Con decisione della Commissione europea n. C (97) 2747 del 27
agosto 1997, notificata alla Repubblica italiana il 28 agosto 1997,
pervenuta a questa Amministrazione in data 25 settembre 1997,
l'autorizzazione all'immissione in commercio della specialita'
medicinale "CRIXIVAN - Indinavir" e' stata cosi' modificata:
a) l'allegato I (riassunto delle caratteristiche del prodotto) e'
sostituito dall'allegato 1 della predetta decisione;
b) l'allegato III.B (foglietto illustrativo) e' sostituito
dall'allegato 2 della predetta decisione.
ALLEGATO 1
ALLEGATO I
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
CRIXIVAN 200 mg
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Le capsule di CRIXIVAN 200 mg contengono 250 mg di indinavir solfato,
che corrispondono a 200 mg di indinavir.
3. FORMA FARMACEUTICA
Capsule.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
CRIXIVAN e' indicato per il trattamento di pazienti adulti con
infezione da HIV-1, che presentano immunodeficienza in fase avanzata
o progressiva, in associazione con analoghi nucleosidici
antiretrovirali.
L'associazione con zidovudina, zidovudina/didanosina e
zidovudina/lamivudina riduce la carica virale nel siero e aumenta la
conta delle cellule CD4. Un'analisi preliminare di studi iniziali
ancora in corso indica che l'indinavir rallenta il decorso della
malattia. Sono in corso studi clinici per confermare i benefici
clinici dell'indinavir.
Vedere la sezione 5.1 per i risultati di farmacodinamica.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Il dosaggio raccomandato di CRIXIVAN e' 800 mg per os ogni 8 ore.
CRIXIVAN deve essere usato in associazione con altri agenti
antiretrovirali (ad es., analoghi nucleosidici).
Le capsule devono essere ingerite intere.
Dal momento che CRIXIVAN deve essere assunto ad intervalli di 8 ore,
e' opportuno stabilire uno schema di dosaggio conveniente per il
paziente. Per un assorbimento ottimale del farmaco, CRIXIVAN deve
essere somministrato a digiuno con acqua 1 ora prima o 2 ore dopo i
pasti. In alternativa, CRIXIVAN puo' essere somministrato con un
pasto leggero a basso contenuto di grassi.
Per assicurare una adeguata idratazione, si raccomanda che nell'arco
delle 24 ore il paziente beva almeno 1,5 litri di liquidi.
Qualora la rifabutina venga somministrata in concomitanza a CRIXIVAN,
a causa di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rifabutina
e di una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di indinavir, si
suggerisce di ridurre della meta' il dosaggio standard della
rifabutina (consultare la scheda tecnica della ditta produttrice
della rifabutina) ed aumentare il dosaggio di CRIXIVAN a 1.000 -
1.200 mg ogni 8 ore. Questo regime di dosaggio non e' stato
confermato negli studi clinici e potrebbe determinare un aumento
clinicamente significativo delle concentrazioni plasmatiche della
rifabutina.
A causa di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di indinavir,
quando somministrato in concomitanza con ketoconazolo, e' necessario
ridurre il dosaggio di CRIXIVAN a 600 mg ogni 8 ore.
In pazienti con insufficienza epatica lieve-moderata dovuta a
cirrosi, il dosaggio di CRIXIVAN deve essere ridotto a 600 mg ogni 8
ore.
Il trattamento medico di pazienti con uno o piu' episodi di
nefrolitiasi deve prevedere un adeguato apporto idrico e puo' essere
presa in considerazione un'interruzione temporanea della terapia (ad
es., 1-3 giorni) durante l'episodio acuto di nefrolitiasi oppure la
sospensione della terapia.
4.3 Controindicazioni
Ipersensibilita' clinicamente significativa verso qualsiasi
componente di questo prodotto.
Indinavir non deve essere somministrato in concomitanza a farmaci con
un basso indice terapeutico e che sono substrati del CYP3A4. La
somministrazione concomitante puo' determinare un'inibizione
competitiva del metabolismo di questi farmaci e genera la
potenzialita' che si verifichino eventi indesiderati gravi e/o che
mettono in pericolo la vita del paziente quali aritmie cardiache (ad
es., terfenadina, astemizolo, cisapride), sedazione prolungata o
depressione respiratoria (ad es., alprazolam, triazolam e midazolam).
L'indinavir non deve essere somministrato in concomitanza alla
rifampicina, in quanto tale associazione determina una riduzione del
90% delle concentrazioni plasmatiche dell'indinavir.
4.4. Speciali avvertenze e opportune precauzioni d'impiego
Manifestazioni di nefrolitiasi, comprendenti dolore al fianco con o
senza ematuria (anche ematuria microscopica), non sono state
riportate di frequente. (Vedere 4.8 Effetti indesiderati - Esperienza
post-marketing). Si raccomanda un adeguato apporto idrico in tutti i
pazienti in trattamento con CRIXIVAN (vedere 4.2 Posologia e modo di
somministrazione).
In pazienti con insufficienza epatica lieve-moderata causata da
cirrosi puo' essere necessaria una riduzione del dosaggio di CRIXIVAN
in considerazione del ridotto metabolismo dell'indinavir (vedere 4.2
Posologia e modo di somministrazione). Pazienti con insufficienza
epatica grave non sono stati studiati. In assenza di tali studi, e'
opportuno agire con cautela, in quanto puo' verificarsi un aumento
dei livelli di indinavir.
La sicurezza in pazienti con funzione renale compromessa non e' stata
valutata; tuttavia, meno del 20% di indinavir viene escreto con le
urine, sia come farmaco immodificato o in forma di metaboliti.
Negli studi clinici, la maggior parte dei pazienti valutati erano
uomini di razza caucasica.
la sicurezza e l'efficacia nei bambini non sono state dimostrate.
L'indinavir deve essere usato con cautela con altri farmaci che sono
potenti induttori del CYP3A4. La somministrazione concomitante puo'
determinare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche
dell'indinavir e, di conseguenza, un maggior rischio di sottodosare
il farmaco e facilitare lo sviluppo di resistenza. (Vedere 4.5
Interazioni con altri medicinali e interazioni di qualsiasi altro
genere).
Pazienti trattati con rifampicina, rifabutina o, cronicamente, con
aciclovir sono stati esclusi dalla sperimentazione clinica. Tuttavia,
i pazienti trattati in modo discontinuo con aciclovir non sono stati
esclusi dagli studi clinici.
Ogni capsula contiene 74 mg di lattosio (anidro). E' probabile che
questa quantita' sia insufficiente per indurre sintomi specifici di
intolleranza.
Sono stati riportati casi di aumento di episodi emorragici
comprendenti ematomi cutanei ed emartro spontanei in pazienti affetti
da emofilia di tipo A e B trattati con inibitori della proteasi. In
alcuni pazienti si e' reso necessario un incremento di dose del
fattore VIII. In piu' della meta' dei casi riportati e' stato
possibile continuare il trattamento con inibitori della proteasi o
riprenderlo nel caso sia stato interrotto. E' stata ipotizzata una
relazione causale, sebbene non sia stato chiarito il meccanismo
d'azione. I pazienti emofilici devono pertanto essere informati circa
la possibilita' di un aumento di tali episodi emorragici.
Sono stati segnalati alcuni casi di anemia emolitica acuta, alcuni
dei quali gravi e rapidamente ingravescenti. Una volta fatta la
diagnosi, devono essere messe in atto le opportune misure
terapeutiche per il trattamento dell'anemia emolitica, che possono
anche comprendere la sospensione di CRIXIVAN.
4.5 Interazioni con altri medicinali ed interazioni di qualsiasi
altro genere
Sono stati eseguiti studi specifici sull'integrazione farmacologica
tra indinavir ed i seguenti farmaci: zidovudina,
zidovudina/lamivudina, stavudina, trimetoprim/sulfametossazolo,
fluconazolo, isoniazide, claritromicina, chinidina, cimetidina e un
contraccettivo orale (noretindrone/etinilestradiolo 1/35). Con questi
farmaci non sono state osservate interazioni di rilevanza clinica.
Interazioni clinicamente significative con altri farmaci vengono
descritte di seguito.
Rifabutina
La somministrazione concomitante di indinavir, 800 mg ogni 8 ore, e
rifabutina, 300 mg una volta al giorno o 150 mg una volta al giorno,
e' stata valutata in due studi clinici distinti. I risultati di
questi studi hanno mostrato una diminuzione dell'AUC dell'indinavir
(34% e 33% rispettivamente vs indinavir 800 mg ogni 8 ore da solo) ed
un aumento dell'AUC della rifabutina (173% e 55% rispettivamente vs
rifabutina 300 mg una volta al giorno da sola). Questo aumento delle
concentrazioni plasmatiche della rifabutina e' probabilmente
correlato all'inibizione, da parte dell'indinavir, del metabolismo
della rifabutina mediato dal CYP3A4. Quando indinavir e rifabutina
vengono somministrati in concomitanza, e' necessario aumentare il
dosaggio dell'indinavir e ridurre il dosaggio della rifabutina
(Vedere 4.2 Posologia e modo di somministrazione).
Ketoconazolo
La somministrazione di una dose di 400 mg di ketoconazolo, un potente
inibitore del CYP3A4, con una dose di 400 mg di indinavir ha
determinato un aumento del 62% dell'AUC dell'indinavir, clinicamente
rilevante, e un aumento del 14% della Cmax dell'indinavir. Quando
indinavir e ketoconazolo vengono somministrati in concomitanza, deve
essere considerata una riduzione del dosaggio di indinavir a 600 mg
ogni 8 ore.
Altro
Uno studio sull'interazione farmacologica tra indinavir e metadone
non e' stato effettuato. L'uso concomitante puo' determinare un
aumento delle concentrazioni plasmatiche del metadone. la rilevanza
clinica di questo dato non e' nota.
Uno studio regolamentare sull'interazione farmacologica tra indinavir
e itraconazolo non e' stato effettuato. Poiche' l'itraconazolo e' un
potente inibitore del CYP3A4, l'uso concomitante potrebbe determinare
aumenti clinicamente significativi delle concentrazioni plasmatiche
di indinavir. Tale associazione va evitata.
L'uso concomitante di altri farmaci induttori del CYP3A4, quali il
fenobarbitale, la fenitoina, il desametazone e la carbamazepina puo'
indurre le concentrazioni plasmatiche di indinavir.
L'efficacia e la sicurezza dell'indinavir in associazione con altri
inibitori della proteasi non e' stata dimostrata. E' probabile che la
somministrazione concomitante con il ritonavir determini aumenti
significativi delle concentrazioni plasmatiche dell'indinavir.
Non e' stato eseguito uno studio regolamentare di interazione
farmacologica tra indinavir e didanosina. Tuttavia, e' possibile che
sia necessario un pH gastrico normale (acido) per l'assorbimento
ottimale di indinavir; l'acido d'altro canto degrada rapidamente la
didanosina, la quale e' formulata con sostanze tampone che aumentano
il pH. Indinavir e didanosina devono essere somministrati ad almeno 1
ora di distanza l'uno dall'altra, a stomaco vuoto (consultare la
scheda tecnica della didanosina). In uno studio clinico l'attivita'
antiretrovirale e' risultata inalterata quando la didanosina e' stata
somministrata tre ore dopo il trattamento con indinavir.
Per un assorbimento ottimale, indinavir deve essere somministrato con
acqua 1 ora prima o 2 ore dopo i pasti. In alternativa indinavir puo'
essere assunto con un pasto leggero, a basso contenuto di grassi.
L'assorbimento di indinavir e' ridotto quando il farmaco viene
assunto con pasti ad elevato contenuto calorico, lipidico o proteico.
4.6 Uso durante la gravidanza e l'allattamento
Uso in gravidanza
CRIXIVAN non e' stato studiato in donne in gravidanza. Fino a quando
non saranno disponibili ulteriori dati, CRIXIVAN deve essere usato
durante la gravidanza solo se i potenziali benefici giustificano il
rischio potenziale per il feto.
Durante il trattamento con CRIXIVAN si e' manifestata
iperbilirubinemia, soprattutto come bilirubina indiretta, nel 10% dei
pazienti trattati con indinavir. Poiche' non e' noto se l'indinavir
peggiorera' l'iperbilirubinemia fisiologica nei neonati, e'
necessaria un'accurata valutazione sull'opportunita' di usare
CRIXIVAN in donne in gravidanza al momento del parto (vedere Effetti
indesiderati).
Studi di tossicita' sullo sviluppo effettuati in ratti e in conigli,
a dosaggi simili o di poco piu' elevati rispetto a quelli utilizzati
nell'uomo non hanno mostrato evidenze di teratogenicita'. Nel ratto
non sono state osservate alterazioni esterne o viscerali correlate al
trattamento. Nel ratto sono state osservate modificazioni
scheletriche, che comprendevano un aumento dell'incidenza di costole
soprannumerarie (a dosi uguali o inferiori a quelle utilizzate
nell'uomo) e di costole cervicali (a dosi simili o di poco piu'
elevate rispetto a quelle utilizzate nell'uomo). Nel coniglio non
sono state osservate modificazioni esterne, viscerali o scheletriche
correlate al trattamento. In entrambe le specie non sono stati
osservati aborti, ne' effetti sulla sopravvivenza embrionale/fetale o
sul peso del feto.
Uso durante allattamento
Le autorita' sanitarie raccomandano che un neonato non venga in
nessun caso allattato dalla madre con infezione da HIV, al fine di
evitare la trasmissione del virus. Non e' noto se l'indinavir e'
escreto nel latte umano. Tuttavia, e' stato dimostrato che
l'indinavir viene escreto nel latte di ratto ed e' stato anche
associato ad un basso peso corporeo del piccolo durante
l'allattamento. Finche' non saranno disponibili ulteriori dati, le
donne devono sospendere l'allattamento durante il trattamento.
4.7 Effetti sulla capacita' di guidare veicoli e sull'uso di macchine
Non ci sono dati che indichino che l'indinavir interferisce sulla
capacita' di guidare e sull'uso di macchine. Tuttavia, i pazienti
devono essere informati che in corso di trattamento con indinavir
sono stati riportati capogiri e annebbiamento della vista.
4.8 Effetti indesiderati
In studi clinici controllati condotti in tutto il mondo, l'indinavir
e' stato somministrato da solo o in associazione con altri agenti
antiretrovirali (zidovudina, didanosina, stavudina e/o lamivudina) a
circa 2.000 pazienti, la maggior parte dei quali erano uomini di
razza caucasica (15% donne).
L'indinavir non ha alterato il tipo, la frequenza o la severita' dei
principali effetti indesiderati conosciuti associati all'uso della
zidovudina, della didanosina o della lamivudina.
Gli eventi clinici indesiderati segnalati dai ricercatori come
possibilmente, probabilmente o sicuramente correlati al farmaco,
verificatisi in una percentuale maggiore o uguale a 5% dei pazienti
trattati con CRIXIVAN da solo o in associazione (n = 309) per 24
settimane sono elencati di seguito. Molti di questi eventi
indesiderati sono stati identificati come una condizione comune
preesistente o di frequente rilevanza clinica in questa popolazione
di pazienti. Questi eventi indesiderati sono stati: nausea (35,3%),
cefalea (25,2%) diarrea (24,6%), astenia/faticabilita' (24,3%), rash
(19,1%), alterazione del gusto (19,1%), secchezza della cute (16,2%),
dolore addominale (14,6%), vomito (11,0%), capogiri (10,7%),
dispepsia (10,7%), flatulenza (7,8%), insonnia (7,4%), prurito
(7,4%), iperestesia (7,1%), secchezza delle fauci (6,8%), disuria
(6,5%), rigurgito acido (6,5%), parestesia (5,2%) e mialgia (5,2%).
Ad eccezione della secchezza della cute, del rash e dell'alterazione
del gusto, l'incidenza di eventi clinici indesiderati e' stata simile
o piu' elevata tra i pazienti del gruppo di controllo trattati con
analoghi nucleosidici antiretrovirali rispetto ai pazienti trattati
con CRIXIVAN da solo o in associazione. Il profilo di sicurezza
complessivo e' rimasto simile nei 107 pazienti trattati con CRIXIVAN,
da solo o in associazione, per 48 settimane.
Nefrolitiasi, che comprende dolore al fianco associato o meno ad
ematuria (anche ematuria microscopica), e' stata riportata in circa
4% (79/2205) dei pazienti che negli studi clinici erano trattati con
CRIXIVAN. In generale, questi eventi non sono stati accompagnati da
disfunzione renale e si sono risolti con apporto idrico e
l'interruzione temporanea della terapia (ad es., 1-3 giorni).
Esami di laboratorio
Alterazioni dei valori di laboratorio riportate dai ricercatori come
possibilmente, probabilmente o sicuramente correlate al farmaco, in
una percentuale maggiore o uguale a 10% dei pazienti trattati con
CRIXIVAN da solo o in associazione, sono state: aumenti del VCM,
dello SGOT e della SGPT, della bilirubina indiretta e della
bilirubina sierica totale; riduzione dei neutrofili; ematuria,
proteinuria e cristalluria.
Casi isolati di iperbilirubinemia asintomatica (bilirubina totale
maggiore o uguale a 2,5 mg/dl, 43 micromol/l), riferiti
prevalentemente come bilirubina indiretta elevata e raramente
associati ad aumenti della SGOT, della SGPT o della fosfatasi
alcalina, si sono verificati in circa il 10% dei pazienti trattati
con CRIXIVAN somministrato da solo o in associazione con altri agenti
antiretrovirali. La maggior parte dei pazienti ha continuato il
trattamento con CRIXIVAN senza riduzioni del dosaggio e i valori
della bilirubina sono gradualmente ritornati verso i valori basali.
L'iperbilirubinemia si e' verificata piu' frequentemente con dosi
superiori ai 2,4 g/die rispetto a dosi inferiori ai 2,4 g/die.
Esperienza post-marketing
Le seguenti ulteriori reazioni indesiderate sono state riportate con
l'entrata in commercio del farmaco.
Organismo in toto/sito aspecifico: distensione addominale.
apparato digerente: alterazioni della funzionalita' epatica, epatite,
comprese rare segnalazioni di insufficienza epatica.
Ematologici: aumento dell'emorragie spontanee in pazienti emofilici
anemia emolitica acuta (vedere 4.4 Speciali avvertenze e opportune
precauzioni d'impiego).
Cute e annessi cutanei: iperpigmentazione.
Apparato urogenitale: nefrolitiasi, in alcuni casi associata a
disfunzione renale, compresa l'insufficienza renale acuta.
4.9 Sovradosaggio
Non e' noto se l'indinavir sia dializzabile mediante dialisi
peritoneale o emodialisi.
5. PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
5.1 Proprieta' farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: inibitore della proteasi, codice ATC
J05AE02
Meccanismo d'azione
Indinavir inibisce la proteasi dell'HIV-1 e dell'HIV-2 ricombinante,
con una selettivita' approssimativamente dieci volte maggiore per la
proteinasi dell'HIV-1 rispetto a quella dell'HIV-2. L'indinavir si
lega reversibilmente al sito attivo della proteasi e inibisce con
meccanismo competitivo l'enzima, prevenendo in questo modo il
clivaggio del precursore virale poliproteico che si verifica durante
la maturazione della particella virale neoformata.
Le particelle immature risultanti non sono infettive, ne' in grado di
instaurare nuovi cicli di infezione. Indinavir non inibisce in modo
significativo le proteasi eucariotiche, quali la renina umana, la
catepsina D umana, l'elastasi umana e il fattore Xa umano.
Microbiologia
L'indinavir, a concentrazioni da 50 a 100 nM, ha mediato l'inibizione
del 95% (CI95) della propagazione virale (rispetto al controllo
infettato dal virus, non trattato) in colture di cellule linfoidi T
umane e in monociti/macrofagi primari umani, infettati e
rispettivamente con le varianti LAI, MN e RF dell'HIV-1 e con SF 162,
una variante virale macrofagotropica. L'indinavir, a concentrazioni
da 25 a 100 nM, ha mediato una inibizione del 95% della propagazione
virale in colture di cellule mononucleate di sangue umano periferico
attivate mitogenicamente, infettate con diversi isolati clinici di
HIV-1, che hanno incluso isolati resistenti alla zidovudina e agli
inibitori della transcriptasi inversa di natura non nucleosidica.
L'attivita' sinergica antiretrovirale e' stata osservata in cellule
linfoidi T umane infettate con la variante LAI dell'HIV-1, incubate
con indinavir e o zidovudina o didanosina o un inibitore della
transcriptasi inversa di natura non nucleosidica.
Resistenza farmacologica
In alcuni pazienti si e' verificata la perdita della soppressione dei
livelli di RNA virale; tuttavia, la conta delle cellule CD4 rimaneva
spesso al di sopra dei livelli di pretrattamento. Quando si
verificava perdita della soppressione dei livelli di RNA virale,
questa era tipicamente associata alla sostituzione in circolo del
virus sensibile con le varianti virali resistenti. La resistenza era
correlata con l'accumulo di mutazioni nel genoma virale, la cui
espressione era rappresentata da sostituzioni aminoacidiche nella
proteasi.
Sono state identificate almeno undici posizioni aminoacidiche residue
della proteasi dell'HIV-1, la cui sostituzione e' associata a
resistenza. Nessuna singola sostituzione era in grado di produrre una
resistenza agli inibitori valutabile. In generale, livelli piu'
elevati di resistenza derivano dalla coespressione di un numero
maggiore di sostituzioni nelle undici posizioni identificate. Da
quanto e' apparso, le sostituzioni in queste posizioni si accumulano
sequenzialmente, come risultato, probabilmente, di una replicazione
virale in atto.
Si deve notare che la diminuzione della soppressione dei livelli di
RNA virale e' stata osservata piu' frequentemente quando la terapia
con CRIXIVAN veniva iniziata a dosi piu' basse della dose orale
raccomandata di 2,4 g/die. Per questo motivo, la terapia con CRIXIVAN
deve essere iniziata alla dose raccomandata per aumentare la
soppressione della replicazione virale e, quindi, per inibire
l'insorgenza di resistenza virale.
L'uso concomitante di indinavir con analoghi nucleosidici (in un
paziente che non e' stato mai trattato) puo' ridurre il rischio di
sviluppo di resistenza sia nei confronti dell'indinavir che degli
analoghi nucleosidici. In uno studio comparativo la terapia di
associazione con analoghi nucleosidici (terapia triplice con
zidovudina piu' didanosina) ha conferito una protezione contro la
selezione del virus che presentava almeno una sostituzione
aminoacidica associata a resistenza sia nei confronti dell'indinavir
(da 13/24 a 2/20 a 24 settimane di terapia) che degli analoghi
nucleosidici (da 10/16 a 0/20 a 24 settimane di terapia).
La terapia di associazione con CRIXIVAN viene preferita per i
problemi causati dall'insorgenza di resistenza.
Resistenza crociata
Isolati di pazienti con HIV-1 in cui la sensibilita' all'indinavir
era diminuita, hanno mostrato resistenza crociata, diversa per tipo e
grado, verso vari inibitori della proteasi dell'HIV, che
comprendevano il ritonavir e il saquinavir. Una resistenza crociata
completa e' stata osservata tra indinavir e ritonavir, mentre la
resistenza crociata con il saquinavir variava da un isolato
all'altro. Molte delle sostituzioni aminoacidiche della proteasi che
sono state associate a resistenza verso ritonavir e saquinavir, sono
state associate a resistenza anche verso l'indinavir.
Effetti farmacodinamici
Ad oggi e' stato documentato che il trattamento con indinavir, da
solo o in associazione con altri agenti antiretrovirali, riduce la
carica virale e aumenta i linfociti CD4 in pazienti con conta delle
cellule CD4 inferiore a 500 cell/mm(cubi)
Gli effetti di indinavir (da solo o in associazione con altri agenti
antiretrovirali) sui marker biologici di attivita' della malattia,
conta delle cellule CD4 e RNA virale sierico, sono stati valutati in
diversi studi che hanno coinvolto pazienti sieropositivi all'HIV-1
con conta delle cellule CD4 < 500 cellule/mm(cubi). Questi studi
hanno documentato che l'indinavir al dosaggio di 2,4 g/die e' stato
costantemente associato ad aumenti di 90-100 cell/mm(cubi) della
conta mediana delle cellule CD4 e a riduzioni mediane di RNA virale
sierico di oltre 1 log(10) copie/ml, che si sono mantenuti per almeno
24 settimane. Circa il 40% di questi pazienti hanno mostrato
riduzioni dei livelli sierici di RNA virale al di sotto di 500
copie/ml, il limite di rilevazione dell'esame.
In uno studio a 24 settimane, i declini mediani dell''RNA virale
sierico nel gruppo trattato con indinavir da solo, nel gruppo
trattato con indinavir in associazione con zidovudina e lamivudina e
nel gruppo trattato con zidovudina piu' lamivudina sono stati
rispettivamente di 0,67 log(10) (79%), 1,88 log(10) (98%) e 0,66
log(10) (78%). A 24 settimane le percentuali di pazienti i cui
livelli sierici di RNA virale si sono ridotti al di sotto del limite
di rilevazione del test (< 500 copie/ml) sono state del 35% e del 91%
nei gruppi trattati con indinavir, rispettivamente da solo e in
associazione. Alla 24a settimana, nel gruppo zidovudina piu'
lamivudina un totale dello 0% dei pazienti ha mostrato questo livello
sierico di RNA virale. Il valore mediano della conta delle cellule
CD4 e' aumentato in tutti i gruppi di trattamento.
5.2 Proprieta' farmacocinetiche
Assorbimento
Indinavir, a digiuno, e' rapidamente assorbito, raggiungendo la
concentrazione plasmatica massima in 0,8 piu' o meno 0,3 ore (media
piu' o meno DS). A dosi superiori al range di dosaggio di 200-800 mg,
sono state rilevate concentrazioni plasmatiche di indinavir
leggermente maggiori rispetto ad un aumento proporzionale alla dose.
A livelli di dosaggio fra 800 mg e 1000 mg, il discostamento dal
livello proporzionale alla dose e' meno evidente. Data la breve
emivita, 1,8 piu' o meno 0,4 ore, dopo dosi multiple si e' verificato
solo un minimo aumento delle concentrazioni plasmatiche.
La somministrazione di indinavir con un pasto ad elevato contenuto
calorico, lipidico o proteico ha determinato un assorbimento
attenuato e ridotto, con una riduzione approssimativamente dell'80%
dell'AUC e dell'86% della Cmax. La somministrazione con pasti leggeri
(ed es., pane tostato con marmellata, succo di mela e caffe' con
latte scremato o parzialmente scremato e zucchero; oppure, corn
flakes, latte scremato o parzialmente scremato e zucchero) ha
determinato concentrazioni plasmatiche paragonabili ai corrispettivi
valori dell'assunzione a digiuno.
Distribuzione
Nell'uomo non e' stato osservato un forte legame dell'indinavir con
le proteine plasmatiche (frazione non legata 39%). Non ci sono dati
sull'uomo riguardo il passaggio dell'indinavir nel sistema nervoso
centrale.
Biotrasformazione
Sono stati individuati 7 principali metaboliti e le vie metaboliche
sono state identificate con la glicuronidazione dell'azoto
piridinico, la piridino-N-ossidazione con o senza l'idrossilazione in
posizione 3' dell'anello indanico, 3'-idrossilazione dell'indano, la
p-idrossilazione della parte fenilmetilica e la N-depiridometilazione
con o senza 3' - idrossilazione. Studi in vitro su microsomi di
epatociti umani hanno indicato che il citocromo CYP3A4 e' il solo
isoenzima del P450 che gioca un ruolo importante nel metabolismo
ossidativo dell'indinavir.
L'analisi di campioni di sangue e urine di soggetti trattati con
indinavir ha indicato che i metaboliti dell'indinavir presentano una
minima attivita' inibitoria sulla proteasi.
Eliminazione
Quando sono state somministrate, sia a volontari che a pazienti
infettati da HIV, dosi superiori al range di dosaggio di 200-1000 mg,
il recupero urinario e' risultato di poco superiore rispetto ad un
aumento proporzionale alla dose. A dosi maggiori del range di
dosaggio clinico, la clearance renale (116 ml/min) dell'indinavir e'
indipendente dalla concentrazione. Meno del 20% dell'indinavir viene
escreto per via renale. L'escrezione urinaria media del farmaco
immodificato dopo una singola dose somministrata a digiuno, e' stata
del 10,4% dopo una dose di 700 mg, e del 12% dopo una dose di 1000
mg. L'indinavir e' stato rapidamente eliminato, con un'emivita di 1,8
ore.
Caratteristiche dei pazienti
Da quanto appare la farmacocinetica dell'indinavir non e' influenzata
ne' dal sesso ne' dalla razza.
Pazienti con insufficienza epatica lieve-moderata e evidenza clinica
di cirrosi hanno mostrato una diminuzione del metabolismo
dell'indinavir, con un aumento di circa il 60% della AUC media dopo
una dose di 400 mg. L'emivita media dell'indinavir e' aumentata fino
a circa 2,8 ore.
In uno studio su pazienti sieropositivi per l'HIV trattati con un
regime di dosaggio di 800 mg ogni 8 ore, i valori raggiunti allo
stato di equilibrio della AUC, delle concentrazioni plasmatiche di
picco e le concentrazioni plasmatiche a 8 ore dalla somministrazione
sono rispettivamente 28,713 nM h, 11,144 nM e 211 nM.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Cristalli sono stati rilevati nelle urine di ratti, di una scimmia e
di un cane. I cristalli non erano associati a lesioni renali indotte
dal farmaco. Un aumento del peso della tiroide e iperplasia
follicolare tiroidea, causati da un aumento della clearance della
tiroxina, sono stati osservati in ratti trattati con indinavir a dosi
maggiore o uguale a 160 mg/kg/die. E' stato rilevato un aumento del
peso del fegato in ratti trattati con indinavir a dosi maggiore o
uguale a 40 mg/kg/die, che a dosi maggiore o uguale a 320 mg/kg/die
era associato ad ipertrofia epatocellulare.
Nel ratto e nel topo la dose orale massima non letale di indinavir e'
risultata almeno di 5000 mg/kg, la dose piu' elevata valutata negli
studi di tossicita' acuta.
Studi sul ratto hanno indicato un passaggio limitato del farmaco nel
tessuto cerebrale, una rapida distribuzione all'interno e all'esterno
del sistema linfatico e un'elevata escrezione con il latte materno.
La distribuzione attraverso la barriera placentare e' stata
significativa nel ratto ma limitata nel coniglio.
Mutagenicita' - In studi con o senza attivazione metabolica
l'indinavir non ha mostrato attivita' mutagena o genotossica.
Cancerogenicita' - Gli studi di cancerogenicita' dell'indinavir sono
in corso.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Ogni capsula contiene come eccipienti: lattosio anidro e magnesio
stearato. Gli eccipienti che costituiscono la capsula sono: gelatina,
biossido di titanio, silice colloidale, sodio lauril solfato. Le
capsule da 200 mg sono marcate con inchiostro da stampa contenente
biossido di titanio (E 171) e E 132 indigotina.
Le capsule di CRIXIVAN 200 mg sono color bianco opaco e codificate in
blu.
6.2 Incompatibilita'
Non applicabile.
6.3 Periodo di stabilita'
Il periodo di validita' e' 18 mesi.
6.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Sensibile all'umidita'. Conservare la confezione ben chiusa.
6.5 Natura e contenuto della confezione
CRIXIVAN 200 mg e' fornito in flaconi in HDPE (polietilene ad alta
densita'), con tappo in polipropilene e una protezione in alluminio,
contenenti 180, 270 o 360 capsule.
Il flacone contiene un contenitore con un essiccante che deve
rimanere nel flacone. Avvisare il paziente di non ingerire
l'essiccante.
7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
MERCK SHARP & DOHME Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Regno Unito
8. NUMERI DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI
EU/1/96/024/001
EU/1/96/024/002
EU/1/96/024/003
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE / DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
Ottobre 1996
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
Maggio 1997
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
CRIXIVAN 400 mg
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Le capsule di CRIXIVAN 400 mg contengono 500 mg di indinavir solfato,
che corrispondono a 400 mg di indinavir.
3. FORMA FARMACEUTICA
Capsule.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
CRIXIVAN e' indicato per il trattamento di pazienti adulti con
infezione da HIV-1, che presentano immunodeficienza in fase avanzata
o progressiva, in associazione con analoghi nucleosidici
antiretrovirali.
L'associazione con zidovudina, zidovudina/didanosina e
zidovudina/lamivudina riduce la carica virale nel siero e aumenta la
conta delle cellule CD4. Un'analisi preliminare di studi iniziali
ancora in corso indica che l'indinavir rallenta il decorso della
malattia. Sono in corso studi clinici per confermare i benefici
clinici dell'indinavir.
Vedere la sezione 5.1 per i risultati di farmacodinamica.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Il dosaggio raccomandato di CRIXIVAN e' 800 mg per os ogni 8 ore.
CRIXIVAN deve essere usato in associazione con altri agenti
antiretrovirali (ad es., analoghi nucleosidici).
Le capsule devono essere ingerite intere.
Dal momento che CRIXIVAN deve essere assunto ad intervalli di 8 ore,
e' opportuno stabilire uno schema di dosaggio conveniente per il
paziente. Per un assorbimento ottimale del farmaco, CRIXIVAN deve
essere somministrato a digiuno con acqua 1 ora prima o 2 ore dopo i
pasti. In alternativa, CRIXIVAN puo' essere somministrato con un
pasto leggero a basso contenuto di grassi.
Per assicurare una adeguata idratazione, si raccomanda che nell'arco
delle 24 ore il paziente beva almeno 1,5 litri di liquidi.
Qualora la rifabutina venga somministrata in concomitanza a CRIXIVAN,
a causa di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rifabutina
e di una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di indinavir, si
suggerisce di ridurre della meta' il dosaggio standard della
rifabutina (consultare la scheda tecnica della ditta produttrice
della rifabutina) ed aumentare il dosaggio di CRIXIVAN a 1.000 -
1.200 mg ogni 8 ore. Questo regime di dosaggio non e' stato
confermato negli studi clinici e potrebbe determinare un aumento
clinicamente significativo delle concentrazioni plasmatiche della
rifabutina.
A causa di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di indinavir,
quando somministrato in concomitanza con ketoconazolo, e' necessario
ridurre il dosaggio di CRIXIVAN a 600 mg ogni 8 ore.
In pazienti con insufficienza epatica lieve-moderata dovuta a
cirrosi, il dosaggio di CRIXIVAN deve essere ridotto a 600 mg ogni 8
ore.
Il trattamento medico di pazienti con uno o piu' episodi di
nefrolitiasi deve prevedere un adeguato apporto idrico e puo' essere
presa in considerazione un'interruzione temporanea della terapia (ad
es., 1-3 giorni) durante l'episodio acuto di nefrolitasi oppure la
sospensione della terapia.
4.3 Controindicazioni
Ipersensibilita' clinicamente significativa verso qualsiasi
componente di questo prodotto.
Indinavir non deve essere somministrato in concomitanza a farmaci con
un basso indice terapeutico e che sono substrati del CYP3A4. La
somministrazione concomitante puo' determinare un'inibizione
competitiva del metabolismo di questi farmaci e genera la
potenzialita' che si verifichino eventi indesiderati gravi e/o che
mettono in pericolo la vita del paziente quali aritmie cardiache (ad
es., terfenadina, astemizolo, cisapride), sedazione prolungata o
depressione respiratoria (ad es., alprazolam, triazolam e midazolam).
L'indinavir non deve essere somministrato in concomitanza alla
rifampicina, in quanto tale associazione determina una riduzione del
90% delle concentrazioni plasmatiche dell'indinavir.
4.4. Speciali avvertenze e opportune precauzioni d'impiego
Manifestazioni di nefrolitiasi, comprendenti dolore al fianco con o
senza ematuria (anche ematuria microscopica), non sono state
riportate di frequente. (Vedere 4.8 Effetti indesiderati - Esperienza
post-marketing). Si raccomanda un adeguato apporto idrico in tutti i
pazienti in trattamento con CRIXIVAN (vedere 4.2 Posologia e modo di
somministrazione).
In pazienti con insufficienza epatica lieve-moderata causata da
cirrosi puo' essere necessaria una riduzione del dosaggio di CRIXIVAN
in considerazione del ridotto metabolismo dell'indinavir (vedere 4.2
Posologia e modo di somministrazione). Pazienti con insufficienza
epatica grave non sono stati studiati. In assenza di tali studi, e'
opportuno agire con cautela, in quanto puo' verificarsi un aumento
dei livelli di indinavir.
La sicurezza in pazienti con funzione renale compromessa non e' stata
valutata; tuttavia, meno del 20% di indinavir viene escreto con le
urine, sia come farmaco immodificato o in forma di metaboliti.
Negli studi clinici, la maggior parte dei pazienti valutati erano
uomini di razza caucasica.
La sicurezza e l'efficacia nei bambini non sono state dimostrate.
L'indinavir deve essere usato con cautela con altri farmaci che sono
potenti induttori del CYP3A4. La somministrazione concomitante puo'
determinare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche
dell'indinavir e, di conseguenza, un maggior rischio di sottodosare
il farmaco e facilitare lo sviluppo di resistenza. (Vedere 4.5
Interazioni con altri medicinali e interazioni di qualsiasi altro
genere).
Pazienti trattati con rifampicina, rifabutina o, cronicamente, con
aciclovir sono stati esclusi dalla sperimentazione clinica. Tuttavia,
i pazienti trattati in modo discontinuo con aciclovir non sono stati
esclusi dagli studi clinici.
Ogni capsula contiene 149 mg di lattosio (anidro). E' probabile che
questa quantita' sia insufficiente per indurre sintomi specifici di
intolleranza.
Sono stati riportati casi di aumento di episodi emorragici
comprendenti ematomi cutanei ed emartro spontanei in pazienti affetti
da emofilia di tipo A e B trattati con inibitori della proteasi. In
alcuni pazienti si e' reso necessario un incremento di dose del
fattore VIII. In piu' della meta' dei casi riportati e' stato
possibile continuare il trattamento con inibitori della proteasi o
riprenderlo nel caso sia stato interrotto. E' stata ipotizzata una
relazione causale, sebbene non sia stato chiarito il meccanismo
d'azione. I pazienti emofilici devono pertanto essere informati circa
la possibilita' di un aumento di tali episodi emorragici.
Sono stati segnalati alcuni casi di anemia emolitica acuta, alcuni
dei quali gravi e rapidamente ingravescenti. Una volta fatta la
diagnosi, devono essere messe in atto le opportune misure
terapeutiche per il trattamento dell'anemia emolitica, che possono
anche comprendere la sospensione di CRIXIVAN.
4.5 Interazioni con altri medicinali ed interazioni di qualsiasi
altro genere.
Sono stati eseguiti studi specifici sull'interazione farmacologica
tra indinavir ed i seguenti farmaci: zidovudina,
zidovudina/lamivudina, stavudina, trimetoprim/sulfametossazolo,
fluconazolo, isoniazide, claritromicina, chinidina, cimetidina e un
contraccettivo orale (noretindrone/etinilestradiolo 1/35). Con questi
farmaci non sono state osservate interazioni di rilevanza clinica.
Interazioni clinicamente significative con altri farmaci vengono
descritte di seguito.
Rifabutina
La somministrazione concomitante di indinavir, 800 mg ogni 8 ore, e
rifabutina, 300 mg una volta al giorno o 150 mg una volta al giorno,
e' stata valutata in due studi clinici distinti. I risultati di
questi studi hanno mostrato una diminuzione dell'AUC dell'indinavir
(34% e 33% rispettivamente vs indinavir 800 mg ogni 8 ore da solo) ed
un aumento dell'AUC della rifabutina (173% e 55% rispettivamente vs
rifabutina 300 mg una volta al giorno da sola). Questo aumento delle
concentrazioni plasmatiche della rifabutina e' probabilmente
correlato all'inibizione, da parte dell'indinavir, del metabolismo
della rifabutina mediato dal CYP3A4. Quando indinavir e' rifabutina
vengono somministrati in concomitanza, e' necessario aumentare il
dosaggio dell'indinavir e ridurre il dosaggio della rifabutina
(Vedere 4.2 Posologia e modo di somministrazione).
Ketoconazolo
La somministrazione di una dose di 400 mg di ketoconazolo, un potente
inibitore del CYP3A4, con una dose di 400 mg di indinavir ha
determinato un aumento del 62% dell'AUC dell'indinavir, clinicamente
rilevante, e un aumento del 14% della Cmax dell'indinavir. Quando
indinavir e ketoconazolo vengono somministrati in concomitanza, deve
essere considerata una riduzione del dosaggio di indinavir a 600 mg
di ogni 8 ore.
Altro
Uno studio sull'interazione farmacologica tra indinavir e metadone
non e' stato effettuato. L'uso concomitante puo' determinare un
aumento delle concentrazioni plasmatiche del metadone. La rilevanza
clinica di questo dato non e' nota.
Uno studio regolamentare sull'interazione farmacologica tra indinavir
e itraconazolo non e' stato effettuato. Poiche' l'itraconazolo e' un
potente inibitore del CYP3A4, l'uso concomitante potrebbe determinare
aumenti clinicamente significativi delle concentrazioni plasmatiche
di indinavir. Tale associazione va evitata.
L'uso concomitante di altri farmaci induttori del CYP3A4, quali il
fenobarbitale, la fenitoina, il desametazone e la carbamazepina puo'
ridurre le concentrazioni plasmatiche di indinavir.
L'efficacia e la sicurezza dell'indinavir in associazione con altri
inibitori della proteasi non sono state dimostrate. E' probabile che
la somministrazione concomitante con il ritonavir determini aumenti
significativi delle concentrazioni plasmatiche dell'indinavir.
Non e' stato eseguito uno studio regolamentare di interazione
farmacologica tra indinavir e didanosina. Tuttavia, e' possibile che
sia necesssario un pH gastrico normale (acido) per l'assorbimento
ottimale di indinavir; l'acido d'altro canto degrada rapidamente la
didanosina, la quale e' formulata con sostanze tampone che aumentano
il pH. Indinavir e didanosina devono essere somministrati ad almeno 1
ora di distanza l'uno dall'altra, a stomaco vuoto (consultare la
scheda tecnica della didanosina). In uno studio clinico l'attivita'
antiretrovirale e' risultata inalterata quando la didanosina e' stata
somministrata tre ore dopo il trattamento con indinavir.
Per un assorbimento ottimale, indinavir deve essere somministrato con
acqua 1 ora prima o 2 ore dopo i pasti. In alternativa indinavir puo'
essere assunto con un pasto leggero, a basso contenuto di grassi.
L'assorbimento di indinavir e' ridotto quando il farmaco viene
assunto con pasti ad elevato contenuto calorico, lipidico o proteico.
4.6 Uso durante la gravidanza e l'allattamento
Uso in gravidanza
CRIXIVAN non e' stato studiato in donne in gravidanza. Fino a quando
non saranno disponibili ulteriodi dati, CRIXIVAN deve essere usato
durante la gravidanza solo se i potenziali benefici giustificano il
rischio potenziale per il feto.
Durante il trattamento con CRIXIVAN si e' manifestata
iperbilirubinemia, soprattutto come bilirubina indiretta, nel 10% dei
pazienti trattati con indinavir. Poiche' non e' noto se l'indinavir
peggiorera' l'iperbilirubinemia fisiologica nei neonati, e'
necessaria un'accurata valutazione sull'opportunita' di usare
CRIXIVAN in donne in gravidanza al momento del parto (vedere Effetti
indesiderati).
Studi di tossicita' sullo sviluppo effettuati in ratti e in conigli,
a dosaggi simili o di poco piu' elevati rispetto a quelli utilizzati
nell'uomo non hanno mostrato evidenze di teratogenicita'. Nel ratto
non sono state osservate alterazioni esterne o viscerali correlate al
trattamento. Nel ratto sono state osservate modificazioni
scheletriche, che comprendevano un aumento dell'incidenza di costole
soprannumerarie (a dosi uguali o inferiori a quelle utilizzate
nell'uomo) e di costole cervicali (a dosi simili o di poco piu'
elevate rispetto a quelle utilizzate nell'uomo). Nel coniglio non
sono state osservate modificazioni esterne, viscerali o scheletriche
correlate al trattamento. In entrambe le specie non sono stati
osservati aborti, ne' effetti sulla sopravvivenza embrionale/fetale o
sul peso del feto.
Uso durante allattamento
Le autorita' sanitarie raccomandano che un neonato non venga in
nessun caso allattato dalla madre con infezione da HIV, al fine di
evitare la trasmissione del virus. Non e' noto se l'indinavir e'
escreto nel latte umano. Tuttavia, e' stato dimostrato che
l'indinavir viene escreto nel latte di ratto ed e' stato anche
associato ad un basso peso corporeo del piccolo durante
l'allattamento. Finche' non saranno disponibili ulteriori dati, le
donne devono sospendere l'allattamento durante il trattamento.
4.7 Effetti sulla capacita' di guidare e sull'uso di macchine
Non ci sono dati che indichino che l'indinavir interferisce sulla
capacita' di guidare e sull'uso di macchine. Tuttavia, i pazienti
devono essere informati che in corso di trattamento con indinavir
sono stati riportati capogiri e annebbiamento della vista.
4.8 Effetti indesiderati
In studi clinici controllati condotti in tutto il mondo, l'indinavir
e' stato somministrato da solo o in associazione con altri agenti
antiretrovirali (zidovudina, didanosina, stavudina e/o lamivudina) a
circa 2.000 pazienti, la maggior parte dei quali erano uomini di
razza caucasica (15% donne).
L'indinavir non ha alterato il tipo, la frequenza, o la severita' dei
principali effetti indesiderati conosciuti associati all'uso della
zidovudina, della didanosina o della lamivudina.
Gli eventi clinici indesiderati segnalati dai ricercatori come
possibilmente, probabilmente o sicuramente correlati al farmaco,
verificatisi in una percentuale maggiore o uguale a 5% dei pazienti
trattati con CRIXIVAN da solo o in associazione (n = 309) per 24
settimane sono elencati di seguito. Molti di questi eventi
indesiderati sono stati identificati come una condizione comune
preesistente o di frequente rilevanza clinica in questa popolazione
di pazienti. Questi eventi indesiderati sono stati: nausea (35,3%),
cefalea (25,2%), diarrea (24,6%), astenia/faticabilita' (24,3%), rash
(19,1%), alterazione del gusto (19,1%), secchezza della cute (16,2%),
dolore addominale (14,6%), vomito (11,0%), capogiri (10,7%),
dispepsia (10,7%), flatulenza (7,8%), insonnia, (7,4%), prurito
(7,4%), iperestesia (7,1%), secchezza delle fauci (6,8%), disuria
(6,5%), rigurgito acido (6,5%), parestesia (5,2%) e mialgia (5,2%).
Ad eccezione della secchezza della cute, del rash e dell'alterazione
del gusto, l'incidenza di eventi clinici indesiderati e' stata simile
o piu' elevata tra i pazienti del gruppo di controllo trattati con
analoghi nucleosidici antiretrovirali rispetto ai pazienti trattati
con CRIXIVAN da solo o in associazione. Il profilo di sicurezza
complessivo e' rimasto simile nei 107 pazienti trattati con CRIXIVAN,
da solo o in associazione, per 48 settimane.
Nefrolitiasi, che comprende dolore al fianco associato o meno ad
ematuria (anche ematuria microscopica), e' stata riportata in circa
4% (79/2205) dei pazienti che negli studi clinici erano trattati con
CRIXIVAN. In generale, questi eventi non sono stati accompagnati da
disfunzione renale e si sono risolti con apporto idrico e
l'interruzione temporanea della terapia (ad es., 1-3 giorni).
Esami di laboratorio
Alterazioni dei valori di laboratorio riportate dai ricercatori come
possibilmente, probabilmente o sicuramente correlate al farmaco, in
una percentuale maggiore o uguale a 10% dei pazienti trattati con
CRIXIVAN da solo o in associazione, sono state: aumenti del VCM,
della SGOT e della SGPT, della bilirubina indiretta e della
bilirubina sierica totale; riduzione dei neutrofili; ematuria,
proteinuria e cristalluria.
Casi isolati di iperbilirubinemia asintomatica (bilirubina totale
maggiore o uguale a 2,5 mg/dl, 43 micromol/l), riferiti
prevalentemente come bilirubina indiretta elevata e raramente
associati ad aumenti della SGOT, della SGPT o della fosfatasi
alcalina, si sono verificati in circa il 10% dei pazienti trattati
con CRIXIVAN somministrato da solo o in associazione con altri agenti
antiretrovirali. La maggior parte dei pazienti ha continuato il
trattamento con CRIXIVAN senza riduzioni del dosaggio e i valori
della bilirubina sono gradualmente ritornati verso i valori basali.
L'iperbilirubinemia si e' verificata piu' frequentemente con dosi
superiori ai 2,4 g/die rispetto a dosi inferiori ai 2,4 g/die.
Esperienza post-marketing
Le seguenti ulteriori reazioni indesiderate sono state riportate con
l'entrata in commercio del farmaco.
Organismo in toto/sito aspecifico: distensione addominale.
apparato digerente: alterazioni della funzionalita' epatica, epatite,
comprese rare segnalazioni di insufficienza epatica.
Ematologici: aumento dell'emorragie spontanee in pazienti emofilici
anemia emolitica acuta (vedere 4.4 Speciali avvertenze e opportune
precauzioni d'impiego).
Cute e annessi cutanei: iperpigmentazione.
Apparato urogenitale: nefrolitiasi, in alcuni casi associata a
disfunzione renale, compresa l'insufficienza renale acuta.
4.9 Sovradosaggio
Non e' noto se l'indinavir sia dializzabile mediante dialisi
peritoneale o emodialisi.
5. PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
5.1 Proprieta' farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: inibitore della proteasi, codice ATC
J05AE02
Meccanismo d'azione
Indinavir inibisce la proteasi dell'HIV-1 e dell'HIV-2 ricombinante,
con una selettivita' approssimativamente dieci volte maggiore per la
proteinasi dell'HIV-1 rispetto a quella dell'HIV-2. L'indinavir si
lega reversibilmente al sito attivo della proteasi e inibisce con
meccanismo competitivo l'enzima, prevenendo in questo modo il
clivaggio del precursore virale poliproteico che si verifica durante
la maturazione della particella virale neoformata. Le particelle
immature risultanti non sono infettive, ne' in grado di instaurare
nuovi cicli di infezione. Indinavir non inibisce in modo
significativo le proteasi eucariotiche, quali la renina umana, la
catepsina D umana, l'elastasi umana e il fattore Xa umano.
Microbiologia
L'indinavir, a concentrazioni da 50 a 100 nM, ha mediato l'inibizione
del 95% (CI95) della propagazione virale (rispetto al controllo
infettato dal virus, non trattato) in colture di cellule linfoidi T
umane e in monociti/macrofagi primari umani, infettati
rispettivamente con le varianti LAI, MN e RF dell'HIV-1 e con SF 162,
una variante virale macrofagotropica. L'indinavir, a concentrazioni
da 25 a 100 nM, ha mediato una inibizione del 95% della propagazione
virale in colture di cellule mononucleate di sangue umano periferico
attivate mitogenicamente, infettate con diversi isolati clinici di
HIV-1, che hanno incluso isolati resistenti alla zidovudina e agli
inibitori della transcriptasi inversa di natura non nucleosidica.
L'attivita' sinergica antiretrovirale e' stata osservata in cellule
linfoidi T umane infettate con la variante LAI dell''HIV-1, incubate
con indinavir e o zidovudina o didanosina o un inibitore della
transcriptasi inversa di natura non nucleosidica.
Resistenza farmacologica
In alcuni pazienti si e' verificata la perdita della soppressione dei
livelli di RNA virale; tuttavia, la conta delle cellule CD4 rimaneva
spesso al di sopra dei livelli di pretrattamento. Quando si
verificava perdita della soppressione dei livelli di RNA virale,
questa era tipicamente associata alla sostituzione in circolo del
virus sensibile con le varianti virali resistenti. La resistenza era
correlata con l'accumulo di mutazioni nel genoma virale, la cui
espressione era rappresentata da sostituzioni aminoacidiche nella
proteasi.
Sono state identificate almeno undici posizioni aminoacidiche residue
della proteasi dell''HIV-1, la cui sostituzione e' associata a
resistenza. Nessuna singola sostituzione era in grado di produrre una
resistenza agli inibitori valutabile. In generale, livelli piu'
elevati di resistenza derivano dalla coespressione di un numero
maggiore di sostituzioni nelle undici posizioni identificate. Da
quanto e' apparso, le sostituzioni in queste posizioni si accumulano
sequenzialmente, come risultato, probabilmente, di una replicazione
virale in atto.
Si deve notare che la diminuzione della soppressione dei livelli di
RNA virale e' stata osservata piu' frequentemente quando la terapia
con CRIXIVAN veniva iniziata a dosi piu' basse della dose orale
raccomandata di 2,4 g/die. Per questo motivo, la terapia con CRIXIVAN
deve essere iniziata alla dose raccomandata per aumentare la
soppressione della replicazione virale e, quindi, per inibire
l'insorgenza di resistenza virale.
L'uso concomitante di indinavir con analoghi nucleosidici (in un
paziente che non e' stato mai trattato) puo' ridurre il rischio di
sviluppo di resistenza sia nei confronti dell'indinavir che degli
analoghi nucleosidici. In uno studio comparativo la terapia di
associazione con analoghi nucleosidici (terapia triplice con
zidovudina piu' didanosina) ha conferito una protezione contro la
selezione del virus che presentava almeno una sostituzione
aminoacidica associata a resistenza sia nei confronti dell'indinavir
(da 13/24 a 2/20 a 24 settimane di terapia) che degli analoghi
nucleosidici (da 10/16 a 0/20 a 24 settimane di terapia.
La terapia di associazione con CRIXIVAN viene preferita per i
problemi causati dall'insorgenza di resistenza.
Resistenza crociata
Isolati di pazienti con HIV-1 in cui la sensibilita' all'indinavir
era diminuita, hanno mostrato resistenza crociata, diversa per tipo e
grado, verso vari inibitori della proteasi dell'HIV, che
comprendevano il ritonavir e il saquinavir. Una resistenza crociata
completa e' stata osservata tra indinavir e ritonavir, mentre la
resistenza crociata con il saquinavir variava da un isolato
all'altro. Molte delle sostituzioni aminoacidiche della proteasi che
sono state associate a resistenza verso ritonavir e saquinavir, sono
state associate a resistenza anche verso l'indinavir.
Effetti farmacodinamici
Ad oggi e' stato documentato che il trattamento con indinavir, da
solo o in associazione con altri agenti antiretrovirali, riduce la
carica virale e aumenta i linfociti CD4 in pazienti con conta delle
cellule CD4 inferiore a 500 cell/mm(cubi).
Gli effetti di indinavir (da solo o in associazione con altri agenti
antiretrovirali) sui marker biologici di attivita' della malattia,
conta delle cellule CD4 e RNA virale sierico, sono stati valutati in
diversi studi che hanno coinvolto pazienti sieropositivi all'HIV-1
con conta delle cellule CD4 < 500 cellule/mm(cubi). Questi studi
hanno documentato che l'indinavir al dosaggio di 2,4 g/die e' stato
costantemente associato ad aumenti di 90-100 cell/mm(cubi) della
conta mediana delle cellule CD4 e a riduzioni mediane di RNA virale
sierico di oltre 1 log(10) copie/ml, che si sono mantenuti per almeno
24 settimane. Circa il 40% di questi pazienti hanno mostrto riduzioni
dei livelli sierici di RNA virale al di sotto di 500 copie/ml, il
limite di rilevazione dell'esame.
In uno studio a 24 settimane, i declini mediani dell'RNA virale
sierico nel gruppo trattato con indinavir da solo, nel gruppo
trattato con indinavir in associazione con zidovudina e lamivudina e
nel gruppo trattato con zidovudina piu' lamivudina sono stati
rispettivamente di 0,67 log(10) (79%), 1,88 log(10) (98%) e 0,66
log(10) (78%). A 24 settimane le percentuali di pazienti i cui
livelli sierici di RNA virale si sono ridotti al di sotto del limite
di rilevazione del test (<500 copie/ml) sono state del 35% e del 91%
nei gruppi trattati con indinavir, rispettivamente da solo e in
associazione. Alla 24a settimana, nel gruppo zidovudina piu'
lamivudina un totale dello 0% dei pazienti ha mostrato questo livello
sierico di RNA virale. Il valore mediano della conta delle cellule
CD4 e' aumentato in tutti i gruppi di trattamento.
5.2 Proprieta' farmacocinetiche
Assorbimento
Indinavir, a digiuno, e' rapidamente assorbito, raggiungendo la
concentrazione plasmatica massima in 0,8 piu' o meno 0,3 ore (media
piu' o meno DS). A dosi superiori al range di dosaggio di 200-800 mg,
sono state rilevate concentrazioni plasmatiche di indinavir
leggermente maggiori rispetto ad un aumento proporzionale alla dose.
A livelli di dosaggio fra 800 mg e 1000 mg, il discostamento dal
livello proporzionale alla dose e' meno evidente. Data la breve
emivita, 1,8 piu' o meno 0,4 ore, dopo dosi multiple si e' verificato
solo un minimo aumento delle concentrazioni plasmatiche
La somministrazione di indinavir con un pasto a delevato contenuto
calorico, lipidico o proteico ha determinato un assorbimento
attenuato e ridotto, con una riduzione approssimativamente dell'80%
dell AUC e dell'86% della Cmax. La somministrazione con pasti leggeri
(ad es., pane tostato con marmellata, succo di mela e caffe' con
latte scremato o parzialmente scremato e zucchero; oppure, con
flakes, latte scremato o parzialmente scremato e zucchero) ha
determinato concentrazioni plasmatiche paragonabili ai corrispettivi
valori dell'assunzione a digiuno.
Distribuzione
Nell'uomo non e' stato osservato un forte legame dell'indinavir con
le proteine plasmatiche (frazione non legata 39%). Non ci sono dati
sull'uomo riguardo il passaggio dell'indinavir nel sistema nervoso
centrale.
Biotrasformazione
Sono stati individuati 7 principali metaboliti e le vie metaboliche
sono state identificate con la glicuronidazione dell'azoto
piridinico, la piridino-N-ossidazione con o senza l'idrossilazione in
posizione 3' dell'anello indanico, 3'-idrossilazione dell'indano, la
p-idrossilazione della parte fenilmetilica e la N-depiridometilazione
con o senza 3'-idrossilazione. Studi in vitro su microsomi di
epatociti umani hanno indicato che il citocromo CYP3A4 e' il solo
isoenzima del P450 che gioca un ruolo importante nel metabolismo
ossidativo dell'indinavir.
L'analisi di campioni di sangue e urine di soggetti trattati con
indinavir ha indicato che i metaboliti dell'indinavir presentano una
minima attivita' inibitoria sulla proteasi.
Eliminazione
Quando sono state somministrate, sia a volontari che a pazienti
infettati da HIV, dosi superiori al range di dosaggio di 200-1000 mg,
il recupero urinario e' risultato di poco superiore rispetto ad un
aumento proporzionale alla dose. A dosi maggiori del range di
dosaggio clinico, la clearance renale (116 ml/min) dell'indinavir e'
indipendente dalla concentrazione. Meno del 20% dell'indinavir viene
escreto per via renale. L'escrezione urinaria media del farmaco
immodificato dopo una singola dose somministrata a digiuno, e' stata
del 10,4% dopo una dose di 700 mg, e del 12% dopo una dose di 1000
mg. L'indinavir e' stato rapidamente eliminato, con un'emivita di 1,8
ore.
Caratteristiche dei pazienti
Da quanto appare la farmacocinetica dell'indinavir non e' influenzata
ne' dal sesso ne' dalla razza.
Pazienti con insufficienza epatica lieve-moderata e evidenza clinica
di cirrosi hanno mostrato una diminuzione del metabolismo
dell'indinavir, con un aumento di circa il 60% della AUC media dopo
una dose di 400 mg. L'emivita media dell'indinavir e' aumentata fino
a circa 2,8 ore.
In uno studio su pazienti sieropositivi per l'HIV trattati con un
regime di dosaggio di 800 mg ogni 8 ore, i valori raggiunti allo
stato di equilibrio della AUC, delle concentrazioni plasmatiche di
picco e le concentrazioni plasmatiche a 8 ore dalla somministrazione
sono rispettivamente 28,713 nM h, 11,144 nM e 211 nM.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Cristalli sono stati rilevati nelle urine di ratti, di una scimmia e
di un cane. I cristalli non erano associati a lesioni renali indotte
dal farmaco. Un aumento del peso della tiroide e iperplasia
follicolare tiroidea, causati da un aumento della clearance della
tiroxina, sono stati osservati in ratti trattati con indinavir a dosi
maggiore o uguale a 160 mg/kg/die. E' stato rilevato un aumento del
peso del fegato in ratti trattati con indinavir a dosi maggiore o
uguale a 40 mg/kg/die, che a dosi maggiore o uguale a 320 mg/kg/die
era associato ad ipertrofia epatocellulare.
Nel ratto e nel topo la dose orale massima non letale di indinavir e'
risultata almeno di 5000 mg/kg, la dose piu' elevata valutata negli
studi di tossicita' acuta.
Studi sul ratto hanno indicato un passaggio limitato del farmaco nel
tessuto cerebrale, una rapida distribuzione all'interno e all'esterno
del sistema linfatico e un'elevata escrezione con il latte materno.
La distribuzione attraverso la barriera placentare e' stata
significativa nel ratto ma limitata nel coniglio.
Mutagenicita' - In studi con o senza attivazione metabolica
l'indinavir non ha mostrato attivita' mutagenea o genotossica.
Cancerogenicita' - Gli studi di cancerogenicita' dell'indinavir sono
in corso.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Ogni capsula contiene come eccipienti: lattosio anidro e magnesio
stereato. Gli eccipienti che costituiscono la capsula sono: gelatina,
biossido di titanio, silice colloidale, sodio lauril solfato. Le
capsule da 400 mg sono marcate con inchiostro da stampa contenente
biossido di titanio (E 171), E 132 indigotina e ossido di ferro (E
172).
Le capsule di CRIXIVAN 400 mg sono color bianco opaco e codificate
in verde.
6.2 Incompatibilita'
Non applicabile.
6.3 Periodo di stabilita'
Il periodo di validita' e' 18 mesi.
6.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Sensibile all'umidita'. Conservare la confezione ben chiusa.
6.5 Natura e contenuto della confezione
CRIXIVAN 400 mg e' fornito in flaconi in HDPE (polietilene ad alta
densita'), con tappo in polipropilene e una protezione in alluminio,
contenenti 90 o 180 capsule.
Il flacone contiene un contenitore con un essicante che deve rimanere
nel flacone. Avvisare il paziente di non ingerire l'essiccante.
7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
MERCK SHARP e DOHME Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Regno Unito
8. NUMERI DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI
EU/1/96/024/004
EU/1/96/024/005
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
Ottobre 1996
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
Maggio 1997
ALLEGATO 2
ALLEGATO III
ETICHETTATURA E FOGLIETTO ILLUSTRATIVO
B. FOGLIETTO ILLUSTRATIVO
CRIXIVAN (indinavir) capsule 200 mg
Leggere attentamente questo foglietto illustrativo prima di iniziare
l'assunzione del medicinale, anche se si e' gia' letto un foglietto
illustrativo di CRIXIVAN, in quanto e' possibile che alcune
informazioni siano cambiate rispetto al foglietto precedente. La
prescrizione del farmaco viene fatta dal medico per un singolo
paziente. Il farmaco non deve essere somministrato a nessun altro.
Cosa e' CRIXIVAN?
Le capsule di CRIXIVAN da 200 mg contengono 250 mg di indinavir
solfato corrispondenti a 200 mg di indinavir.
Inoltre, CRIXIVAN contiene i seguenti eccipienti: lattosio anidro,
magnesio stearato, gelatina, silice colloidale, sodio lauril solfato
e biossido di titanio (E 171). CRIXIVAN e' disponibile in capsule da
200 mg. Le capsule sono marcate con un inchiostro da stampa
contenente biossido di titanio (E 171) e E 132 indigotina.
CRIXIVAN appartiene alla classe di farmaci denominati inibitori della
proteasi. E' attivo verso il virus di immunodeficienza umana (HIV),
aiutando a ridurre il numero di particelle virali del sangue.
Titolare dell'autorizzazione Produttore
all'immissione in commercio
MERCK SHARP e DOHME Ltd Merck Sharp e Dohme BV
Hertford Road, Hoddesdon Waarderweg 39
Hertfordshire EN11 9BU P.O. Box 581
Regno Unito 2003 PC Haarlem
Olanda
Perche' il medico ha prescritto CRIXIVAN?
Il medico ha prescritto CRIXIVAN per l'infezione dell'HIV.
CRIXIVAN deve essere usato in associazione ad altri agenti
antiretrovirali in pazienti adulti con infezione da HIV-1 che
presentano immunodeficienza in fase avanzata o progressiva.
Informazioni complete sull'effetto clinico di CRIXIVAN non sono
ancora disponibili ma sono in corso ulteriori studi.
L'infezione da HIV e' una malattia che si trasmette attraverso il
contatto ematico o sessuale con un individuo infetto.
CRIXIVAN non e' una cura per l'infezione da HIV ed e' possibile che
continuino a svilupparsi infezioni o altre malattie associate alla
malattia da HIV. Quindi, in corso di trattamento con CRIXIVAN si
deve rimanere sotto controllo medico.
Il trattamento con CRIXIVAN non ha mostrato di ridurre il rischio di
trasmissione dell'HIV ad altri individui attraverso il contatto
sessuale o la contaminazione ematica.
CRIXIVAN ha mostrato di ridurre sensibilmente il numero di particelle
dell'HIV nel sangue. I benefici clinici di questo effetto sono in
corso di studio.
Quando non deve essere assunto CRIXIVAN?
CRIXIVAN non deve essere assunto in caso di reazione allergica grave
a qualsiasi componente del prodotto.
CRIXIVAN non deve essere assunto con medicinali che contengono
rifampicina.
Di cosa si deve informare il proprio medico curante prima di assumere
CRIXIVAN?
Informare il medico curante di qualsiasi problema medico che si abbia
al momento o avuto in passato, comprese malattia del fegato dovuta a
cirrosi o allergie.
In caso si abbiano problemi renali, informarne il medico.
Poiche' e' necessario bere una grande quantita' di liquidi durante la
terapia con CRIXIVAN, informare il proprio medico se si hanno
restrizioni dell'apporto di liquidi.
Uso in gravidanza e allattamento
Non e' noto se CRIXIVAN sia dannoso al bambino quando somministrato
alla gestante. In caso di gravidanza CRIXIVAN deve essere assunto
solo se il medico curante lo ritiene assolutamente necessario.
Informare il proprio medico curante se si e' in stato di gravidanza o
si intende intraprendere una gravidanza.
In caso di allattamento informarne il medico.
Uso nei bambini
CRIXIVAN non deve essere somministrato ai bambini.
E' possibile assumere CRIXIVAN con altri medicinali?
CRIXIVAN puo' essere assunto con altri farmaci che vengono
comunemente usati in caso di infezione da HIV. Questi includono:
zidovudina, didanosina, lamivudina, stavudina, chinidina, cimetidina,
claritromicina, isoniazide, fluconazolo e
trimetoprim/sulfametossazolo. Non sono stati effettuati studi con
altri farmaci della stessa classe (inibitori della proteasi).
Comunque, ci sono dei medicinali che non possono essere assunti con
CRIXIVAN o che richiedono un dosaggio piu' basso di quel medicinale o
di CRIXIVAN. Farmaci che non possono essere assunti con CRIXIVAN sono
rifampicina, terfenadina, astemizolo, cisapride, alprazolam,
triazolam e midazolam. Farmaci che richiedono un aggiustamento del
dosaggio loro e/o di CRIXIVAN sono rifabutina e ketoconazolo.
Consultare il medico anche se si stanno assumendo itraconazolo,
fenobarbitale, fenitoina, desametazone, carbamazepina, ritonavir,
metadone o qualsiasi altro medicinale.
Informare sempre il medico curante di tutti i farmaci con cui si e'
in terapia o che si dovranno assumere, inclusi quelli acquistabili
senza prescrizione medica.
E' possibile guidare o usare macchinari durante l'uso di CRIXIVAN?
Non ci sono informazioni specifiche che indichino che CRIXIVAN
interferisce sulla capacita' di guidare e sull'uso di macchinari.
Tuttavia, in corso di trattamento con CRIXIVAN sono stati riportati
capogiri e annebbiamento della vista. In caso si verifichino questi
eventi evitare di guidare e di usare macchinari.
Come si deve assumere CRIXIVAN?
CRIXIVAN e' fornito in capsule e deve quindi essere assunto per
bocca. La dose abituale e' 800 mg somministrati con 4 capsule da 200
mg ad intervalli regolari di otto ore. Per ottenere la massima
efficacia, e' necessario assumere CRIXIVAN ad intervalli di 8 ore.
Le capsule di CRIXIVAN devono essere ingerite intere.
CRIXIVAN deve essere assunto a digiuno con acqua 1 ora prima o 2 ore
dopo i pasti. Eventualmente invece dell'acqua CRIXIVAN puo' essere
assunto con latte scremato o pazialmente scremato, succo di frutta,
caffe' o te'. Se CRIXIVAN non puo' essere assunto senza cibo e'
consentito un pasto leggero a basso contenuto di grassi, come ad
esempio, pane tostato con marmellata, succo di frutta, e caffe' con
latte scremato o parzialmente scremato e zucchero, oppure un pasto
leggero come corn flakes, latte scremato o parzialmente scremato e
zucchero. In ogni altro momento e' possibile mangiare qualsiasi cosa.
L'assunzione di CRIXIVAN con cibi ad elevato contenuto calorico,
lipidico o proteico riduce l'assorbimento del farmaco da parte
dell'organismo e di conseguenza l'efficacia.
CRIXIVAN e' stato causa di calcolosi renale in alcuni pazienti.
Pertanto e' importante bere almeno 1,5 litri di liquidi (circa 48
once) nell'arco delle 24 ore, in corso di terapia con CRIXIVAN, per
ridurre il rischio di formazione di calcoli renali.
Negli studi clinici, con dosaggi maggiori di 800 mg ogni otto ore non
e' stato osservato un effetto migliore. Ridurre o saltare le dosi
aumenta il rischio che il virus dell'HIV diventi resistente a
CRIXIVAN; in tal caso il trattamento con questo farmaco diventa
inefficace.
E' importante assumere CRIXIVAN esattamente come prescritto dal
medico curante e non interrompere il trattamento senza aver consulato
preventivamente il medico.
Cosa si deve fare nel caso non venga assunta una dose?
Assumere CRIXIVAN 3 volte al giorno ad intervalli regolari di 8 ore.
Tuttavia, qualora per dimenticanza non venisse assunta una dose,
saltare la dose dimenticata e continuare secondo lo schema di
dosaggio usuale.
Quali effetti indesiderati puo' avere CRIXIVAN?
Qualsiasi farmaco puo' avere effetti secondari o indesiderati, che
vengono chiamati effetti collaterali. CRIXIVAN ha mostrato di essere
in genere ben tollerato. Gli effetti collaterali comprendono: dolore
forte e improvviso alla schiena, causato da calcoli renali, associato
o meno a sangue nelle urine; rapida caduta dei globuli rossi;
debolezza/faticabilita'; dolore/gonfiore addominale; problemi
epatici; scurimento del colore della cute; diarrea; dispepsia;
nausea; capogiri; mal di testa; cute secca; rash; alterazione del
gusto; vomito; flatulenza; insonnia; sensibilita' cutanea ridotta o
anormale; e dolore muscolare.
In alcuni pazienti con calcoli renali, e' stata segnalata
insufficienza renale.
Con CRIXIVAN possono verificarsi altri effetti collaterali. Per
ulteriori informazioni sugli effetti collaterali, rivolgersi al
medico o al farmacista; entrambi hanno una lista piu' completa degli
effetti collaterali. Qualora compaiano i suddetti effetti collaterali
o qualsiasi altro sintomo atipico, avvisare prontamente il medico. Se
l'effetto persiste o peggiora rivolgersi ad un centro medico.
Inoltre, informare il medico di qualsiasi evento o sintomo che
suggerisca una reazione allergica dopo aver assunto CRIXIVAN.
In caso di intolleranza al lattosio informarne il medico. Ogni
capsula contiene 74 mg di lattosio (anidro). E' probabile che questa
quantita' sia insufficiente per indurre sintomi specifici di
intolleranza.
Alcuni pazienti affetti da emofilia di tipo A e B hanno presentato un
aumento degli episodi emorragici durante il trattamento con questo od
altri inibitori della proteasi. Se cio' dovesse accadere, consultare
immediatamente il medico.
Come sapere di piu' su CRIXIVAN?
Sul foglietto illustrativo non sono riportate tutte le informazioni
sul farmaco. Il medico curante e il farmacista sono in grado di dare
informazioni piu' dettagliate su CRIXIVAN e sulla infezione da HIV.
Qual e' la durata del medicinale?
Non usare questo medicinale dopo la data di scadenza riportata sulla
confezione. I primi due numeri indicano il mese; gli ultimi due
numeri indicano l'anno.
Come si deve conservare CRIXIVAN?
Le capsule di CRIXIVAN sono sensibili all'umidita'. Conservare
CRIXIVAN nel flacone originale, ben chiuso e protetto dall'umidita'.
Non rimuovere il contenitore con l'essiccante dal flacone. Non
inghiottire l'essiccante.
Tenere CRIXIVAN lontano dalla portata dei bambini.
Questo foglietto illustrativo e' stato revisionato il Maggio 1997.
Per ulteriori informazioni su questo medicinale, contattare il
rappresentante locale del titolare dell'autorizzazione all'immissione
in commercio.
Belgique/Belgie Luxembourg
Merck Sharp e Dohme B.V. Merck Sharp e Dohme B.V.
Succursale belge/Belgisch bijhuis Succursale belge
Chausse' de Waterloo Chausse' de Waterloo 1135
/Waterloosesteenweg 1135 1180 Bruxelles
1180 Bruxelles/Brussel Belgique
Tel. 02/373 42 11 Tel. 02/373 42 11
Danmark Nederland
Merck Sharp e Dohme Merck Sharp e Dohme B.V.
Smedeland 8 Postbus 581
2600 Glostrup 2003 PC Haarlem
Tlf. 43 28 77 66 Tel. 023/5153153
Deutschland Osterreich
MSD Sharp e Dohme G.m.b.H. Merck Sharp e Dohme G.m.b.H.
Lindenplatz 1 Gunoldstr. 14
D-85540 Haar A-1190 Wien
Tel. 089/45611 0 Tel. 1 36 041
************
VEDERE TESTO Portugal
IN LINGUA GRECA Rua Consiglieri Pedroso, 121-123
************ Queluz de Baixo
2745 Queluz
Tel. 01/4347000
Espana Suomi
Merck Sharp e Dohme de Espana, S.A. Suomen MSD Oy
C/Josefa Valcarcel, 38 PL 98
28027 MADRID 02231 ESPOO
Tel. 91/321 06 00 Puh. 909/804650
France Sverige
Laboratoires Merck Sharp e Merck Sharp e Dohme (Sweden) AB
Dohme - Chibret Box 7125
3, Avenue Hoche 192 07 Sollentuna
75114 Paris Cedex 08 Tel. 08/626 1400
Tel. 01 47 54 87 00
Ireland United Kingdon
Merck Sharp and Dohme Limited Merck Sharp and Dohme Limited
Hertford Road Hertford Road
Hoddesdon Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU Hertfordshire EN11 9BU
UK Tel. 01992/467272
Tel. 01992/467272
Italia
Merck Sharp e Dohme (Italia) S.p.A.
via G. Fabbroni, 6
00191 ROMA
Tel. 06/361911
CRIXIVAN (indinavir) capsule 400 mg
Leggere attentamente questo foglietto illustrativo prima di iniziare
l'assunzione del medicinale, anche se si e' gia' letto un foglietto
illustrativo di CRIXIVAN, in quanto e' possibile che alcune
informazioni siano cambiate rispetto al foglietto precedente. La
prescrizione del farmaco viene fatta dal medico per un singolo
paziente. Il farmaco non deve essere somministrato a nessun altro.
Cosa e' CRIXIVAN?
Le capsule di CRIXIVAN da 400 mg contengono 500 mg di indinavir
solfato corrispondenti a 400 mg di indinavir.
Inoltre, CRIXIVAN contiene i seguenti eccipienti: lattosio anidro,
magnesio stearato, gelatina, silice colloidale, sodio lauril solfato
e biossido di titanio (E 171). CRIXIVAN e' disponibile in capsule da
400 mg. Le capsule sono marcate con un inchiostro da stampa
contenente biossido di titanio (E 171), E 132 indigotina e ossido di
ferro (E 172).
CRIXIVAN appartiene alla classe di farmaci denominati inibitori della
proteasi. E' attivo verso il virus di immunodeficienza umana (HIV),
aiutando a ridurre il numero di particelle virali nel sangue.
Titolare dell'autorizzazione Produttore
all'immissione in commercio
MERCK SHARP e DOHME Ltd Merck Sharp e Dohme BV
Hertford Road, Hoddesdon Waarderweg 39
Hertfordshire EN11 9BU P.O. Box 581
Regno Unito 2003 PC Haarlem
Olanda
Perche' il medico ha prescritto CRIXIVAN?
Il medico ha prescritto CRIXIVAN per l'infezione dell'HIV.
CRIXIVAN deve essere usato in associazione ad altri agenti
antiretrovirali in pazienti adulti con infezione da HIV-1 che
presentano immunodeficienza in fase avanzata o progressiva.
Informazioni complete sull'effetto clinico di CRIXIVAN non sono
ancora disponibili ma sono in corso ulteriori studi.
L'infezione da HIV e' una malattia che si trasmette attraverso il
contatto ematico o sessuale con un individuo infetto.
CRIXIVAN non e' una cura per l'infezione da HIV ed e' possibile che
continuino a svilupparsi infezioni o altre malattie associate alla
malattia da HIV. Quindi, in corso di trattamento con CRIXIVAN si deve
rimanere sotto controllo medico.
Il trattamento con CRIXIVAN non ha mostrato di ridurre il rischio di
trasmissione dell'HIV ad altri individui attraverso il contatto
sessuale o la contaminazione ematica.
CRIXIVAN ha mostrato di ridurre sensibilmente il numero di particelle
dell'HIV nel sangue. I benefici clinici di questo effetto sono in
corso di studio.
Quando non deve essere assunto CRIXIVAN?
CRIXIVAN non deve essere assunto in caso di reazione allergica grave
a qualsiasi componente del prodotto.
CRIXIVAN non deve essere assunto con medicinali che contengono
rifampicina.
Di cosa si deve informare il proprio medico curante prima di assumere
CRIXIVAN?
Informare il medico curante di qualsiasi problema medico che si abbia
al momento o avuto in passato, comprese malattia del fegato dovuta a
cirrosi o allergie.
In caso si abbiano problemi renali, informarne il medico.
Poiche' e' necessario bere una grande quantita' di liquidi durante la
terapia con CRIXIVAN, informare il proprio medico se si hanno
restrizioni dell'apporto di liquidi.
Uso in gravidanza e allattamento
Non e' noto se CRIXIVAN sia dannoso al bambino quando somministrato
alla gestante. In caso di gravidanza CRIXIVAN deve essere assunto
solo se il medico curante lo ritiene assolutamente necessario.
Informare il proprio medico curante se si e' in stato di gravidanza o
si intende intraprendere una gravidanza.
In caso di allattamento informare il medico.
Uso nei bambini
CRIXIVAN non deve essere somministrato ai bambini.
E' possibile assumere CRIXIVAN con altri medicinali?
CRIXIVAN puo' essere assunto con altri farmaci che vengono
comunemente usati in caso di infezione da HIV. Questi includono:
zidovudina, didanosina, lamivudina, stavudina, chinidina, cimetidina,
claritromicina, isoniazide, fluconazolo e
trimetoprim/sulfametossazolo. Non sono stati effettuati studi con
altri farmaci della stessa classe (inibitori della proteasi).
Comunque, ci sono dei medicinali che non possono essere assunti con
CRIXIVAN o che richiedono un dosaggio piu' basso di quel medicinale o
di CRIXIVAN. Farmaci che non possono essere assunti con CRIXIVAN sono
rifampicina, terfenadina, astemizolo, cisapride, alprazolam,
triazolam e midazolam. Farmaci che richiedono un aggiustamento del
dosaggio loro e/o di CRIXIVAN sono rifabutina e ketoconazolo.
Consultare il medico anche se si stanno assumendo itraconazolo,
fenobarbitale, fenitoina, desametazone, carbamazepina, ritonavir,
metadone o qualsiasi altro medicinale.
Informare sempre il medico curante di tutti i farmaci con cui si e'
in terapia o che si dovranno assumere, inclusi uelli acquistabili
senza prescrizione medica.
E' possibile guidare o usare macchinari durante l'uso di CRIXIVAN?
Non ci sono informazioni specifiche che indichino che CRIXIVAN
interferisce sulla capacita' di guidare e sull'uso di macchinari.
Tuttavia, in corso di trattamento con CRIXIVAN sono stati riportati
capogiri e annebbiamento della vista. In caso si verifichino questi
eventi evitare di guidare e di usare macchinari.
Come si deve assumere CRIXIVAN?
CRIXIVAN e' fornito in capsule e deve quindi essere assunto per
bocca. La dose abituale e' 800 mg somministrati con 2 capsule da 400
mg ad intervalli regolari di otto ore. Per ottenere la massima
efficacia, e' necessario assumere CRIXIVAN ad intervalli di 8 ore.
Le capsule di CRIXIVAN devono essere ingerite intere.
CRIXIVAN deve essere assunto a digiuno con acqua 1 ora prima o 2 ore
dopo i pasti. Eventualmente invece dell'acqua CRIXIVAN puo' essere
assunto con latte scremato o parzialmente scremato, succo di frutta,
caffe' o te'. Se CRIXIVAN non puo' essere assunto senza cibo e'
consentito un pasto leggero a basso contenuto di grassi, come ad
esempio, pane tostato con marmellata, succo di frutta, e caffe' con
latte scremato o parzialmente scremato e zucchero, oppure un pasto
leggero come corn flakes, latte scremato o parzialmente scremato e
zucchero. In ogni altro momento e' possibile mangiare qualsiasi cosa.
L'assunzione di CRIXIVAN con cibi ad elevato contenuto calorico,
lipidico o proteico riduce l'assorbimento del farmaco da parte
dell'organismo e di conseguenza l'efficacia.
CRIXIVAN e' stato causa di calcolosi renale in alcuni pazienti.
Pertanto e' importante bere almeno 1,5 litri di liquidi (circa 48
once) nell'arco delle 24 ore, in corso di terapia con CRIXIVAN, per
ridurre il rischio di formazione di calcoli renali.
Negli studi clinici, con dosaggi maggiori di 800 mg ogni otto ore non
e' stato osservato un effetto migliore. Ridurre o saltare le dosi
aumenta il rischio che il virus dell'HIV diventi resistente a
CRIXIVAN; in tal caso il trattamento con questo farmaco diventa
inefficace.
E' importante assumere CRIXIVAN esattamente come prescritto dal
medico curante e non interrompere il trattamento senza aver
consultato preventivamente il medico.
Cosa si deve fare nel caso non venga assunta una dose?
Assumere CRIXIVAN 3 volte al giorno ad intervalli regolari di 8 ore.
Tuttavia, qualora per dimenticanza non venisse assunta una dose,
saltare la dose dimenticata e continuare secondo lo schema di
dosaggio usuale.
Quali effetti indesiderati puo' avere CRIXIVAN?
Qualsiasi farmaco puo' avere effetti secondari o indesiderati, che
vengono chiamati effetti collaterali. CRIXIVAN ha mostrato di essere
in genere ben tollerato. Gli effetti collaterali comprendono: dolore
forte e improvviso alla schiena, causato da calcoli renali, associato
o meno a sangue nelle urine; rapida caduta dei globuli rossi;
debolezza/faticabilita'; dolore/gonfiore addominale; problemi
epatici; scurimento del colore della cute; diarrea; dispepsia;
nausea;capogiri; mal di testa; cute secca; rash; alterazione del
gusto; vomito; flatulenza; insonnia; sensibilita' cutanea ridotta o
anormale; e dolore muscolare.
In alcuni pazienti con calcoli renali, e' stata segnalata
insufficienza renale.
Con CRIXIVAN possono verificarsi altri effetti collaterali. Per
ulteriori informazioni sugli effetti collaterali, rivolgersi al
medico o al farmacista; entrambi hanno una lista piu' completa degli
effetti collaterali. Qualora compaiano i suddetti effetti collaterali
o qualsiasi altro sintomo atipico, avvisare prontamente il medico. Se
l'effetto persiste o peggiora rivolgersi ad un centro medico.
Inoltre, informare il medico di qualsiasi evento o sintomo che
suggerisca una reazione allergica dopo aver assunto CRIXIVAN.
In caso di intolleranza al lattosio informarne il medico. Ogni
capsula contiene 149 mg di lattosio (anidro). E' probabile che questa
quantita' sia insufficiente per indurre sintomi specifici di
intolleranza.
Alcuni pazienti affetti da emofilia di tipo A e B hanno presentato un
aumento degli episodi emorragici durante il trattamento con questo od
altri inibitori della proteasi. Se cio' dovesse accadere, consultare
immediatamente il medico.
Come saperne di piu' su CRIXIVAN?
Sul foglietto illustrativo non sono riportate tutte le informazioni
sul farmaco. Il medico curante e il farmacista sono in grado di dare
informazioni piu' dettagliate su CRIXIVAN e sulla infezione da HIV.
Qual e' la durata del medicinale?
Non usare questo medicinale dopo la data di scadenza riportata sulla
confezione. I primi due numeri indicano il mese; gli ultimi due
numeri indicano l'anno.
Come si deve conservare CRIXIVAN?
Le capsule di CRIXIVAN sono sensibili all'umidita'. Conservare
CRIXIVAN nel flacone originale, ben chiuso e protetto dall'umidita'.
Non rimuovere il contenitore con l'essiccante dal flacone. Non
inghiottire l'essiccante.
Tenere CRIXIVAN lontano dalla portata dei bambini.
Questo foglietto illustrativo e' stato revisionato il Maggio 1997.
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Merck Sharp e Dohme B.V. Merck Sharp e Dohme B.V.
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1180 Bruxelles/Brussel Belgique
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Danmark Nederland
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