sulla circolazione enteroepatica del farmaco. 5. PROPRIETA' FARMACOLOGICHE 5.1 Proprieta' farmacodinamiche Il micofenolato mofetile e' l'estere 2-morfolinoetilico dell'MPA. L'MPA e' un inibitore potente, selettivo, non-competitivo e reversibile della inosina-monofosfato-deidrogenasi; esso inibisce, senza essere incorporato nel DNA, la sintesi de novo del nucleotide guanosinico. Poiche' la sintesi de novo delle purine e' indispensabile per la proliferazione dei linfociti T e B, mentre altri tipi di cellule possono utilizzare il meccanismo di riutilizzazione delle purine, l'MPA esercita un maggiore effetto citostatico sui linfociti che su altre cellule. 5.2 Proprieta' farmacocinetiche L'MPA nelle concentrazioni clinicamente rilevanti e' legato per il 97% all'albumina plasmatica. In seguito a somministrazione orale, il micofenolato mofetile viene in gran parte rapidamente assorbito e trasformato completamente, mediante un processo metabolico presistemico, nella sua forma attiva MPA. In seguito a somministrazione orale, il micofenolato mofetile non puo' essere dosato nel plasma. L'MPA viene metabolizzato principalmente dalla glucoroniltransferasi in glucuronide fenolico dell'MPA (MPAG), non farmacologicamente attivo.