Titolare A.I.C.: Biogen France S.A. 55, Avenue de Champs Pierreux -
92012 Nanterre Cedex Francia (Decreto UAC/C/N. 17/1997).
IL DIRIGENTE
Visto il decreto legislativo n. 29 del 3 febbraio 1993 e le suc-
cessive modifiche ed integrazioni;
Visto il decreto ministeriale 29 luglio 1997;
Vista la decisione della Commissione europea del 13 marzo 1997 ed
i relativi allegati, notificata alla Repubblica italiana il 17 marzo
1997, recante l'autorizzazione all'immissione in commercio della
specialita' medicinale Avonex - Interferone beta-la, rilasciata
secondo la procedura europea centralizzata, ai sensi dell'art. 3 del
regolamento CEE 2309/93;
Vista la domanda con la quale la ditta chiede la classificazione
ai fini della rimborsabilita' e la fissazione del prezzo al pubblico;
Visto il decreto legislativo n. 44 del 18 febbraio 1997
"Attuazione della Direttiva 93/39 CEE che modifica le direttive
65/65, 75/318 e 75/319 CEE;
Visto l'art. 3 della direttiva 65/65 modificata dalla direttiva
93/39 CEE;
Visto il decreto legislativo 30 giugno 1993, n. 266, recante il
"Riordinamento del Ministero della Sanita' a norma dell'art. 1, lett.
H) della legge 23 ottobre 1992, n. 421", con particolare riferimento
all'art. 7;
Vista la legge 24 dicembre 1993, n. 537, concernente "Interventi
correttivi di finanza pubblica" con particolare riferimento all'art.
8;
Visto l'art. 1 comma 41 della legge 662 del 23 dicembre 1996
secondo il quale le specialita' medicinali autorizzate ai sensi del
Regolamento CEE 2309/93 sono cedute dal titolare dell'autorizzazione
al Servizio sanitario nazionale ad un prezzo contrattato con il
Ministero della sanita', su conforme parere della Commissione unica
del farmaco, secondo i criteri stabiliti dal Comitato
interministeriale per la programmazione economica (CIPE);
Vista la delibera CIPE del 30 gennaio 1997;
Ritenuto di dover procedere alla classificazione ai fini della
rimborsabilita', nonche' alla indicazione del prezzo della
specialita' medicinale Avonex - interferone beta-la;
Visto il parere della Commissione unica del farmaco espresso in
data 23 luglio 1997;
Considerato che per la corretta gestione delle varie fasi della
distribuzione, alla specialita' medicinale Avonex - interferone beta
1a debba venir attribuito un numero di identificazione nazionale;
Decreta:
Art. 1. Alla specialita' medicinale AVONEX (Interferone beta-la)
nella confezione indicata viene attribuito il seguente numero di
identificazione nazionale:
Avonex 4 flac. liof. + 4 siringhe sol. + 8 aghi;
033283019/E (in base 10) 0ZRQYC (in base 32).
Art. 2. La specialita' medicinale AVONEX (Interferone beta-la) e'
classificata in classe "a" per le confezioni prescritte e dispensate
dai centri ospedalieri autorizzati, registri ASL alle condizioni
della nota n. 65-bis riportata in allegato.
Art. 3. Il prezzo massimo di cessione ai centri di cui all'art. 2
del presente decreto derivante dalla contrattazione con l'azienda e'
stabilito in L. 1.530.000 + IVA per confezione.
Il prezzo al pubblico definito in base alle quote di spettanza
alla distribuzione per i farmaci autorizzati secondo la procedura
europea centralizzata di cui allo schema allegato alla delibera CIPE
richiamata nelle premesse e' di L. 2.057.900 per confezione.
Art. 4. E' fatto obbligo all'azienda interessata di comunicare
ogni variazione di prezzo o nuovo prezzo della specialita' praticato
nei Paesi in cui viene commercializzata e di trasmettere
trimestralmente al Ministero della Sanita' i dati di vendita.
Art. 5. Il presente decreto, che ha effetto dal giorno della sua
pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana,
sara' notificato alla ditta Dompe' Biotec S.p.A., via S. Lucia 4 -
20122 Milano, rappresentante per l'Italia della societa' titolare
dell'autorizzazione all'immissione in commercio.
Roma, 8 agosto 1997
Il Dirigente: DE ROSE
ALLEGATO I
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
AVONEX
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
AVONEX (Interferone beta-la) e' formulato come polvere liofilizzata,
di colore da bianco a biancastro, contenente una dose di 30 ug (6
milioni UI) di Interferone beta-la per flaconcino.
Usando lo standard di Interferone beta naturale della Organizzazione
Mondiale della Sanita' (OMS), il secondo standard internazionale per
l'Interferone, il fibroblasto umano (Gb-23-902-531), 30 ug di AVONEX
contengono 6 milioni di UI di attivita' antivirale. L'attivita'
riferita ad altri standards non e' conosciuta.
3. FORMA FARMACEUTICA
AVONEX (Interferone beta-la) e' una polvere e un solvente per
soluzione iniettabile da somministrarsi intramuscolo dopo
ricostituzione.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
AVONEX (Interferone beta-la) e' indicato per il trattamento dei
pazienti in grado di deambulare con sclerosi multipla recidivante
(SM) caratterizzata da almeno due attacchi ricorrenti di disfunzione
neurologica (recidive) nel precedente periodo di 3 anni senza
evidenza di una continua progressione tra le recidive. AVONEX
rallenta la progressione della disabilita' e diminuisce la frequenza
delle recidive per un periodo di due anni.
AVONEX non e' stato ancora stato studiato nei pazienti affetti da
sclerosi multipla progressiva.
AVONEX deve essere interrotto nei pazienti che sviluppano sclerosi
multipla progressiva.
Non tutti i pazienti rispondono al trattamento con AVONEX. Non sono
stati identificati i criteri clinici che permettano di prevedere la
risposta al trattamento.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
La dose raccomandata di AVONEX (Interferone beta-la) per il
trattamento delle forme recidivanti di SM e' di 30 ug (1 mL di
soluzione) da iniettare per via IM una volta alla settimana (vedi 6.6
"Istruzioni per l'impiego/la manipolazione e per l'eliminazione del
medicinale"). Il trattamento deve essere iniziato sotto la
supervisione di un medico esperto nel trattamento della malattia.
La sicurezza e l'efficacia di dosi diverse da quella di 30 ug
somministrate per via IM una volta alla settimana in pazienti con SM
non sono state valutate. Percio' la dose ottimale dell'Interferone
beta-la nella SM puo' non essere stata stabilita.
Il sito dell'iniezione intramuscolare deve essere cambiato ogni
settimana (vedi 5.3 "Dati preclinici di sicurezza").
Prima dell'iniezione e per altre 24 ore dopo ciascuna iniezione, e'
consigliato un analgesico antipiretico per diminuire i sintomi simil-
influenzali associati con la somministrazione di AVONEX. Questi
sintomi sono di norma presenti durante i primi mesi di trattamento.
Non vi e' esperienza con AVONEX in pazienti di eta' inferiore o
uguale a 16 anni. Pertanto AVONEX non va somministrato nei bambini.
Attualmente non e' noto per quanto tempo il paziente debba essere
trattato. Al momento non vi e' esperienza clinica con AVONEX per un
trattamento superiore ai due anni. I pazienti devono essere valutati
clinicamente dopo 2 anni di trattamento e la decisione per un
trattamento a piu' lungo termine va presa su base individuale dal
medico curante. Il trattamento deve essere interrotto se il paziente
sviluppa una sclerosi multipla cronica progressiva.
4.3 Controindicazioni
AVONEX (Interferone beta-la) e' controindicato nei pazienti con
anamnesi di ipersensibilita' all'interferone beta naturale o
ricombinante, all'albumina sierica umana o a qualunque altro
componente della formulazione.
AVONEX e' controindicato in gravidanza (vedi anche 4.6 "Uso durante
la gravidanza e l'allattamento"), nei pazienti con disturbi
depressivi gravi e/o ideazione suicidaria e nei pazienti con
epilessia con anamnesi di accessi non adeguatamente controllati dal
trattamento.
4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego
Esiste una limitata esperienza di sicurezza a lungo termine con
AVONEX (Interferone beta-la).
Attualmente un limitato numero di pazienti e' stato seguito fino a 2
anni.
I pazienti devono essere informati dei piu' comuni eventi avversi
associati con la somministrazione di Interferone beta, compresi i
sintomi di sindrome simil-influenzale (vedi 4.8 "Effetti
indesiderati"). Questi sintomi tendono ad essere piu' evidenti
all'inizio della terapia e diminuiscono in frequenza e gravita' con
il prosieguo del trattamento.
AVONEX deve essere usato con prudenza nei pazienti con sindrome
depressiva. E' noto che la depressione e l'ideazione suicidaria sono
presenti in associazione con l'uso di interferone e sono presenti con
frequenza piu' elevata nei pazienti con SM. I pazienti trattati con
AVONEX devono essere avvisati di riferire immediatamente qualunque
sintomo di depressione e/o ideazione suicidaria al loro medico
curante. I pazienti che mostrano depressione devono essere
strettamente monitorati durante la terapia con AVONEX e trattati in
modo appropriato. La sospensione della terapia con AVONEX deve essere
presa in considerazione.
AVONEX deve essere somministrato con prudenza nei pazienti con
anamnesi di crisi convulsive. Per pazienti senza pre-esistenti crisi
convulsive che sviluppano crisi convulsive durante il trattamento con
AVONEX, una base eziologica deve essere stabilita ed una appropriata
terapia anticonvulsiva istituita prima di riprendere il trattamento
con AVONEX.
E' opportuno usare cautela e prendere in considerazione uno stretto
monitoraggio quando si somministri AVONEX a pazienti con severa
insufficienza renale e epatica e a pazienti con severa
mielosoppressione.
I pazienti con malattie cardiache quali l'angina, l'insufficienza
cardiaca congestizia o l'aritmia devono essere monitorati
strettamente per il peggioramento delle loro condizioni cliniche
durante l'inizio della terapia con AVONEX. I sintomi della sindrome
simil-influenzale associati alla terapia con AVONEX possono risultare
stressanti per i pazienti con disfunzioni cardiache.
I pazienti devono essere avvisati riguardo al potenziale effetto
abortivo dell'Interferone beta (vedi 4.6 "Uso durante la gravidanza e
l'allattamento" e 5.3 "Dati preclinici di sicurezza")
L'uso degli interferoni e' associato con anormalita' nei dati di
laboratorio. Percio', oltre a quegli esami di laboratorio normalmente
richiesti per il monitoraggio di pazienti con sclerosi multipla,
durante la terapia con AVONEX sono raccomandati conte complete e
differenziali di leucociti, delle piastrine ed esami del sangue
compresi i test di funzionalita' epatica. I pazienti con
mielosoppressione possono richiedere un monitoraggio piu' intensivo
di degli emocromi, con conte differenziali e delle piastrine.
Si possono sviluppare anticorpi sierici neutralizzanti contro AVONEX.
La precisa quota di incidenza della formazione di anticorpi non e'
ancora certa. Dati preliminari suggeriscono che dopo 12 mesi di
trattamento approssimativamente il 15% dei pazienti (intervallo di
confidenza del 95%, 6-30%) sviluppa anticorpi sierici verso AVONEX.
Si ritiene che questo rappresenti il plateau di incidenza di
formazione degli anticorpi. Dati suggeriscono che in alcuni pazienti
lo sviluppo di anticorpi e' associato ad una riduzione della
efficacia clinica.
L'uso di vari metodi per determinare gli anticorpi sierici
all'interferone limita la capacita' di comparare l'antigenicita' tra
differenti prodotti.
4.5 Interazioni con gli altri medicinali e interazioni di qualsiasi
altro genere
Non sono stati condotti studi formali di interazione di farmaci con
AVONEX (Interferone beta-la) nell'uomo).
L'interazione di AVONEX con i corticosteroidi o con ACTH non e' stata
studiata in modo sistematico. Gli studi clinici indicano che i
pazienti con sclerosi multipla possono ricevere AVONEX e
corticosteroidi o ACTH durante le recidive.
E' stato riportato che gli interferoni riducono l'attivita' degli
enzimi epatici dipendenti dal citocromo P450 nell'uomo e negli
animali. L'effetto della somministrazione di alte dosi di AVONEX sul
metabolismo dipendente dal P450 nelle scimmie e' stato valutato e non
si sono osservate variazioni nella capacita' metabolizzante del
fegato. Deve essere usata cautela quando AVONEX e' somministrato in
combinazione con prodotti medicinali che hanno un ristretto indice
terapeutico e la cui "clearance" e' largamente dipendente dal sistema
del citocromo P450 epatico, ad esempio gli antiepilettici ed alcune
classi di antidepressivi.
4.6 Uso durante la gravidanza e l'allattamento
A causa dei rischi potenziali per il feto, AVONEX (Interferone beta-
la) e' controindicato in gravidanza. Non vi sono studi con
Interferone beta-la nelle donne in gravidanza. A dosi elevate, nelle
scimmie Rhesus, si sono osservati effetti inducenti l'aborto. Non si
puo' escludere che tali effetti saranno osservati nella donna.
Donne in eta' fertile che ricevono AVONEX devono adottare metodi
contraccettivi adeguati. Le pazienti che programmano di avviare una
gravidanza e quelle che rimangono gravide devono essere informate sui
rischi potenziali e si deve sospendere la terapia con AVONEX.
Allattamento
Non e' noto se AVONEX sia escreto nel latte materno. A causa della
possibilita' di reazioni avverse gravi nei bambini in allattamento,
occorre decidere se sospendere l'allattamento o interrompere la
terapia con AVONEX.
4.7 Effetti sulla capacita' di guidare veicoli e sull'uso di macchine
Alcuni effetti indesiderati meno comuni riportati a carico del
sistema nervoso centrale (vedi 4.8 "Effetti indesiderati") possono
influenzare, in pazienti sensibili, la capacita' di guida e dell'uso
di macchinari.
4.8 Effetti indesiderati
L'incidenza piu' elevata di eventi avversi associati con la terapia
con interferone e' correlatia alla sindrome influenzale. I sintomi
della sindrome influenzale piu' comunemente riportati sono: dolori
muscolari, febbre, brividi, astenia, mal di testa e nausea. I sintomi
della sindrome influenzale tendono ad essere piu' evidenti all'inizio
della terapia e diventano meno frequenti con la prosecuzione del
trattamento.
Altri eventi avversi meno comuni includono: diarrea, anoressia,
vomito, artralgia, insonnia, vertigine, ansieta', rash cutaneo,
reazione al sito di iniezione, vasodilatazione e palpitazioni.
Possono insorgere reazioni di ipersensibilita' nel qual caso deve
essere iniziato un appropriato trattamento.
Crisi convulsive e aritmie possono insorgere raramente durante il
trattamento con AVONEX, (Interferone beta-la) vedi 4.4 "Avvertenze
speciali e opportune precauzioni di impiego".
Depressione e suicidio sono stati riportati per cui e' opportuno
utilizzare con cautela AVONEX TM in pazienti con depressione (vedi
4.4 "Avvertenze speciali e opportune precauzioni di impiego").
Benche' normalmente non richiedano trattamento, certe anormalita'
degli esami di laboratorio possono insorgere durante il trattamento
con AVONEX. Sono possibili diminuzioni nei linfociti circolari, nella
conta leucocitaria, nella conta piastrinica, nei neutrofili e
nell'ematocrito.
Generalmente con gli interferoni sono possibili aumenti transitori
nei valori di creatinina, potassio, azoto ureico, alanino
transaminasi e aspartato transaminasi. Possono anche insorgere
aumenti moderati e transitori nelle concentrazioni urinarie di
calcio.
4.9 Sovradosaggio
Non sono riportati sovradosaggi. Tuttavia in caso di sovradosaggio,
il paziente deve essere ospedalizzato per osservazione e per
trattamento di supporto appropriato.
5. PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
5.1 Proprieta' farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Citochine, codice ATC: L03 AA
Gli Interferoni sono una famiglia di proteine naturali prodotte dalle
cellule eucariote in risposta all'infezione virale e ad altri
induttori biologici. Gli interferoni sono citochine che mediano le
attivita' antivirali, antiproliferative ed immunomodulanti. Sono
state distinte tre forme principali di Interferone: alfa, beta e
gamma. Gli interferoni alfa e beta sono classificati come interferoni
di tipo I e l'interferone gamma e' un interferone di tipo II. Questi
interferoni possiedono attivita' biologiche sovrapponibili ma
chiaramente distinguibili. Essi possono anche differire per quanto
riguarda il sito cellulare di sintesi.
L'Interferone beta e' prodotto da vari tipi di cellule inclusi i
fibroblasti e i macrofagi. L'interferone beta naturale e AVONEX
(Interferone beta.la) sono glicosilati e hanno una singola molecola
di carboidrato complesso legato all'azoto. Per altre proteine e' noto
che la glicosilazione ha effetto sulla stabilita', attivita',
distribuzione biologica ed emivita nel sangue. Tuttavia gli effetti
dell'interferone beta che sono dipendenti dalla glicosilazione non
sono completamente definiti.
AVONEX esercita i suoi effetti biologici legandosi a recettori
specifici sulla superficie delle cellule umane. Questo legame inizia
una complessa cascata di eventi intracellulari che conduce
all'espressione di numerosi prodotti genici indotti dall'interferone
e marcatori.
MHC di classe I, la proteina Mx, la 2'/ 5' - oligoadenilato
sintetasi, la beta 2 m
neopterina. Alcuni di questi prodotti sono stati misurati nel siero e
nelle fra
sangue raccolto da pazienti trattati con AVONEX. Dopo una dose
singola IM di AVONEX, i livelli sierici di questi prodotti rimangono
elevati per almeno 4 giorni e fino a 1 settimana.
Non e' noto se il meccanismo d'azione di AVONEX nella sclerosi
multipla segua la stessa sequenza di eventi biologici come sopra
descritto, perche' la patofisiologia della sclerosi multipla non e'
ben stabilita.
Gli effetti del trattamento con AVONEX sono stati dimostrati in uno
studio singolo controllato verso placebo in 301 pazienti (AVONEX,
n=158; placebo, n=143) con SM recidivante. A causa del disegno dello
studio, i pazienti furono seguiti per periodi di tempo variabili.
Centocinquanta pazienti trattati con AVONEX completarono 1 anno di
studio e 85 completarono 2 anni di studio. Nello studio, la
percentuale cumulativa di pazienti che hanno sviluppato una
progressione della disabilita' (analisi di sopravvivenza secondo il
metodo di Kaplan-Meier) alla fine dei 2 anni era del 35% per pazienti
trattati con placebo e del 22% per pazienti trattati con AVONEX. La
progressione della disabilita' e' stata misurata come un aumento di
1.0 punto nella Scala Espansa per lo Stato di Disabilita' (EDSS),
della durata di almeno 6 mesi.
Un altro effetto di AVONEX dimostrato nello studio e' stato la
riduzione di un terzo della percentuale di recidive annuali. Questo
ultimo effetto clinico e' stato osservato dopo piu' di un anno di
trattamento.
5.2 Proprieta' farmacocinetiche
Il profilo farmacocinetico di AVONEX (Interferone beta-la) e' stato
valutato indirettamente con un metodo che misura l'attivita'
antivirale dell'Interferone. Questo metodo di analisi e' limitato dal
fatto che e' sensibile per l'Interferone ma manca di specificita' per
l'Interferone beta. Tecniche di analisi alternative non sono
sufficientemente sensibili.
A seguito di somministrazione IM di AVONEX, i livelli sierici di
attivita' antivirale raggiungono un massimo tra le 5 e le 15 ore dopo
il trattamento e diminuiscono con una emivita di approssimativamente
10 ore. Con un'appropriata correzione per la velocita' di
assorbimento dal sito di iniezione, la biodisponibilita' calcolata e'
circa del 40%. La biodisponibilita' calcolata e' piu' grande senza
tali correzioni. La biodisponibilita' intramuscolare e' tre volte
piu' alta di quella sottocutanea. La somministrazione intramuscolo
non puo' essere sostituita da quella sottocutanea.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Carcinogenesi: Non sono disponibili dati di carcinogenesi per
l'Interferone beta-la negli animali e nell'uomo.
Tossicita' cronica: Non sono disponibili dati di tossicita' cronica
negli animali per l'Interferone beta-la.
Tollerabilita' locale: L'irritazione a livello intramuscolare non e'
stata valutata negli animali dopo somministrazione ripetuta nello
stesso sito di iniezione.
Mutagenesi: Sono stati condotti limitati ma rilevanti studi di
mutagenesi. I risultati sono stati negativi.
Alterazioni della fertilita': Sono stati condotti studi, con una
forma correlata di Interferone beta-la di fertilita' e di sviluppo
nelle scimmie Rhesus. A dosi molto alte sono stati osservati effetti
anovulatori e abortivi negli animali in studio. Simili effetti
sull'attivita' riproduttiva correlati alla dose sono stati osservati
anche con altre forme di Interferoni alfa e beta.
Non si sono osservati effetti teratogeni o sullo sviluppo fetale, ma
le informazioni disponibili sugli effetti dell'Interferone beta-la
nei periodi peri e post natali sono limitate.
Non sono disponibili informazioni sugli effetti dell'Interferone
beta-la sulla fertilita' maschile.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Albumina sierica umana, sodio fosfato di- e mono- basico, cloruro di
sodio.
6.2 Incompatibilita'
Nessuna conosciuta
6.3 Periodo di validita'
Il periodo di validita' di AVONEX (Interferone beta-la) e' di 18
mesi.
6.4 Speciali precauzioni per la conservazione
AVONEX (Interferone beta-la) puo' essere conservato a una temperatura
inferiore o uguale a 25 gradi C.
NON CONGELARE il liofilizzato o il prodotto ricostituito
6.5 Natura e contenuto della confezione
AVONEX (Interferone beta-la) e' disponibile come confezione da
quattro dosi individuali di: AVONEX (Interferone beta-la) in un
flaconcino da 3 mL di vetro trasparente con tappo in gomma
bromobutilica da 13 mm e sigillo in alluminio. Esso e' corredato con
una siringa preriempita di vetro da 1 mL contenente il solvente per
la ricostituzione e 2 aghi.
6.6 Istruzioni per l'impiego/la manipolazione e per l'eliminazione
del medicinale non utilizzato o dei rifiuti derivanti da tale
medicinale (se necessario)
AVONEX va somministrato dopo la ricostituzione. Tuttavia la soluzione
ricostituita puo' essere conservata a 2-8 gradi C fino a 6 ore prima
della iniezione.
Per ricostituire AVONEX per l'iniezione viene usata la siringa
acclusa preriempita con solvente. Nessun altro solvente deve essere
utilizzato. Il contenuto della siringa viene iniettato nel flaconcino
di AVONEX usando l'ago di ricostituzione di colore verde. I contenuti
del flaconcino vengono mescolati delicatamente con moto rotatorio
finche' tutto il materiale e' sciolto; NON SCUOTERE. Il prodotto
ricostituito e' ispezionato e, se contiene delle particelle o non e'
incolore o leggermente giallo, il flaconcino va scartato. Dopo
ricostituzione, 1 mL e' estratto dal flaconcino (fino al segno
indicato sulla siringa preriempita) per la somministrazione di 30 ug
di AVONEX.
E' fornito l'ago (blu) per l'iniezione IM. La formulazione non
contiene conservanti. Ogni flaconcino di AVONEX contiene solo una
singola dose. La porzione non utilizzata di ciascun flaconcino va
scartata.
7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
BIOGEN FRANCE S.A
55, Avenue de Champs Pierreux
92012 Nanterre Cedex - Francia
8. NUMERO DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
ALLEGATO II
TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE RESPONSABILE
DELL'IMPORTAZIONE E DEL RILASCIO DEI LOTTI DI FABBRICAZIONE,
CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E DI UTILIZZAZIONE E OBBLIGHI
SPECIFICI CHE DEVONO ESSERE ASSOLTI DAL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE
ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
A. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE
Produttore responsabile dell'importazione e del rilascio dei lotti di
fabbricazione nello Spazio economico europeo
Solvay Duphar B.V. Medical Devices, Veerveg 12-8121 AA Olst, Paesi
Bassi.
Autorizzazione alla produzione rilasciata il 28 ottobre dal Ministero
della sanita', del benessere e degli affari culturali, Staatstoezicht
op de Volksgezondheid, Hoofdinspectie voor de Geneesmiddelen, Postbus
5406, 2280 HK Rijswijk, Paesi Bassi.
B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZAZIONE
Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa non rinnovabile.
C. OBBLIGHI SPECIFICI
Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve
completare entro i tempi stabiliti il seguente programma di studi, i
cui risultati formeranno la base della rivalutazione annuale del
rapporto rischio/beneficio.
Aspetti clinici
a) Studio C94-801: studio quadriennale in aperto su pazienti affetti
da sclerosi multipla (SM).
Sono stati arruolati in questo studio trecentottanta (380)
pazienti. La posologia e' di 30 ug per via intramuscolare per 4
anni al massimo. I pazienti saranno seguiti per quanto riguarda
la sicurezza e la formazione di anticorpi. I dati relativi alla
sicurezza e agli anticorpi saranno registrati continuamente, ma
saranno anche formalmente analizzati e discussi in rapporti ad
interim di sicurezza redatti su base annuale. Con il prossimo
rapporto di sicurezza, nel settembre 1997, sara' presentata
un'analisi degli effetti degli anticorpi neutralizzanti sulla
risposta farmacodinamica all'AVONEX. Il rapporto finale sullo
studio sara' disponibile nel dicembre 2000.
b) Studio C94-805: studio triennale randomizzato in cieco per
confronto di dosi nella SM recidivante con disabilita' come
criterio clinico primario.
La dose proposta di 30 ug sara' confrontata con 60 ug,
somministrati per via intramuscolare una volta alla settimana. Il
criterio primario di questo studio e' la progressione della
disabilita'. Oltre al confronto della sicurezza e dell'efficacia
dei livelli di dose, saranno determinati gli effetti degli
anticorpi neutralizzanti sui risultati clinici e MRI
confrontando, all'interno di ciascun gruppo di dose, i risultati
di quelli che sviluppano anticorpi con quelli che non ne
sviluppano. Si prevede che questo studio fornira' dati definitivi
sul livello limite del titolo di anticorpi neutralizzanti che
preannuncia la perdita del beneficio clinico.
Il protocollo richiede analisi di efficacia ad interim uno e due
anni dopo che sono stati arruolati tutti i pazienti. Siccome
l'arruolamento dei pazienti sara' portato a termine all'inizio
del 1997, tali analisi ad interim saranno effettuate
rispettivamente nel settembre 1998 e 1999. Il rapporto finale
dello studio sui criteri di efficacia primari e secondari e sulla
sicurezza uscira' nel marzo 2001.
c) Studio C95-812: studio triennale controllato verso placebo su
pazienti con un primo episodio demielinizzante e 2 o piu' lesioni
cerebrali evidenziate con MRI connesse con la SM.
I criteri per questo studio sono il tempo per lo sviluppo della
SM clinicamente definita ed i diversi parametri basati sull'MRI.
Questo studio fornira' la prova confermativa dell'efficacia di
AVONEX nel rallentare la progressione della malattia della
sclerosi multipla. 2 anni dopo l'iscrizione dell'ultimo paziente
verra' effettuata un analisi ad interim per protocollo. Si
prevede che tale analisi verra' svolta nel dicembre 1999. Tale
studio terminera' con l'analisi intermedia se il valore del p
statistico per il criterio primario, ossia per il tempo per lo
sviluppo della SM clinicamente definita, e' inferiore a 0,029. In
caso contrario il rapporto finale verra' presentato nel settembre
2001.
(Cfr. tabella)
IMPEGNI DEGLI STUDI CLINICI
____________________________________________________________________
| Studio | Criterio | N. di | Obiettivo | Scadenze |
| | primario |pazienti| chiave | |
|______________|_____________|________|_______________|_____________|
| | | | | |
|Studio in |Sicurezza | 380 |-Sicurezza |Analisi di |
|aperto sulla | | | |sicurezza: |
|SM | | |-Antigenicita' |sett. 1997 |
|(C94-801) | | | |sett. 1998 |
| | | |-Effetto degli |sett. 1999 |
| | | |NAB' sulla | |
| | | |farmacodinamica|Rapporto |
| | | | |finale: |
| | | | |dic. 2000 |
|______________|_____________|________|_______________|_____________|
| | | | | |
|Confronto di |Tempo per lo | Fino a |-Efficacia |Analisi ad |
|dosi: |sviluppo di | 808 |della dose piu'|interim di |
|30 ug contro |un aumento di| |elevata |efficacia per|
|60 ug in |1,5 punti | | |protocollo: |
|pazienti con |della scala | |-Sicurezza |sett. 1998 |
|SM recidivante|EDSS o per | | |sett. 1999 |
|(C94-805) |raggiungere | |-Effetto degli | |
| |il valore 6,0| |NAB' su |Rapporto |
| |dell'EDSS | |efficacia |finale: |
| | | |clinica/MRI |marzo 2001 |
|______________|_____________|________|_______________|_____________|
| | | | | |
|Studio |Tempo per lo | fino a |-Efficacia |Analisi ad |
|controllato |sviluppo di | 380 |nella SM |interim di |
|verso placebo |SM | |precoce |efficacia per|
|in pazienti |clinicamente | | |protocollo: |
|con un primo |definita | |-Effetto degli |dic. 1999 |
|episodio | | |NAB' su | |
|demielinizzan-| | |efficacia |Rapporto |
|te e >= 2 | | |clinica |finale: |
|lesioni | | | |sett. 2001 |
|cerebrali MRI | | | | |
|(C95-812) | | | | |
|______________|_____________|________|_______________|_____________|
'NAB: Anticorpi neutralizzanti ("Neutralising Antibodies")
Conformemente ai regolamenti saranno presentati ogni sei mesi
aggiornamenti di sicurezza. Il primo aggiornamento e' previsto per
settembre 1997 in coincidenza con la data limite per i rapporti
trimestrali alle altre autorita'. Se del caso, verranno effettuate
revisioni del riassunto delle caratteristiche del prodotto.
I risultati di tutti gli studi saranno raggruppati e analizzati al
fine di stabilire la rilevanza clinica degli anticorpi
neutralizzanti. Se verra' individuato un tasso di attivita'
neutralizzante di rilevanza clinica BIOGEN assicura che verra' messo
a disposizione un test da utilizzare nella prassi clinica corrente.
ALLEGATO III
ETICHETTATURA E FOGLIETTO ILLUSTRATIVO
A. ETICHETTATURA
INDICAZIONI DA APPORRE SULL'IMBALLAGGIO ESTERNO O IN SUA ASSENZA SUL
CONFEZIONAMENTO PRIMARIO
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
AVONEX (Interferone beta-la)
2. INDICAZIONE DEL PRINCIPIO ATTIVO
Ogni flaconcino contiene 30 ug (6 milioni di UI) di Interferone
beta-la
3. FORMA FARMACEUTICA
Polvere e solvente per la soluzione da iniettare - Confezione da
quattro dosi presentate come:
prodotto medicinale, siringa preriempita di solvente per la
ricostituzione, due aghi: uno per la ricostituzione (ago BD 21G,
1 1/2) e uno per la somministrazione intramuscolare (IM) (ago BD
23G, 1 1/4).
4. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
Albumina sierica umana, cloruro di sodio, sodio fosfato di- e
mono-basico.
5. MODO E VIA DI SOMMINISTRAZIONE
Per iniezione IM dopo la ricostituzione con solvente. Per le
indicazioni d'uso leggere il foglio illustrativo (allegato).
6. AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI
DALLA PORTATA DEI BAMBINI
Tenere fuori dalla portata dei bambini
7. SE NECESSARIO, ALTRE AVVERTENZE SPECIALI
Non pertinente
8. DATA DI SCADENZA
Mese/Anno
9. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE DEL MEDICINALE
Conservare a temperatura inferiore o uguale ai 25 gradi C. NON
CONGELARE
10. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER L'ELIMINAZIONE DEL MEDICINALE NON
UTILIZZATO E DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE
Non pertinente
11. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE
IN COMMERCIO
BIOGEN FRANCE S.A.
55, Avenue des Champes Pierreux
92012 Nanterre Cedex - Francia
12. NUMERO DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI
EU/1/97/0337001
13. NUMERO DEL LOTTO DI FABBRICAZIONE
14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
Medicinale soggetto a prescrizione medica.
INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SULL'IMBALLAGGIO BLISTER
1. NOME DEL MEDICINALE E, SE NECESSARIO, DOSAGGIO E/O VIA DI
SOMMINISTRAZIONE
AVONEX Interferone beta-la 30 ug (6 milioni di UI)
Iniezione intramuscolare (IM)
2. NOME DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
BIOGEN FRANCE S.A.
3. DATA DI SCADENZA
Mese/Anno
4. NUMERO DEL LOTTO
5. ALTRE INFORMAZIONI
Istruzioni per l'uso: vedere il foglio illustrativo
Conservare ad una temperatura inferiore o uguale ai 25 gradi C -
NON CONGELARE
INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONFEZIONAMENTI PRIMARI DI PICCOLE
DIMENSIONI
Medicinale (flaconcino da 3 mL):
1. NOME DEL MEDICINALE E, SE NECESSARIO, DOSAGGIO E/O VIA DI
SOMMINISTRAZIONE
AVONEX
Iniezione intramuscolare (IM)
2. MODO DI SOMMINISTRAZIONE
Vedere il foglio illustrativo
3. DATA DI SCADENZA
Mese/Anno
4. NUMERO DEL LOTTO DI FABBRICAZIONE
5. CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITA'
30 ug di Interferone beta-la
Solvente per la ricostituzione:
1. NOME DEL MEDICINALE E, SE NECESSARIO, DOSAGGIO E/O VIA DI
SOMMINISTRAZIONE
Acqua per preparazioni iniettabili (EP)
1 mL
2. MODO DI SOMMINISTRAZIONE
Non pertinente
3. DATA DI SCADENZA
Mese/Anno
4. NUMERO DEL LOTTO
5. CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITA'
1 mL
FOGLIO ILLUSTRATIVO
Si prega di leggere questo foglietto attentamente prima di iniziare a
prendere AVONEX (TM). Questo foglietto spiega le cose piu' importanti
del medicinale. Dato che le informazioni sono aggiornate
regolarmente, assicurarsi di leggerlo ogni volta che si comincia una
nuova confezione. Per maggiori informazioni o consigli, chiedere al
proprio medico o al farmacista.
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
AVONEX (Interferone beta-la). 30 ug (6 milioni UI).
2. PRINCIPIO ATTIVO ED ECCIPIENTI
Il principio attivo e' Interferone beta-la (6 milioni UI) ed e'
contenuto nel flaconcino della medicina.
Altri ingredienti nel flaconcino sono: Albumina sierica umana,
cloruro di sodio, sodio fosfato di- e mono basico.
3. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
AVONEX e' disponibile in confezione di quattro dosi individuali. Ogni
dose individuale consiste di polvere liofilizzata per iniezioni
(flaconcino), una siringa preriempita di solvente per la
ricostituzione e due aghi (uno verde per la ricostituzione della
soluzione ed uno blu per l'iniezione intramuscolare)
4. CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
Interferone beta-la appartiene ad un gruppo di sostanze che aiutano
la regolazione del sistema immunitario del proprio corpo.
5. NOME ED INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE
IN COMMERCIO E DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE
Titolare A.I.C.: Produttore:
BIOGEN FRANCE S.A. SOLVAY-DUPHAR B.V.
55, Avenue des Champs Pierreux Veerweg 12
92012 Nanterre Cedex - Francia 8121 AA Olst - Paesi Bassi
6. INDICAZIONI TERAPEUTICHE
Il medicamento deve essere usato solo sotto stretto controllo medico.
AVONEX (Interferone beta-la) e' usato per trattare la sclerosi
multipla recidivante (SM). Esso si e' dimostrato utile nel rallentare
la progressione della malattia e nel ridurre il numero delle
riacutizzazioni.
7. INFORMAZIONI NECESSARIE PRIMA DELL'USO DEL MEDICINALE
- Controindicazioni:
AVONEX (Interferone beta-la) non deve essere usato quando esista una
delle seguenti condizioni:
- Ipersensibilita' (allergia) all'interferone beta, all'albumina
sierica umana o a qualsiasi altro componente della formulazione,
- Gravidanza o intenzione di programmare una gravidanza,
- Allattamento al seno,
- Crisi epilettiche che non sono adeguatamente controllate dal
trattamento.
Opportune precauzioni d'impiego:
Ogni flaconcino di AVONEX contiene solo una dose. Il prodotto che
rimane nel flaconcino dopo l'iniezione deve essere scartato.
Se si deve visitare l'ospedale o il medico di famiglia per un
qualunque trattamento o per analisi del sangue, ricordarsi di
informare il personale sanitario o il medico che si sta utilizzando
AVONEX. AVONEX puo' modificare i risultati di questi esami.
AVONEX non e' raccomandato per l'uso in pazienti sotto i 16 anni di
eta'.
Riferire immediatamente al proprio medico depressione o pensieri di
suicidio.
Informare il proprio medico di qualunque storia di crisi epilettiche
o malattie cardiache gravi cosi' che lui/lei possa monitorare
strettamente qualunque peggioramento di queste condizioni.
- Forme di interazione con altri medicinali e forme di interazione di
qualsiasi altro genere potenzialmente in grado di influenzare
l'azione del medicinale:
AVONEX (Interferone beta-la) normalmente non interagisce con altri
medicamenti ma si prega di riferire al proprio medico se si sta
usando o se recentemente si e' fatto uso di qualunque altro farmaco,
per trattare i propri attuali sintomi.
AVONEX deve essere somministrato da solo; non va miscelato con altri
liquidi per iniettabili.
- Avvertenze:
AVONEX non va somministrato in caso di gravidanza e allattamento.
Tenere lontano dalla portata dei bambini.
8. ISTRUZIONI PER LA CORRETTA UTILIZZAZIONE
- Posologia
Prendere il medicinale come e' stato suggerito dal proprio medico.
La dose usuale e' di 30 ug (6 milioni di UI) (1 mL di soluzione
ricostituita nel flaconcino) iniettata una volta alla settimana. Il
farmaco deve essere somministrato, se possibile, alla stessa ora
dello stesso giorno ogni settimana.
- Modo e via di somministrazione
AVONEX va iniettato nel muscolo. Il sito d'iniezione deve variare
ogni settimana.
- Istruzioni per la ricostituzione e l'iniezione:
AVONEX e' inteso per l'uso sotto la guida e la supervisione di un
medico. I pazienti possono effettuarsi da soli l'iniezione se il loro
medico stabilisce che questo e' appropriato e dopo che gli e' stata
fornita una appropriata istruzione sulla tecnica di iniezione
intramuscolare. Le seguenti istruzioni vengono fornite per la persona
che inietta AVONEX.
Preparazione
Ogni singola dose confezionata contiene un flaconcino di AVONEX (TM),
una siringa preriempita di solvente, un ago (verde) per la
ricostituzione ed un ago (blu) per l'iniezione. E' una buona idea
avere pronti dei batuffoli di cotone imbevuti d'alcool e cerotti.
Dopo aver lavato le mani, cercare una superficie pulita per
appoggiare i componenti. Rimuovere il coperchio della confezione con
attenzione usando i buchi per agevolarsi.
Tirare fuori il contenuto.
Ricostituzione con il solvente
Rimuovere il cappuccio protettivo dalla base della siringa
preriempita tirandolo. Fare attenzione a non toccare il giunto. Non
spingere lo stantuffo.
Aprire l'ago (verde) per la ricostituzione in modo da esporre il
giunto. Tenere il cappuccio protettivo sopra l'ago, ruotare l'ago
sulla siringa di mezzo giro.
Rimuovere il cappuccio protettivo del flaconcino di AVONEX.
Usando un batuffolo imbevuto di alcool, detergere la parte superiore
del flaconcino di AVONEX.
Togliere la copertura di plastica dell'ago tirando. Non ruotare.
Tenere il cappuccio per usarlo piu' tardi. Spingere l'ago attraverso
il tappo sigillato posto in cima al flaconcino di AVONEX. Puntare
l'ago verso le pareti del flaconcino e lentamente iniettare il
solvente (l'intero contenuto della siringa) nel flaconcino.
Tenendo l'ago e la siringa attaccati al flaconcino, agitare
delicatamente in senso rotatorio il contenuto del flaconcino fino a
che tutta la polvere e' sciolta. Evitare di agitare il flaconcino con
vigore poiche' cio' provocherebbe una schiuma. Scartare il flaconcino
se la soluzione appare non limpida o scolorita, o si vedono
particelle in sospensione.
Prima di aspirare il liquido ricostituito, spingere lo stantuffo
completamente dentro la siringa per eliminare l'aria. Successivamente
porre il flaconcino sulla superficie di lavoro leggermente inclinato.
Tenere l'intera lunghezza dell'ago nel flaconcino con la punta sotto
la superficie della soluzione per tutto il tempo. Aspirare lentamente
il liquido fino alla tacca di 1 mL posta a lato della siringa.
Togliere la siringa e l'ago dal flaconcino. Rimettere il cappuccio
protettivo sull'ago verde per la ricostituzione. Ruotare l'ago verde
dalla siringa per toglierlo. Fare attenzione a non toccare
l'estremita' della siringa.
Un secondo ago (blu) viene fornito per l'iniezione di AVONEX. E' un
normale ago per iniezioni intramuscolo. Con lo stesso procedimento
visto prima, assicurare per rotazione l'ago blu per iniezione sulla
siringa. Rimuovere il cappuccio di plastica dall'ago tirandolo e
tenendolo vicino. Per togliere l'aria, tenere la siringa verso l'alto
e dare dei leggeri colpetti per portare le bolle verso l'alto.
Spingere lo stantuffo con attenzione per eliminare l'aria senza
espellere piu' di una piccola goccia di liquido. Rimettere il
cappuccio dell'ago e metterlo da parte mentre il sito di iniezione
viene preparato.
Iniezione