Modificazione all'autorizzazione all'immissione in commercio della specialita' medicinale "CRIXIVAN - Indinavir" iscritta nel registro comunitario dei medicinali con i numeri: EU/1/96/024/001-005(GU n.280 del 1-12-1997 - Suppl. Ordinario n. 240)
Con decisione della Commissione europea n. C (97) 2747 del 27 agosto 1997, notificata alla Repubblica italiana il 28 agosto 1997, pervenuta a questa Amministrazione in data 25 settembre 1997, l'autorizzazione all'immissione in commercio della specialita' medicinale "CRIXIVAN - Indinavir" e' stata cosi' modificata: a) l'allegato I (riassunto delle caratteristiche del prodotto) e' sostituito dall'allegato 1 della predetta decisione; b) l'allegato III.B (foglietto illustrativo) e' sostituito dall'allegato 2 della predetta decisione. ALLEGATO 1 ALLEGATO I RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE CRIXIVAN 200 mg 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Le capsule di CRIXIVAN 200 mg contengono 250 mg di indinavir solfato, che corrispondono a 200 mg di indinavir. 3. FORMA FARMACEUTICA Capsule. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche CRIXIVAN e' indicato per il trattamento di pazienti adulti con infezione da HIV-1, che presentano immunodeficienza in fase avanzata o progressiva, in associazione con analoghi nucleosidici antiretrovirali. L'associazione con zidovudina, zidovudina/didanosina e zidovudina/lamivudina riduce la carica virale nel siero e aumenta la conta delle cellule CD4. Un'analisi preliminare di studi iniziali ancora in corso indica che l'indinavir rallenta il decorso della malattia. Sono in corso studi clinici per confermare i benefici clinici dell'indinavir. Vedere la sezione 5.1 per i risultati di farmacodinamica. 4.2 Posologia e modo di somministrazione Il dosaggio raccomandato di CRIXIVAN e' 800 mg per os ogni 8 ore. CRIXIVAN deve essere usato in associazione con altri agenti antiretrovirali (ad es., analoghi nucleosidici). Le capsule devono essere ingerite intere. Dal momento che CRIXIVAN deve essere assunto ad intervalli di 8 ore, e' opportuno stabilire uno schema di dosaggio conveniente per il paziente. Per un assorbimento ottimale del farmaco, CRIXIVAN deve essere somministrato a digiuno con acqua 1 ora prima o 2 ore dopo i pasti. In alternativa, CRIXIVAN puo' essere somministrato con un pasto leggero a basso contenuto di grassi. Per assicurare una adeguata idratazione, si raccomanda che nell'arco delle 24 ore il paziente beva almeno 1,5 litri di liquidi. Qualora la rifabutina venga somministrata in concomitanza a CRIXIVAN, a causa di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rifabutina e di una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di indinavir, si suggerisce di ridurre della meta' il dosaggio standard della rifabutina (consultare la scheda tecnica della ditta produttrice della rifabutina) ed aumentare il dosaggio di CRIXIVAN a 1.000 - 1.200 mg ogni 8 ore. Questo regime di dosaggio non e' stato confermato negli studi clinici e potrebbe determinare un aumento clinicamente significativo delle concentrazioni plasmatiche della rifabutina. A causa di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di indinavir, quando somministrato in concomitanza con ketoconazolo, e' necessario ridurre il dosaggio di CRIXIVAN a 600 mg ogni 8 ore. In pazienti con insufficienza epatica lieve-moderata dovuta a cirrosi, il dosaggio di CRIXIVAN deve essere ridotto a 600 mg ogni 8 ore. Il trattamento medico di pazienti con uno o piu' episodi di nefrolitiasi deve prevedere un adeguato apporto idrico e puo' essere presa in considerazione un'interruzione temporanea della terapia (ad es., 1-3 giorni) durante l'episodio acuto di nefrolitiasi oppure la sospensione della terapia. 4.3 Controindicazioni Ipersensibilita' clinicamente significativa verso qualsiasi componente di questo prodotto. Indinavir non deve essere somministrato in concomitanza a farmaci con un basso indice terapeutico e che sono substrati del CYP3A4. La somministrazione concomitante puo' determinare un'inibizione competitiva del metabolismo di questi farmaci e genera la potenzialita' che si verifichino eventi indesiderati gravi e/o che mettono in pericolo la vita del paziente quali aritmie cardiache (ad es., terfenadina, astemizolo, cisapride), sedazione prolungata o depressione respiratoria (ad es., alprazolam, triazolam e midazolam). L'indinavir non deve essere somministrato in concomitanza alla rifampicina, in quanto tale associazione determina una riduzione del 90% delle concentrazioni plasmatiche dell'indinavir. 4.4. Speciali avvertenze e opportune precauzioni d'impiego Manifestazioni di nefrolitiasi, comprendenti dolore al fianco con o senza ematuria (anche ematuria microscopica), non sono state riportate di frequente. (Vedere 4.8 Effetti indesiderati - Esperienza post-marketing). Si raccomanda un adeguato apporto idrico in tutti i pazienti in trattamento con CRIXIVAN (vedere 4.2 Posologia e modo di somministrazione). In pazienti con insufficienza epatica lieve-moderata causata da cirrosi puo' essere necessaria una riduzione del dosaggio di CRIXIVAN in considerazione del ridotto metabolismo dell'indinavir (vedere 4.2 Posologia e modo di somministrazione). Pazienti con insufficienza epatica grave non sono stati studiati. In assenza di tali studi, e' opportuno agire con cautela, in quanto puo' verificarsi un aumento dei livelli di indinavir. La sicurezza in pazienti con funzione renale compromessa non e' stata valutata; tuttavia, meno del 20% di indinavir viene escreto con le urine, sia come farmaco immodificato o in forma di metaboliti. Negli studi clinici, la maggior parte dei pazienti valutati erano uomini di razza caucasica. la sicurezza e l'efficacia nei bambini non sono state dimostrate. L'indinavir deve essere usato con cautela con altri farmaci che sono potenti induttori del CYP3A4. La somministrazione concomitante puo' determinare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche dell'indinavir e, di conseguenza, un maggior rischio di sottodosare il farmaco e facilitare lo sviluppo di resistenza. (Vedere 4.5 Interazioni con altri medicinali e interazioni di qualsiasi altro genere). Pazienti trattati con rifampicina, rifabutina o, cronicamente, con aciclovir sono stati esclusi dalla sperimentazione clinica. Tuttavia, i pazienti trattati in modo discontinuo con aciclovir non sono stati esclusi dagli studi clinici. Ogni capsula contiene 74 mg di lattosio (anidro). E' probabile che questa quantita' sia insufficiente per indurre sintomi specifici di intolleranza. Sono stati riportati casi di aumento di episodi emorragici comprendenti ematomi cutanei ed emartro spontanei in pazienti affetti da emofilia di tipo A e B trattati con inibitori della proteasi. In alcuni pazienti si e' reso necessario un incremento di dose del fattore VIII. In piu' della meta' dei casi riportati e' stato possibile continuare il trattamento con inibitori della proteasi o riprenderlo nel caso sia stato interrotto. E' stata ipotizzata una relazione causale, sebbene non sia stato chiarito il meccanismo d'azione. I pazienti emofilici devono pertanto essere informati circa la possibilita' di un aumento di tali episodi emorragici. Sono stati segnalati alcuni casi di anemia emolitica acuta, alcuni dei quali gravi e rapidamente ingravescenti. Una volta fatta la diagnosi, devono essere messe in atto le opportune misure terapeutiche per il trattamento dell'anemia emolitica, che possono anche comprendere la sospensione di CRIXIVAN. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed interazioni di qualsiasi altro genere Sono stati eseguiti studi specifici sull'integrazione farmacologica tra indinavir ed i seguenti farmaci: zidovudina, zidovudina/lamivudina, stavudina, trimetoprim/sulfametossazolo, fluconazolo, isoniazide, claritromicina, chinidina, cimetidina e un contraccettivo orale (noretindrone/etinilestradiolo 1/35). Con questi farmaci non sono state osservate interazioni di rilevanza clinica. Interazioni clinicamente significative con altri farmaci vengono descritte di seguito. Rifabutina La somministrazione concomitante di indinavir, 800 mg ogni 8 ore, e rifabutina, 300 mg una volta al giorno o 150 mg una volta al giorno, e' stata valutata in due studi clinici distinti. I risultati di questi studi hanno mostrato una diminuzione dell'AUC dell'indinavir (34% e 33% rispettivamente vs indinavir 800 mg ogni 8 ore da solo) ed un aumento dell'AUC della rifabutina (173% e 55% rispettivamente vs rifabutina 300 mg una volta al giorno da sola). Questo aumento delle concentrazioni plasmatiche della rifabutina e' probabilmente correlato all'inibizione, da parte dell'indinavir, del metabolismo della rifabutina mediato dal CYP3A4. Quando indinavir e rifabutina vengono somministrati in concomitanza, e' necessario aumentare il dosaggio dell'indinavir e ridurre il dosaggio della rifabutina (Vedere 4.2 Posologia e modo di somministrazione). Ketoconazolo La somministrazione di una dose di 400 mg di ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, con una dose di 400 mg di indinavir ha determinato un aumento del 62% dell'AUC dell'indinavir, clinicamente rilevante, e un aumento del 14% della Cmax dell'indinavir. Quando indinavir e ketoconazolo vengono somministrati in concomitanza, deve essere considerata una riduzione del dosaggio di indinavir a 600 mg ogni 8 ore. Altro Uno studio sull'interazione farmacologica tra indinavir e metadone non e' stato effettuato. L'uso concomitante puo' determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche del metadone. la rilevanza clinica di questo dato non e' nota. Uno studio regolamentare sull'interazione farmacologica tra indinavir e itraconazolo non e' stato effettuato. Poiche' l'itraconazolo e' un potente inibitore del CYP3A4, l'uso concomitante potrebbe determinare aumenti clinicamente significativi delle concentrazioni plasmatiche di indinavir. Tale associazione va evitata. L'uso concomitante di altri farmaci induttori del CYP3A4, quali il fenobarbitale, la fenitoina, il desametazone e la carbamazepina puo' indurre le concentrazioni plasmatiche di indinavir. L'efficacia e la sicurezza dell'indinavir in associazione con altri inibitori della proteasi non e' stata dimostrata. E' probabile che la somministrazione concomitante con il ritonavir determini aumenti significativi delle concentrazioni plasmatiche dell'indinavir. Non e' stato eseguito uno studio regolamentare di interazione farmacologica tra indinavir e didanosina. Tuttavia, e' possibile che sia necessario un pH gastrico normale (acido) per l'assorbimento ottimale di indinavir; l'acido d'altro canto degrada rapidamente la didanosina, la quale e' formulata con sostanze tampone che aumentano il pH. Indinavir e didanosina devono essere somministrati ad almeno 1 ora di distanza l'uno dall'altra, a stomaco vuoto (consultare la scheda tecnica della didanosina). In uno studio clinico l'attivita' antiretrovirale e' risultata inalterata quando la didanosina e' stata somministrata tre ore dopo il trattamento con indinavir. Per un assorbimento ottimale, indinavir deve essere somministrato con acqua 1 ora prima o 2 ore dopo i pasti. In alternativa indinavir puo' essere assunto con un pasto leggero, a basso contenuto di grassi. L'assorbimento di indinavir e' ridotto quando il farmaco viene assunto con pasti ad elevato contenuto calorico, lipidico o proteico. 4.6 Uso durante la gravidanza e l'allattamento Uso in gravidanza CRIXIVAN non e' stato studiato in donne in gravidanza. Fino a quando non saranno disponibili ulteriori dati, CRIXIVAN deve essere usato durante la gravidanza solo se i potenziali benefici giustificano il rischio potenziale per il feto. Durante il trattamento con CRIXIVAN si e' manifestata iperbilirubinemia, soprattutto come bilirubina indiretta, nel 10% dei pazienti trattati con indinavir. Poiche' non e' noto se l'indinavir peggiorera' l'iperbilirubinemia fisiologica nei neonati, e' necessaria un'accurata valutazione sull'opportunita' di usare CRIXIVAN in donne in gravidanza al momento del parto (vedere Effetti indesiderati). Studi di tossicita' sullo sviluppo effettuati in ratti e in conigli, a dosaggi simili o di poco piu' elevati rispetto a quelli utilizzati nell'uomo non hanno mostrato evidenze di teratogenicita'. Nel ratto non sono state osservate alterazioni esterne o viscerali correlate al trattamento. Nel ratto sono state osservate modificazioni scheletriche, che comprendevano un aumento dell'incidenza di costole soprannumerarie (a dosi uguali o inferiori a quelle utilizzate nell'uomo) e di costole cervicali (a dosi simili o di poco piu' elevate rispetto a quelle utilizzate nell'uomo). Nel coniglio non sono state osservate modificazioni esterne, viscerali o scheletriche correlate al trattamento. In entrambe le specie non sono stati osservati aborti, ne' effetti sulla sopravvivenza embrionale/fetale o sul peso del feto. Uso durante allattamento Le autorita' sanitarie raccomandano che un neonato non venga in nessun caso allattato dalla madre con infezione da HIV, al fine di evitare la trasmissione del virus. Non e' noto se l'indinavir e' escreto nel latte umano. Tuttavia, e' stato dimostrato che l'indinavir viene escreto nel latte di ratto ed e' stato anche associato ad un basso peso corporeo del piccolo durante l'allattamento. Finche' non saranno disponibili ulteriori dati, le donne devono sospendere l'allattamento durante il trattamento. 4.7 Effetti sulla capacita' di guidare veicoli e sull'uso di macchine Non ci sono dati che indichino che l'indinavir interferisce sulla capacita' di guidare e sull'uso di macchine. Tuttavia, i pazienti devono essere informati che in corso di trattamento con indinavir sono stati riportati capogiri e annebbiamento della vista. 4.8 Effetti indesiderati In studi clinici controllati condotti in tutto il mondo, l'indinavir e' stato somministrato da solo o in associazione con altri agenti antiretrovirali (zidovudina, didanosina, stavudina e/o lamivudina) a circa 2.000 pazienti, la maggior parte dei quali erano uomini di razza caucasica (15% donne). L'indinavir non ha alterato il tipo, la frequenza o la severita' dei principali effetti indesiderati conosciuti associati all'uso della zidovudina, della didanosina o della lamivudina. Gli eventi clinici indesiderati segnalati dai ricercatori come possibilmente, probabilmente o sicuramente correlati al farmaco, verificatisi in una percentuale maggiore o uguale a 5% dei pazienti trattati con CRIXIVAN da solo o in associazione (n = 309) per 24 settimane sono elencati di seguito. Molti di questi eventi indesiderati sono stati identificati come una condizione comune preesistente o di frequente rilevanza clinica in questa popolazione di pazienti. Questi eventi indesiderati sono stati: nausea (35,3%), cefalea (25,2%) diarrea (24,6%), astenia/faticabilita' (24,3%), rash (19,1%), alterazione del gusto (19,1%), secchezza della cute (16,2%), dolore addominale (14,6%), vomito (11,0%), capogiri (10,7%), dispepsia (10,7%), flatulenza (7,8%), insonnia (7,4%), prurito (7,4%), iperestesia (7,1%), secchezza delle fauci (6,8%), disuria (6,5%), rigurgito acido (6,5%), parestesia (5,2%) e mialgia (5,2%). Ad eccezione della secchezza della cute, del rash e dell'alterazione del gusto, l'incidenza di eventi clinici indesiderati e' stata simile o piu' elevata tra i pazienti del gruppo di controllo trattati con analoghi nucleosidici antiretrovirali rispetto ai pazienti trattati con CRIXIVAN da solo o in associazione. Il profilo di sicurezza complessivo e' rimasto simile nei 107 pazienti trattati con CRIXIVAN, da solo o in associazione, per 48 settimane. Nefrolitiasi, che comprende dolore al fianco associato o meno ad ematuria (anche ematuria microscopica), e' stata riportata in circa 4% (79/2205) dei pazienti che negli studi clinici erano trattati con CRIXIVAN. In generale, questi eventi non sono stati accompagnati da disfunzione renale e si sono risolti con apporto idrico e l'interruzione temporanea della terapia (ad es., 1-3 giorni). Esami di laboratorio Alterazioni dei valori di laboratorio riportate dai ricercatori come possibilmente, probabilmente o sicuramente correlate al farmaco, in una percentuale maggiore o uguale a 10% dei pazienti trattati con CRIXIVAN da solo o in associazione, sono state: aumenti del VCM, dello SGOT e della SGPT, della bilirubina indiretta e della bilirubina sierica totale; riduzione dei neutrofili; ematuria, proteinuria e cristalluria. Casi isolati di iperbilirubinemia asintomatica (bilirubina totale maggiore o uguale a 2,5 mg/dl, 43 micromol/l), riferiti prevalentemente come bilirubina indiretta elevata e raramente associati ad aumenti della SGOT, della SGPT o della fosfatasi alcalina, si sono verificati in circa il 10% dei pazienti trattati con CRIXIVAN somministrato da solo o in associazione con altri agenti antiretrovirali. La maggior parte dei pazienti ha continuato il trattamento con CRIXIVAN senza riduzioni del dosaggio e i valori della bilirubina sono gradualmente ritornati verso i valori basali. L'iperbilirubinemia si e' verificata piu' frequentemente con dosi superiori ai 2,4 g/die rispetto a dosi inferiori ai 2,4 g/die. Esperienza post-marketing Le seguenti ulteriori reazioni indesiderate sono state riportate con l'entrata in commercio del farmaco. Organismo in toto/sito aspecifico: distensione addominale. apparato digerente: alterazioni della funzionalita' epatica, epatite, comprese rare segnalazioni di insufficienza epatica. Ematologici: aumento dell'emorragie spontanee in pazienti emofilici anemia emolitica acuta (vedere 4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d'impiego). Cute e annessi cutanei: iperpigmentazione. Apparato urogenitale: nefrolitiasi, in alcuni casi associata a disfunzione renale, compresa l'insufficienza renale acuta. 4.9 Sovradosaggio Non e' noto se l'indinavir sia dializzabile mediante dialisi peritoneale o emodialisi. 5. PROPRIETA' FARMACOLOGICHE 5.1 Proprieta' farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: inibitore della proteasi, codice ATC J05AE02 Meccanismo d'azione Indinavir inibisce la proteasi dell'HIV-1 e dell'HIV-2 ricombinante, con una selettivita' approssimativamente dieci volte maggiore per la proteinasi dell'HIV-1 rispetto a quella dell'HIV-2. L'indinavir si lega reversibilmente al sito attivo della proteasi e inibisce con meccanismo competitivo l'enzima, prevenendo in questo modo il clivaggio del precursore virale poliproteico che si verifica durante la maturazione della particella virale neoformata. Le particelle immature risultanti non sono infettive, ne' in grado di instaurare nuovi cicli di infezione. Indinavir non inibisce in modo significativo le proteasi eucariotiche, quali la renina umana, la catepsina D umana, l'elastasi umana e il fattore Xa umano. Microbiologia L'indinavir, a concentrazioni da 50 a 100 nM, ha mediato l'inibizione del 95% (CI95) della propagazione virale (rispetto al controllo infettato dal virus, non trattato) in colture di cellule linfoidi T umane e in monociti/macrofagi primari umani, infettati e rispettivamente con le varianti LAI, MN e RF dell'HIV-1 e con SF 162, una variante virale macrofagotropica. L'indinavir, a concentrazioni da 25 a 100 nM, ha mediato una inibizione del 95% della propagazione virale in colture di cellule mononucleate di sangue umano periferico attivate mitogenicamente, infettate con diversi isolati clinici di HIV-1, che hanno incluso isolati resistenti alla zidovudina e agli inibitori della transcriptasi inversa di natura non nucleosidica. L'attivita' sinergica antiretrovirale e' stata osservata in cellule linfoidi T umane infettate con la variante LAI dell'HIV-1, incubate con indinavir e o zidovudina o didanosina o un inibitore della transcriptasi inversa di natura non nucleosidica. Resistenza farmacologica In alcuni pazienti si e' verificata la perdita della soppressione dei livelli di RNA virale; tuttavia, la conta delle cellule CD4 rimaneva spesso al di sopra dei livelli di pretrattamento. Quando si verificava perdita della soppressione dei livelli di RNA virale, questa era tipicamente associata alla sostituzione in circolo del virus sensibile con le varianti virali resistenti. La resistenza era correlata con l'accumulo di mutazioni nel genoma virale, la cui espressione era rappresentata da sostituzioni aminoacidiche nella proteasi. Sono state identificate almeno undici posizioni aminoacidiche residue della proteasi dell'HIV-1, la cui sostituzione e' associata a resistenza. Nessuna singola sostituzione era in grado di produrre una resistenza agli inibitori valutabile. In generale, livelli piu' elevati di resistenza derivano dalla coespressione di un numero maggiore di sostituzioni nelle undici posizioni identificate. Da quanto e' apparso, le sostituzioni in queste posizioni si accumulano sequenzialmente, come risultato, probabilmente, di una replicazione virale in atto. Si deve notare che la diminuzione della soppressione dei livelli di RNA virale e' stata osservata piu' frequentemente quando la terapia con CRIXIVAN veniva iniziata a dosi piu' basse della dose orale raccomandata di 2,4 g/die. Per questo motivo, la terapia con CRIXIVAN deve essere iniziata alla dose raccomandata per aumentare la soppressione della replicazione virale e, quindi, per inibire l'insorgenza di resistenza virale. L'uso concomitante di indinavir con analoghi nucleosidici (in un paziente che non e' stato mai trattato) puo' ridurre il rischio di sviluppo di resistenza sia nei confronti dell'indinavir che degli analoghi nucleosidici. In uno studio comparativo la terapia di associazione con analoghi nucleosidici (terapia triplice con zidovudina piu' didanosina) ha conferito una protezione contro la selezione del virus che presentava almeno una sostituzione aminoacidica associata a resistenza sia nei confronti dell'indinavir (da 13/24 a 2/20 a 24 settimane di terapia) che degli analoghi nucleosidici (da 10/16 a 0/20 a 24 settimane di terapia). La terapia di associazione con CRIXIVAN viene preferita per i problemi causati dall'insorgenza di resistenza. Resistenza crociata Isolati di pazienti con HIV-1 in cui la sensibilita' all'indinavir era diminuita, hanno mostrato resistenza crociata, diversa per tipo e grado, verso vari inibitori della proteasi dell'HIV, che comprendevano il ritonavir e il saquinavir. Una resistenza crociata completa e' stata osservata tra indinavir e ritonavir, mentre la resistenza crociata con il saquinavir variava da un isolato all'altro. Molte delle sostituzioni aminoacidiche della proteasi che sono state associate a resistenza verso ritonavir e saquinavir, sono state associate a resistenza anche verso l'indinavir. Effetti farmacodinamici Ad oggi e' stato documentato che il trattamento con indinavir, da solo o in associazione con altri agenti antiretrovirali, riduce la carica virale e aumenta i linfociti CD4 in pazienti con conta delle cellule CD4 inferiore a 500 cell/mm(cubi) Gli effetti di indinavir (da solo o in associazione con altri agenti antiretrovirali) sui marker biologici di attivita' della malattia, conta delle cellule CD4 e RNA virale sierico, sono stati valutati in diversi studi che hanno coinvolto pazienti sieropositivi all'HIV-1 con conta delle cellule CD4 < 500 cellule/mm(cubi). Questi studi hanno documentato che l'indinavir al dosaggio di 2,4 g/die e' stato costantemente associato ad aumenti di 90-100 cell/mm(cubi) della conta mediana delle cellule CD4 e a riduzioni mediane di RNA virale sierico di oltre 1 log(10) copie/ml, che si sono mantenuti per almeno 24 settimane. Circa il 40% di questi pazienti hanno mostrato riduzioni dei livelli sierici di RNA virale al di sotto di 500 copie/ml, il limite di rilevazione dell'esame. In uno studio a 24 settimane, i declini mediani dell''RNA virale sierico nel gruppo trattato con indinavir da solo, nel gruppo trattato con indinavir in associazione con zidovudina e lamivudina e nel gruppo trattato con zidovudina piu' lamivudina sono stati rispettivamente di 0,67 log(10) (79%), 1,88 log(10) (98%) e 0,66 log(10) (78%). A 24 settimane le percentuali di pazienti i cui livelli sierici di RNA virale si sono ridotti al di sotto del limite di rilevazione del test (< 500 copie/ml) sono state del 35% e del 91% nei gruppi trattati con indinavir, rispettivamente da solo e in associazione. Alla 24a settimana, nel gruppo zidovudina piu' lamivudina un totale dello 0% dei pazienti ha mostrato questo livello sierico di RNA virale. Il valore mediano della conta delle cellule CD4 e' aumentato in tutti i gruppi di trattamento. 5.2 Proprieta' farmacocinetiche Assorbimento Indinavir, a digiuno, e' rapidamente assorbito, raggiungendo la concentrazione plasmatica massima in 0,8 piu' o meno 0,3 ore (media piu' o meno DS). A dosi superiori al range di dosaggio di 200-800 mg, sono state rilevate concentrazioni plasmatiche di indinavir leggermente maggiori rispetto ad un aumento proporzionale alla dose. A livelli di dosaggio fra 800 mg e 1000 mg, il discostamento dal livello proporzionale alla dose e' meno evidente. Data la breve emivita, 1,8 piu' o meno 0,4 ore, dopo dosi multiple si e' verificato solo un minimo aumento delle concentrazioni plasmatiche. La somministrazione di indinavir con un pasto ad elevato contenuto calorico, lipidico o proteico ha determinato un assorbimento attenuato e ridotto, con una riduzione approssimativamente dell'80% dell'AUC e dell'86% della Cmax. La somministrazione con pasti leggeri (ed es., pane tostato con marmellata, succo di mela e caffe' con latte scremato o parzialmente scremato e zucchero; oppure, corn flakes, latte scremato o parzialmente scremato e zucchero) ha determinato concentrazioni plasmatiche paragonabili ai corrispettivi valori dell'assunzione a digiuno. Distribuzione Nell'uomo non e' stato osservato un forte legame dell'indinavir con le proteine plasmatiche (frazione non legata 39%). Non ci sono dati sull'uomo riguardo il passaggio dell'indinavir nel sistema nervoso centrale. Biotrasformazione Sono stati individuati 7 principali metaboliti e le vie metaboliche sono state identificate con la glicuronidazione dell'azoto piridinico, la piridino-N-ossidazione con o senza l'idrossilazione in posizione 3' dell'anello indanico, 3'-idrossilazione dell'indano, la p-idrossilazione della parte fenilmetilica e la N-depiridometilazione con o senza 3' - idrossilazione. Studi in vitro su microsomi di epatociti umani hanno indicato che il citocromo CYP3A4 e' il solo isoenzima del P450 che gioca un ruolo importante nel metabolismo ossidativo dell'indinavir. L'analisi di campioni di sangue e urine di soggetti trattati con indinavir ha indicato che i metaboliti dell'indinavir presentano una minima attivita' inibitoria sulla proteasi. Eliminazione Quando sono state somministrate, sia a volontari che a pazienti infettati da HIV, dosi superiori al range di dosaggio di 200-1000 mg, il recupero urinario e' risultato di poco superiore rispetto ad un aumento proporzionale alla dose. A dosi maggiori del range di dosaggio clinico, la clearance renale (116 ml/min) dell'indinavir e' indipendente dalla concentrazione. Meno del 20% dell'indinavir viene escreto per via renale. L'escrezione urinaria media del farmaco immodificato dopo una singola dose somministrata a digiuno, e' stata del 10,4% dopo una dose di 700 mg, e del 12% dopo una dose di 1000 mg. L'indinavir e' stato rapidamente eliminato, con un'emivita di 1,8 ore. Caratteristiche dei pazienti Da quanto appare la farmacocinetica dell'indinavir non e' influenzata ne' dal sesso ne' dalla razza. Pazienti con insufficienza epatica lieve-moderata e evidenza clinica di cirrosi hanno mostrato una diminuzione del metabolismo dell'indinavir, con un aumento di circa il 60% della AUC media dopo una dose di 400 mg. L'emivita media dell'indinavir e' aumentata fino a circa 2,8 ore. In uno studio su pazienti sieropositivi per l'HIV trattati con un regime di dosaggio di 800 mg ogni 8 ore, i valori raggiunti allo stato di equilibrio della AUC, delle concentrazioni plasmatiche di picco e le concentrazioni plasmatiche a 8 ore dalla somministrazione sono rispettivamente 28,713 nM h, 11,144 nM e 211 nM. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Cristalli sono stati rilevati nelle urine di ratti, di una scimmia e di un cane. I cristalli non erano associati a lesioni renali indotte dal farmaco. Un aumento del peso della tiroide e iperplasia follicolare tiroidea, causati da un aumento della clearance della tiroxina, sono stati osservati in ratti trattati con indinavir a dosi maggiore o uguale a 160 mg/kg/die. E' stato rilevato un aumento del peso del fegato in ratti trattati con indinavir a dosi maggiore o uguale a 40 mg/kg/die, che a dosi maggiore o uguale a 320 mg/kg/die era associato ad ipertrofia epatocellulare. Nel ratto e nel topo la dose orale massima non letale di indinavir e' risultata almeno di 5000 mg/kg, la dose piu' elevata valutata negli studi di tossicita' acuta. Studi sul ratto hanno indicato un passaggio limitato del farmaco nel tessuto cerebrale, una rapida distribuzione all'interno e all'esterno del sistema linfatico e un'elevata escrezione con il latte materno. La distribuzione attraverso la barriera placentare e' stata significativa nel ratto ma limitata nel coniglio. Mutagenicita' - In studi con o senza attivazione metabolica l'indinavir non ha mostrato attivita' mutagena o genotossica. Cancerogenicita' - Gli studi di cancerogenicita' dell'indinavir sono in corso. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Ogni capsula contiene come eccipienti: lattosio anidro e magnesio stearato. Gli eccipienti che costituiscono la capsula sono: gelatina, biossido di titanio, silice colloidale, sodio lauril solfato. Le capsule da 200 mg sono marcate con inchiostro da stampa contenente biossido di titanio (E 171) e E 132 indigotina. Le capsule di CRIXIVAN 200 mg sono color bianco opaco e codificate in blu. 6.2 Incompatibilita' Non applicabile. 6.3 Periodo di stabilita' Il periodo di validita' e' 18 mesi. 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione Sensibile all'umidita'. Conservare la confezione ben chiusa. 6.5 Natura e contenuto della confezione CRIXIVAN 200 mg e' fornito in flaconi in HDPE (polietilene ad alta densita'), con tappo in polipropilene e una protezione in alluminio, contenenti 180, 270 o 360 capsule. Il flacone contiene un contenitore con un essiccante che deve rimanere nel flacone. Avvisare il paziente di non ingerire l'essiccante. 7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO MERCK SHARP & DOHME Ltd. Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Regno Unito 8. NUMERI DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI EU/1/96/024/001 EU/1/96/024/002 EU/1/96/024/003 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE / DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE Ottobre 1996 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO Maggio 1997 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE CRIXIVAN 400 mg 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Le capsule di CRIXIVAN 400 mg contengono 500 mg di indinavir solfato, che corrispondono a 400 mg di indinavir. 3. FORMA FARMACEUTICA Capsule. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche CRIXIVAN e' indicato per il trattamento di pazienti adulti con infezione da HIV-1, che presentano immunodeficienza in fase avanzata o progressiva, in associazione con analoghi nucleosidici antiretrovirali. L'associazione con zidovudina, zidovudina/didanosina e zidovudina/lamivudina riduce la carica virale nel siero e aumenta la conta delle cellule CD4. Un'analisi preliminare di studi iniziali ancora in corso indica che l'indinavir rallenta il decorso della malattia. Sono in corso studi clinici per confermare i benefici clinici dell'indinavir. Vedere la sezione 5.1 per i risultati di farmacodinamica. 4.2 Posologia e modo di somministrazione Il dosaggio raccomandato di CRIXIVAN e' 800 mg per os ogni 8 ore. CRIXIVAN deve essere usato in associazione con altri agenti antiretrovirali (ad es., analoghi nucleosidici). Le capsule devono essere ingerite intere. Dal momento che CRIXIVAN deve essere assunto ad intervalli di 8 ore, e' opportuno stabilire uno schema di dosaggio conveniente per il paziente. Per un assorbimento ottimale del farmaco, CRIXIVAN deve essere somministrato a digiuno con acqua 1 ora prima o 2 ore dopo i pasti. In alternativa, CRIXIVAN puo' essere somministrato con un pasto leggero a basso contenuto di grassi. Per assicurare una adeguata idratazione, si raccomanda che nell'arco delle 24 ore il paziente beva almeno 1,5 litri di liquidi. Qualora la rifabutina venga somministrata in concomitanza a CRIXIVAN, a causa di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rifabutina e di una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di indinavir, si suggerisce di ridurre della meta' il dosaggio standard della rifabutina (consultare la scheda tecnica della ditta produttrice della rifabutina) ed aumentare il dosaggio di CRIXIVAN a 1.000 - 1.200 mg ogni 8 ore. Questo regime di dosaggio non e' stato confermato negli studi clinici e potrebbe determinare un aumento clinicamente significativo delle concentrazioni plasmatiche della rifabutina. A causa di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di indinavir, quando somministrato in concomitanza con ketoconazolo, e' necessario ridurre il dosaggio di CRIXIVAN a 600 mg ogni 8 ore. In pazienti con insufficienza epatica lieve-moderata dovuta a cirrosi, il dosaggio di CRIXIVAN deve essere ridotto a 600 mg ogni 8 ore. Il trattamento medico di pazienti con uno o piu' episodi di nefrolitiasi deve prevedere un adeguato apporto idrico e puo' essere presa in considerazione un'interruzione temporanea della terapia (ad es., 1-3 giorni) durante l'episodio acuto di nefrolitasi oppure la sospensione della terapia. 4.3 Controindicazioni Ipersensibilita' clinicamente significativa verso qualsiasi componente di questo prodotto. Indinavir non deve essere somministrato in concomitanza a farmaci con un basso indice terapeutico e che sono substrati del CYP3A4. La somministrazione concomitante puo' determinare un'inibizione competitiva del metabolismo di questi farmaci e genera la potenzialita' che si verifichino eventi indesiderati gravi e/o che mettono in pericolo la vita del paziente quali aritmie cardiache (ad es., terfenadina, astemizolo, cisapride), sedazione prolungata o depressione respiratoria (ad es., alprazolam, triazolam e midazolam). L'indinavir non deve essere somministrato in concomitanza alla rifampicina, in quanto tale associazione determina una riduzione del 90% delle concentrazioni plasmatiche dell'indinavir. 4.4. Speciali avvertenze e opportune precauzioni d'impiego Manifestazioni di nefrolitiasi, comprendenti dolore al fianco con o senza ematuria (anche ematuria microscopica), non sono state riportate di frequente. (Vedere 4.8 Effetti indesiderati - Esperienza post-marketing). Si raccomanda un adeguato apporto idrico in tutti i pazienti in trattamento con CRIXIVAN (vedere 4.2 Posologia e modo di somministrazione). In pazienti con insufficienza epatica lieve-moderata causata da cirrosi puo' essere necessaria una riduzione del dosaggio di CRIXIVAN in considerazione del ridotto metabolismo dell'indinavir (vedere 4.2 Posologia e modo di somministrazione). Pazienti con insufficienza epatica grave non sono stati studiati. In assenza di tali studi, e' opportuno agire con cautela, in quanto puo' verificarsi un aumento dei livelli di indinavir. La sicurezza in pazienti con funzione renale compromessa non e' stata valutata; tuttavia, meno del 20% di indinavir viene escreto con le urine, sia come farmaco immodificato o in forma di metaboliti. Negli studi clinici, la maggior parte dei pazienti valutati erano uomini di razza caucasica. La sicurezza e l'efficacia nei bambini non sono state dimostrate. L'indinavir deve essere usato con cautela con altri farmaci che sono potenti induttori del CYP3A4. La somministrazione concomitante puo' determinare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche dell'indinavir e, di conseguenza, un maggior rischio di sottodosare il farmaco e facilitare lo sviluppo di resistenza. (Vedere 4.5 Interazioni con altri medicinali e interazioni di qualsiasi altro genere). Pazienti trattati con rifampicina, rifabutina o, cronicamente, con aciclovir sono stati esclusi dalla sperimentazione clinica. Tuttavia, i pazienti trattati in modo discontinuo con aciclovir non sono stati esclusi dagli studi clinici. Ogni capsula contiene 149 mg di lattosio (anidro). E' probabile che questa quantita' sia insufficiente per indurre sintomi specifici di intolleranza. Sono stati riportati casi di aumento di episodi emorragici comprendenti ematomi cutanei ed emartro spontanei in pazienti affetti da emofilia di tipo A e B trattati con inibitori della proteasi. In alcuni pazienti si e' reso necessario un incremento di dose del fattore VIII. In piu' della meta' dei casi riportati e' stato possibile continuare il trattamento con inibitori della proteasi o riprenderlo nel caso sia stato interrotto. E' stata ipotizzata una relazione causale, sebbene non sia stato chiarito il meccanismo d'azione. I pazienti emofilici devono pertanto essere informati circa la possibilita' di un aumento di tali episodi emorragici. Sono stati segnalati alcuni casi di anemia emolitica acuta, alcuni dei quali gravi e rapidamente ingravescenti. Una volta fatta la diagnosi, devono essere messe in atto le opportune misure terapeutiche per il trattamento dell'anemia emolitica, che possono anche comprendere la sospensione di CRIXIVAN. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed interazioni di qualsiasi altro genere. Sono stati eseguiti studi specifici sull'interazione farmacologica tra indinavir ed i seguenti farmaci: zidovudina, zidovudina/lamivudina, stavudina, trimetoprim/sulfametossazolo, fluconazolo, isoniazide, claritromicina, chinidina, cimetidina e un contraccettivo orale (noretindrone/etinilestradiolo 1/35). Con questi farmaci non sono state osservate interazioni di rilevanza clinica. Interazioni clinicamente significative con altri farmaci vengono descritte di seguito. Rifabutina La somministrazione concomitante di indinavir, 800 mg ogni 8 ore, e rifabutina, 300 mg una volta al giorno o 150 mg una volta al giorno, e' stata valutata in due studi clinici distinti. I risultati di questi studi hanno mostrato una diminuzione dell'AUC dell'indinavir (34% e 33% rispettivamente vs indinavir 800 mg ogni 8 ore da solo) ed un aumento dell'AUC della rifabutina (173% e 55% rispettivamente vs rifabutina 300 mg una volta al giorno da sola). Questo aumento delle concentrazioni plasmatiche della rifabutina e' probabilmente correlato all'inibizione, da parte dell'indinavir, del metabolismo della rifabutina mediato dal CYP3A4. Quando indinavir e' rifabutina vengono somministrati in concomitanza, e' necessario aumentare il dosaggio dell'indinavir e ridurre il dosaggio della rifabutina (Vedere 4.2 Posologia e modo di somministrazione). Ketoconazolo La somministrazione di una dose di 400 mg di ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, con una dose di 400 mg di indinavir ha determinato un aumento del 62% dell'AUC dell'indinavir, clinicamente rilevante, e un aumento del 14% della Cmax dell'indinavir. Quando indinavir e ketoconazolo vengono somministrati in concomitanza, deve essere considerata una riduzione del dosaggio di indinavir a 600 mg di ogni 8 ore. Altro Uno studio sull'interazione farmacologica tra indinavir e metadone non e' stato effettuato. L'uso concomitante puo' determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche del metadone. La rilevanza clinica di questo dato non e' nota. Uno studio regolamentare sull'interazione farmacologica tra indinavir e itraconazolo non e' stato effettuato. Poiche' l'itraconazolo e' un potente inibitore del CYP3A4, l'uso concomitante potrebbe determinare aumenti clinicamente significativi delle concentrazioni plasmatiche di indinavir. Tale associazione va evitata. L'uso concomitante di altri farmaci induttori del CYP3A4, quali il fenobarbitale, la fenitoina, il desametazone e la carbamazepina puo' ridurre le concentrazioni plasmatiche di indinavir. L'efficacia e la sicurezza dell'indinavir in associazione con altri inibitori della proteasi non sono state dimostrate. E' probabile che la somministrazione concomitante con il ritonavir determini aumenti significativi delle concentrazioni plasmatiche dell'indinavir. Non e' stato eseguito uno studio regolamentare di interazione farmacologica tra indinavir e didanosina. Tuttavia, e' possibile che sia necesssario un pH gastrico normale (acido) per l'assorbimento ottimale di indinavir; l'acido d'altro canto degrada rapidamente la didanosina, la quale e' formulata con sostanze tampone che aumentano il pH. Indinavir e didanosina devono essere somministrati ad almeno 1 ora di distanza l'uno dall'altra, a stomaco vuoto (consultare la scheda tecnica della didanosina). In uno studio clinico l'attivita' antiretrovirale e' risultata inalterata quando la didanosina e' stata somministrata tre ore dopo il trattamento con indinavir. Per un assorbimento ottimale, indinavir deve essere somministrato con acqua 1 ora prima o 2 ore dopo i pasti. In alternativa indinavir puo' essere assunto con un pasto leggero, a basso contenuto di grassi. L'assorbimento di indinavir e' ridotto quando il farmaco viene assunto con pasti ad elevato contenuto calorico, lipidico o proteico. 4.6 Uso durante la gravidanza e l'allattamento Uso in gravidanza CRIXIVAN non e' stato studiato in donne in gravidanza. Fino a quando non saranno disponibili ulteriodi dati, CRIXIVAN deve essere usato durante la gravidanza solo se i potenziali benefici giustificano il rischio potenziale per il feto. Durante il trattamento con CRIXIVAN si e' manifestata iperbilirubinemia, soprattutto come bilirubina indiretta, nel 10% dei pazienti trattati con indinavir. Poiche' non e' noto se l'indinavir peggiorera' l'iperbilirubinemia fisiologica nei neonati, e' necessaria un'accurata valutazione sull'opportunita' di usare CRIXIVAN in donne in gravidanza al momento del parto (vedere Effetti indesiderati). Studi di tossicita' sullo sviluppo effettuati in ratti e in conigli, a dosaggi simili o di poco piu' elevati rispetto a quelli utilizzati nell'uomo non hanno mostrato evidenze di teratogenicita'. Nel ratto non sono state osservate alterazioni esterne o viscerali correlate al trattamento. Nel ratto sono state osservate modificazioni scheletriche, che comprendevano un aumento dell'incidenza di costole soprannumerarie (a dosi uguali o inferiori a quelle utilizzate nell'uomo) e di costole cervicali (a dosi simili o di poco piu' elevate rispetto a quelle utilizzate nell'uomo). Nel coniglio non sono state osservate modificazioni esterne, viscerali o scheletriche correlate al trattamento. In entrambe le specie non sono stati osservati aborti, ne' effetti sulla sopravvivenza embrionale/fetale o sul peso del feto. Uso durante allattamento Le autorita' sanitarie raccomandano che un neonato non venga in nessun caso allattato dalla madre con infezione da HIV, al fine di evitare la trasmissione del virus. Non e' noto se l'indinavir e' escreto nel latte umano. Tuttavia, e' stato dimostrato che l'indinavir viene escreto nel latte di ratto ed e' stato anche associato ad un basso peso corporeo del piccolo durante l'allattamento. Finche' non saranno disponibili ulteriori dati, le donne devono sospendere l'allattamento durante il trattamento. 4.7 Effetti sulla capacita' di guidare e sull'uso di macchine Non ci sono dati che indichino che l'indinavir interferisce sulla capacita' di guidare e sull'uso di macchine. Tuttavia, i pazienti devono essere informati che in corso di trattamento con indinavir sono stati riportati capogiri e annebbiamento della vista. 4.8 Effetti indesiderati In studi clinici controllati condotti in tutto il mondo, l'indinavir e' stato somministrato da solo o in associazione con altri agenti antiretrovirali (zidovudina, didanosina, stavudina e/o lamivudina) a circa 2.000 pazienti, la maggior parte dei quali erano uomini di razza caucasica (15% donne). L'indinavir non ha alterato il tipo, la frequenza, o la severita' dei principali effetti indesiderati conosciuti associati all'uso della zidovudina, della didanosina o della lamivudina. Gli eventi clinici indesiderati segnalati dai ricercatori come possibilmente, probabilmente o sicuramente correlati al farmaco, verificatisi in una percentuale maggiore o uguale a 5% dei pazienti trattati con CRIXIVAN da solo o in associazione (n = 309) per 24 settimane sono elencati di seguito. Molti di questi eventi indesiderati sono stati identificati come una condizione comune preesistente o di frequente rilevanza clinica in questa popolazione di pazienti. Questi eventi indesiderati sono stati: nausea (35,3%), cefalea (25,2%), diarrea (24,6%), astenia/faticabilita' (24,3%), rash (19,1%), alterazione del gusto (19,1%), secchezza della cute (16,2%), dolore addominale (14,6%), vomito (11,0%), capogiri (10,7%), dispepsia (10,7%), flatulenza (7,8%), insonnia, (7,4%), prurito (7,4%), iperestesia (7,1%), secchezza delle fauci (6,8%), disuria (6,5%), rigurgito acido (6,5%), parestesia (5,2%) e mialgia (5,2%). Ad eccezione della secchezza della cute, del rash e dell'alterazione del gusto, l'incidenza di eventi clinici indesiderati e' stata simile o piu' elevata tra i pazienti del gruppo di controllo trattati con analoghi nucleosidici antiretrovirali rispetto ai pazienti trattati con CRIXIVAN da solo o in associazione. Il profilo di sicurezza complessivo e' rimasto simile nei 107 pazienti trattati con CRIXIVAN, da solo o in associazione, per 48 settimane. Nefrolitiasi, che comprende dolore al fianco associato o meno ad ematuria (anche ematuria microscopica), e' stata riportata in circa 4% (79/2205) dei pazienti che negli studi clinici erano trattati con CRIXIVAN. In generale, questi eventi non sono stati accompagnati da disfunzione renale e si sono risolti con apporto idrico e l'interruzione temporanea della terapia (ad es., 1-3 giorni). Esami di laboratorio Alterazioni dei valori di laboratorio riportate dai ricercatori come possibilmente, probabilmente o sicuramente correlate al farmaco, in una percentuale maggiore o uguale a 10% dei pazienti trattati con CRIXIVAN da solo o in associazione, sono state: aumenti del VCM, della SGOT e della SGPT, della bilirubina indiretta e della bilirubina sierica totale; riduzione dei neutrofili; ematuria, proteinuria e cristalluria. Casi isolati di iperbilirubinemia asintomatica (bilirubina totale maggiore o uguale a 2,5 mg/dl, 43 micromol/l), riferiti prevalentemente come bilirubina indiretta elevata e raramente associati ad aumenti della SGOT, della SGPT o della fosfatasi alcalina, si sono verificati in circa il 10% dei pazienti trattati con CRIXIVAN somministrato da solo o in associazione con altri agenti antiretrovirali. La maggior parte dei pazienti ha continuato il trattamento con CRIXIVAN senza riduzioni del dosaggio e i valori della bilirubina sono gradualmente ritornati verso i valori basali. L'iperbilirubinemia si e' verificata piu' frequentemente con dosi superiori ai 2,4 g/die rispetto a dosi inferiori ai 2,4 g/die. Esperienza post-marketing Le seguenti ulteriori reazioni indesiderate sono state riportate con l'entrata in commercio del farmaco. Organismo in toto/sito aspecifico: distensione addominale. apparato digerente: alterazioni della funzionalita' epatica, epatite, comprese rare segnalazioni di insufficienza epatica. Ematologici: aumento dell'emorragie spontanee in pazienti emofilici anemia emolitica acuta (vedere 4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d'impiego). Cute e annessi cutanei: iperpigmentazione. Apparato urogenitale: nefrolitiasi, in alcuni casi associata a disfunzione renale, compresa l'insufficienza renale acuta. 4.9 Sovradosaggio Non e' noto se l'indinavir sia dializzabile mediante dialisi peritoneale o emodialisi. 5. PROPRIETA' FARMACOLOGICHE 5.1 Proprieta' farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: inibitore della proteasi, codice ATC J05AE02 Meccanismo d'azione Indinavir inibisce la proteasi dell'HIV-1 e dell'HIV-2 ricombinante, con una selettivita' approssimativamente dieci volte maggiore per la proteinasi dell'HIV-1 rispetto a quella dell'HIV-2. L'indinavir si lega reversibilmente al sito attivo della proteasi e inibisce con meccanismo competitivo l'enzima, prevenendo in questo modo il clivaggio del precursore virale poliproteico che si verifica durante la maturazione della particella virale neoformata. Le particelle immature risultanti non sono infettive, ne' in grado di instaurare nuovi cicli di infezione. Indinavir non inibisce in modo significativo le proteasi eucariotiche, quali la renina umana, la catepsina D umana, l'elastasi umana e il fattore Xa umano. Microbiologia L'indinavir, a concentrazioni da 50 a 100 nM, ha mediato l'inibizione del 95% (CI95) della propagazione virale (rispetto al controllo infettato dal virus, non trattato) in colture di cellule linfoidi T umane e in monociti/macrofagi primari umani, infettati rispettivamente con le varianti LAI, MN e RF dell'HIV-1 e con SF 162, una variante virale macrofagotropica. L'indinavir, a concentrazioni da 25 a 100 nM, ha mediato una inibizione del 95% della propagazione virale in colture di cellule mononucleate di sangue umano periferico attivate mitogenicamente, infettate con diversi isolati clinici di HIV-1, che hanno incluso isolati resistenti alla zidovudina e agli inibitori della transcriptasi inversa di natura non nucleosidica. L'attivita' sinergica antiretrovirale e' stata osservata in cellule linfoidi T umane infettate con la variante LAI dell''HIV-1, incubate con indinavir e o zidovudina o didanosina o un inibitore della transcriptasi inversa di natura non nucleosidica. Resistenza farmacologica In alcuni pazienti si e' verificata la perdita della soppressione dei livelli di RNA virale; tuttavia, la conta delle cellule CD4 rimaneva spesso al di sopra dei livelli di pretrattamento. Quando si verificava perdita della soppressione dei livelli di RNA virale, questa era tipicamente associata alla sostituzione in circolo del virus sensibile con le varianti virali resistenti. La resistenza era correlata con l'accumulo di mutazioni nel genoma virale, la cui espressione era rappresentata da sostituzioni aminoacidiche nella proteasi. Sono state identificate almeno undici posizioni aminoacidiche residue della proteasi dell''HIV-1, la cui sostituzione e' associata a resistenza. Nessuna singola sostituzione era in grado di produrre una resistenza agli inibitori valutabile. In generale, livelli piu' elevati di resistenza derivano dalla coespressione di un numero maggiore di sostituzioni nelle undici posizioni identificate. Da quanto e' apparso, le sostituzioni in queste posizioni si accumulano sequenzialmente, come risultato, probabilmente, di una replicazione virale in atto. Si deve notare che la diminuzione della soppressione dei livelli di RNA virale e' stata osservata piu' frequentemente quando la terapia con CRIXIVAN veniva iniziata a dosi piu' basse della dose orale raccomandata di 2,4 g/die. Per questo motivo, la terapia con CRIXIVAN deve essere iniziata alla dose raccomandata per aumentare la soppressione della replicazione virale e, quindi, per inibire l'insorgenza di resistenza virale. L'uso concomitante di indinavir con analoghi nucleosidici (in un paziente che non e' stato mai trattato) puo' ridurre il rischio di sviluppo di resistenza sia nei confronti dell'indinavir che degli analoghi nucleosidici. In uno studio comparativo la terapia di associazione con analoghi nucleosidici (terapia triplice con zidovudina piu' didanosina) ha conferito una protezione contro la selezione del virus che presentava almeno una sostituzione aminoacidica associata a resistenza sia nei confronti dell'indinavir (da 13/24 a 2/20 a 24 settimane di terapia) che degli analoghi nucleosidici (da 10/16 a 0/20 a 24 settimane di terapia. La terapia di associazione con CRIXIVAN viene preferita per i problemi causati dall'insorgenza di resistenza. Resistenza crociata Isolati di pazienti con HIV-1 in cui la sensibilita' all'indinavir era diminuita, hanno mostrato resistenza crociata, diversa per tipo e grado, verso vari inibitori della proteasi dell'HIV, che comprendevano il ritonavir e il saquinavir. Una resistenza crociata completa e' stata osservata tra indinavir e ritonavir, mentre la resistenza crociata con il saquinavir variava da un isolato all'altro. Molte delle sostituzioni aminoacidiche della proteasi che sono state associate a resistenza verso ritonavir e saquinavir, sono state associate a resistenza anche verso l'indinavir. Effetti farmacodinamici Ad oggi e' stato documentato che il trattamento con indinavir, da solo o in associazione con altri agenti antiretrovirali, riduce la carica virale e aumenta i linfociti CD4 in pazienti con conta delle cellule CD4 inferiore a 500 cell/mm(cubi). Gli effetti di indinavir (da solo o in associazione con altri agenti antiretrovirali) sui marker biologici di attivita' della malattia, conta delle cellule CD4 e RNA virale sierico, sono stati valutati in diversi studi che hanno coinvolto pazienti sieropositivi all'HIV-1 con conta delle cellule CD4 < 500 cellule/mm(cubi). Questi studi hanno documentato che l'indinavir al dosaggio di 2,4 g/die e' stato costantemente associato ad aumenti di 90-100 cell/mm(cubi) della conta mediana delle cellule CD4 e a riduzioni mediane di RNA virale sierico di oltre 1 log(10) copie/ml, che si sono mantenuti per almeno 24 settimane. Circa il 40% di questi pazienti hanno mostrto riduzioni dei livelli sierici di RNA virale al di sotto di 500 copie/ml, il limite di rilevazione dell'esame. In uno studio a 24 settimane, i declini mediani dell'RNA virale sierico nel gruppo trattato con indinavir da solo, nel gruppo trattato con indinavir in associazione con zidovudina e lamivudina e nel gruppo trattato con zidovudina piu' lamivudina sono stati rispettivamente di 0,67 log(10) (79%), 1,88 log(10) (98%) e 0,66 log(10) (78%). A 24 settimane le percentuali di pazienti i cui livelli sierici di RNA virale si sono ridotti al di sotto del limite di rilevazione del test (<500 copie/ml) sono state del 35% e del 91% nei gruppi trattati con indinavir, rispettivamente da solo e in associazione. Alla 24a settimana, nel gruppo zidovudina piu' lamivudina un totale dello 0% dei pazienti ha mostrato questo livello sierico di RNA virale. Il valore mediano della conta delle cellule CD4 e' aumentato in tutti i gruppi di trattamento. 5.2 Proprieta' farmacocinetiche Assorbimento Indinavir, a digiuno, e' rapidamente assorbito, raggiungendo la concentrazione plasmatica massima in 0,8 piu' o meno 0,3 ore (media piu' o meno DS). A dosi superiori al range di dosaggio di 200-800 mg, sono state rilevate concentrazioni plasmatiche di indinavir leggermente maggiori rispetto ad un aumento proporzionale alla dose. A livelli di dosaggio fra 800 mg e 1000 mg, il discostamento dal livello proporzionale alla dose e' meno evidente. Data la breve emivita, 1,8 piu' o meno 0,4 ore, dopo dosi multiple si e' verificato solo un minimo aumento delle concentrazioni plasmatiche La somministrazione di indinavir con un pasto a delevato contenuto calorico, lipidico o proteico ha determinato un assorbimento attenuato e ridotto, con una riduzione approssimativamente dell'80% dell AUC e dell'86% della Cmax. La somministrazione con pasti leggeri (ad es., pane tostato con marmellata, succo di mela e caffe' con latte scremato o parzialmente scremato e zucchero; oppure, con flakes, latte scremato o parzialmente scremato e zucchero) ha determinato concentrazioni plasmatiche paragonabili ai corrispettivi valori dell'assunzione a digiuno. Distribuzione Nell'uomo non e' stato osservato un forte legame dell'indinavir con le proteine plasmatiche (frazione non legata 39%). Non ci sono dati sull'uomo riguardo il passaggio dell'indinavir nel sistema nervoso centrale. Biotrasformazione Sono stati individuati 7 principali metaboliti e le vie metaboliche sono state identificate con la glicuronidazione dell'azoto piridinico, la piridino-N-ossidazione con o senza l'idrossilazione in posizione 3' dell'anello indanico, 3'-idrossilazione dell'indano, la p-idrossilazione della parte fenilmetilica e la N-depiridometilazione con o senza 3'-idrossilazione. Studi in vitro su microsomi di epatociti umani hanno indicato che il citocromo CYP3A4 e' il solo isoenzima del P450 che gioca un ruolo importante nel metabolismo ossidativo dell'indinavir. L'analisi di campioni di sangue e urine di soggetti trattati con indinavir ha indicato che i metaboliti dell'indinavir presentano una minima attivita' inibitoria sulla proteasi. Eliminazione Quando sono state somministrate, sia a volontari che a pazienti infettati da HIV, dosi superiori al range di dosaggio di 200-1000 mg, il recupero urinario e' risultato di poco superiore rispetto ad un aumento proporzionale alla dose. A dosi maggiori del range di dosaggio clinico, la clearance renale (116 ml/min) dell'indinavir e' indipendente dalla concentrazione. Meno del 20% dell'indinavir viene escreto per via renale. L'escrezione urinaria media del farmaco immodificato dopo una singola dose somministrata a digiuno, e' stata del 10,4% dopo una dose di 700 mg, e del 12% dopo una dose di 1000 mg. L'indinavir e' stato rapidamente eliminato, con un'emivita di 1,8 ore. Caratteristiche dei pazienti Da quanto appare la farmacocinetica dell'indinavir non e' influenzata ne' dal sesso ne' dalla razza. Pazienti con insufficienza epatica lieve-moderata e evidenza clinica di cirrosi hanno mostrato una diminuzione del metabolismo dell'indinavir, con un aumento di circa il 60% della AUC media dopo una dose di 400 mg. L'emivita media dell'indinavir e' aumentata fino a circa 2,8 ore. In uno studio su pazienti sieropositivi per l'HIV trattati con un regime di dosaggio di 800 mg ogni 8 ore, i valori raggiunti allo stato di equilibrio della AUC, delle concentrazioni plasmatiche di picco e le concentrazioni plasmatiche a 8 ore dalla somministrazione sono rispettivamente 28,713 nM h, 11,144 nM e 211 nM. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Cristalli sono stati rilevati nelle urine di ratti, di una scimmia e di un cane. I cristalli non erano associati a lesioni renali indotte dal farmaco. Un aumento del peso della tiroide e iperplasia follicolare tiroidea, causati da un aumento della clearance della tiroxina, sono stati osservati in ratti trattati con indinavir a dosi maggiore o uguale a 160 mg/kg/die. E' stato rilevato un aumento del peso del fegato in ratti trattati con indinavir a dosi maggiore o uguale a 40 mg/kg/die, che a dosi maggiore o uguale a 320 mg/kg/die era associato ad ipertrofia epatocellulare. Nel ratto e nel topo la dose orale massima non letale di indinavir e' risultata almeno di 5000 mg/kg, la dose piu' elevata valutata negli studi di tossicita' acuta. Studi sul ratto hanno indicato un passaggio limitato del farmaco nel tessuto cerebrale, una rapida distribuzione all'interno e all'esterno del sistema linfatico e un'elevata escrezione con il latte materno. La distribuzione attraverso la barriera placentare e' stata significativa nel ratto ma limitata nel coniglio. Mutagenicita' - In studi con o senza attivazione metabolica l'indinavir non ha mostrato attivita' mutagenea o genotossica. Cancerogenicita' - Gli studi di cancerogenicita' dell'indinavir sono in corso. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Ogni capsula contiene come eccipienti: lattosio anidro e magnesio stereato. Gli eccipienti che costituiscono la capsula sono: gelatina, biossido di titanio, silice colloidale, sodio lauril solfato. Le capsule da 400 mg sono marcate con inchiostro da stampa contenente biossido di titanio (E 171), E 132 indigotina e ossido di ferro (E 172). Le capsule di CRIXIVAN 400 mg sono color bianco opaco e codificate in verde. 6.2 Incompatibilita' Non applicabile. 6.3 Periodo di stabilita' Il periodo di validita' e' 18 mesi. 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione Sensibile all'umidita'. Conservare la confezione ben chiusa. 6.5 Natura e contenuto della confezione CRIXIVAN 400 mg e' fornito in flaconi in HDPE (polietilene ad alta densita'), con tappo in polipropilene e una protezione in alluminio, contenenti 90 o 180 capsule. Il flacone contiene un contenitore con un essicante che deve rimanere nel flacone. Avvisare il paziente di non ingerire l'essiccante. 7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO MERCK SHARP e DOHME Ltd. Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Regno Unito 8. NUMERI DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI EU/1/96/024/004 EU/1/96/024/005 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE Ottobre 1996 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO Maggio 1997 ALLEGATO 2 ALLEGATO III ETICHETTATURA E FOGLIETTO ILLUSTRATIVO B. FOGLIETTO ILLUSTRATIVO CRIXIVAN (indinavir) capsule 200 mg Leggere attentamente questo foglietto illustrativo prima di iniziare l'assunzione del medicinale, anche se si e' gia' letto un foglietto illustrativo di CRIXIVAN, in quanto e' possibile che alcune informazioni siano cambiate rispetto al foglietto precedente. La prescrizione del farmaco viene fatta dal medico per un singolo paziente. Il farmaco non deve essere somministrato a nessun altro. Cosa e' CRIXIVAN? Le capsule di CRIXIVAN da 200 mg contengono 250 mg di indinavir solfato corrispondenti a 200 mg di indinavir. Inoltre, CRIXIVAN contiene i seguenti eccipienti: lattosio anidro, magnesio stearato, gelatina, silice colloidale, sodio lauril solfato e biossido di titanio (E 171). CRIXIVAN e' disponibile in capsule da 200 mg. Le capsule sono marcate con un inchiostro da stampa contenente biossido di titanio (E 171) e E 132 indigotina. CRIXIVAN appartiene alla classe di farmaci denominati inibitori della proteasi. E' attivo verso il virus di immunodeficienza umana (HIV), aiutando a ridurre il numero di particelle virali del sangue. Titolare dell'autorizzazione Produttore all'immissione in commercio MERCK SHARP e DOHME Ltd Merck Sharp e Dohme BV Hertford Road, Hoddesdon Waarderweg 39 Hertfordshire EN11 9BU P.O. Box 581 Regno Unito 2003 PC Haarlem Olanda Perche' il medico ha prescritto CRIXIVAN? Il medico ha prescritto CRIXIVAN per l'infezione dell'HIV. CRIXIVAN deve essere usato in associazione ad altri agenti antiretrovirali in pazienti adulti con infezione da HIV-1 che presentano immunodeficienza in fase avanzata o progressiva. Informazioni complete sull'effetto clinico di CRIXIVAN non sono ancora disponibili ma sono in corso ulteriori studi. L'infezione da HIV e' una malattia che si trasmette attraverso il contatto ematico o sessuale con un individuo infetto. CRIXIVAN non e' una cura per l'infezione da HIV ed e' possibile che continuino a svilupparsi infezioni o altre malattie associate alla malattia da HIV. Quindi, in corso di trattamento con CRIXIVAN si deve rimanere sotto controllo medico. Il trattamento con CRIXIVAN non ha mostrato di ridurre il rischio di trasmissione dell'HIV ad altri individui attraverso il contatto sessuale o la contaminazione ematica. CRIXIVAN ha mostrato di ridurre sensibilmente il numero di particelle dell'HIV nel sangue. I benefici clinici di questo effetto sono in corso di studio. Quando non deve essere assunto CRIXIVAN? CRIXIVAN non deve essere assunto in caso di reazione allergica grave a qualsiasi componente del prodotto. CRIXIVAN non deve essere assunto con medicinali che contengono rifampicina. Di cosa si deve informare il proprio medico curante prima di assumere CRIXIVAN? Informare il medico curante di qualsiasi problema medico che si abbia al momento o avuto in passato, comprese malattia del fegato dovuta a cirrosi o allergie. In caso si abbiano problemi renali, informarne il medico. Poiche' e' necessario bere una grande quantita' di liquidi durante la terapia con CRIXIVAN, informare il proprio medico se si hanno restrizioni dell'apporto di liquidi. Uso in gravidanza e allattamento Non e' noto se CRIXIVAN sia dannoso al bambino quando somministrato alla gestante. In caso di gravidanza CRIXIVAN deve essere assunto solo se il medico curante lo ritiene assolutamente necessario. Informare il proprio medico curante se si e' in stato di gravidanza o si intende intraprendere una gravidanza. In caso di allattamento informarne il medico. Uso nei bambini CRIXIVAN non deve essere somministrato ai bambini. E' possibile assumere CRIXIVAN con altri medicinali? CRIXIVAN puo' essere assunto con altri farmaci che vengono comunemente usati in caso di infezione da HIV. Questi includono: zidovudina, didanosina, lamivudina, stavudina, chinidina, cimetidina, claritromicina, isoniazide, fluconazolo e trimetoprim/sulfametossazolo. Non sono stati effettuati studi con altri farmaci della stessa classe (inibitori della proteasi). Comunque, ci sono dei medicinali che non possono essere assunti con CRIXIVAN o che richiedono un dosaggio piu' basso di quel medicinale o di CRIXIVAN. Farmaci che non possono essere assunti con CRIXIVAN sono rifampicina, terfenadina, astemizolo, cisapride, alprazolam, triazolam e midazolam. Farmaci che richiedono un aggiustamento del dosaggio loro e/o di CRIXIVAN sono rifabutina e ketoconazolo. Consultare il medico anche se si stanno assumendo itraconazolo, fenobarbitale, fenitoina, desametazone, carbamazepina, ritonavir, metadone o qualsiasi altro medicinale. Informare sempre il medico curante di tutti i farmaci con cui si e' in terapia o che si dovranno assumere, inclusi quelli acquistabili senza prescrizione medica. E' possibile guidare o usare macchinari durante l'uso di CRIXIVAN? Non ci sono informazioni specifiche che indichino che CRIXIVAN interferisce sulla capacita' di guidare e sull'uso di macchinari. Tuttavia, in corso di trattamento con CRIXIVAN sono stati riportati capogiri e annebbiamento della vista. In caso si verifichino questi eventi evitare di guidare e di usare macchinari. Come si deve assumere CRIXIVAN? CRIXIVAN e' fornito in capsule e deve quindi essere assunto per bocca. La dose abituale e' 800 mg somministrati con 4 capsule da 200 mg ad intervalli regolari di otto ore. Per ottenere la massima efficacia, e' necessario assumere CRIXIVAN ad intervalli di 8 ore. Le capsule di CRIXIVAN devono essere ingerite intere. CRIXIVAN deve essere assunto a digiuno con acqua 1 ora prima o 2 ore dopo i pasti. Eventualmente invece dell'acqua CRIXIVAN puo' essere assunto con latte scremato o pazialmente scremato, succo di frutta, caffe' o te'. Se CRIXIVAN non puo' essere assunto senza cibo e' consentito un pasto leggero a basso contenuto di grassi, come ad esempio, pane tostato con marmellata, succo di frutta, e caffe' con latte scremato o parzialmente scremato e zucchero, oppure un pasto leggero come corn flakes, latte scremato o parzialmente scremato e zucchero. In ogni altro momento e' possibile mangiare qualsiasi cosa. L'assunzione di CRIXIVAN con cibi ad elevato contenuto calorico, lipidico o proteico riduce l'assorbimento del farmaco da parte dell'organismo e di conseguenza l'efficacia. CRIXIVAN e' stato causa di calcolosi renale in alcuni pazienti. Pertanto e' importante bere almeno 1,5 litri di liquidi (circa 48 once) nell'arco delle 24 ore, in corso di terapia con CRIXIVAN, per ridurre il rischio di formazione di calcoli renali. Negli studi clinici, con dosaggi maggiori di 800 mg ogni otto ore non e' stato osservato un effetto migliore. Ridurre o saltare le dosi aumenta il rischio che il virus dell'HIV diventi resistente a CRIXIVAN; in tal caso il trattamento con questo farmaco diventa inefficace. E' importante assumere CRIXIVAN esattamente come prescritto dal medico curante e non interrompere il trattamento senza aver consulato preventivamente il medico. Cosa si deve fare nel caso non venga assunta una dose? Assumere CRIXIVAN 3 volte al giorno ad intervalli regolari di 8 ore. Tuttavia, qualora per dimenticanza non venisse assunta una dose, saltare la dose dimenticata e continuare secondo lo schema di dosaggio usuale. Quali effetti indesiderati puo' avere CRIXIVAN? Qualsiasi farmaco puo' avere effetti secondari o indesiderati, che vengono chiamati effetti collaterali. CRIXIVAN ha mostrato di essere in genere ben tollerato. Gli effetti collaterali comprendono: dolore forte e improvviso alla schiena, causato da calcoli renali, associato o meno a sangue nelle urine; rapida caduta dei globuli rossi; debolezza/faticabilita'; dolore/gonfiore addominale; problemi epatici; scurimento del colore della cute; diarrea; dispepsia; nausea; capogiri; mal di testa; cute secca; rash; alterazione del gusto; vomito; flatulenza; insonnia; sensibilita' cutanea ridotta o anormale; e dolore muscolare. In alcuni pazienti con calcoli renali, e' stata segnalata insufficienza renale. Con CRIXIVAN possono verificarsi altri effetti collaterali. Per ulteriori informazioni sugli effetti collaterali, rivolgersi al medico o al farmacista; entrambi hanno una lista piu' completa degli effetti collaterali. Qualora compaiano i suddetti effetti collaterali o qualsiasi altro sintomo atipico, avvisare prontamente il medico. Se l'effetto persiste o peggiora rivolgersi ad un centro medico. Inoltre, informare il medico di qualsiasi evento o sintomo che suggerisca una reazione allergica dopo aver assunto CRIXIVAN. In caso di intolleranza al lattosio informarne il medico. Ogni capsula contiene 74 mg di lattosio (anidro). E' probabile che questa quantita' sia insufficiente per indurre sintomi specifici di intolleranza. Alcuni pazienti affetti da emofilia di tipo A e B hanno presentato un aumento degli episodi emorragici durante il trattamento con questo od altri inibitori della proteasi. Se cio' dovesse accadere, consultare immediatamente il medico. Come sapere di piu' su CRIXIVAN? Sul foglietto illustrativo non sono riportate tutte le informazioni sul farmaco. Il medico curante e il farmacista sono in grado di dare informazioni piu' dettagliate su CRIXIVAN e sulla infezione da HIV. Qual e' la durata del medicinale? Non usare questo medicinale dopo la data di scadenza riportata sulla confezione. I primi due numeri indicano il mese; gli ultimi due numeri indicano l'anno. Come si deve conservare CRIXIVAN? Le capsule di CRIXIVAN sono sensibili all'umidita'. Conservare CRIXIVAN nel flacone originale, ben chiuso e protetto dall'umidita'. Non rimuovere il contenitore con l'essiccante dal flacone. Non inghiottire l'essiccante. Tenere CRIXIVAN lontano dalla portata dei bambini. Questo foglietto illustrativo e' stato revisionato il Maggio 1997. Per ulteriori informazioni su questo medicinale, contattare il rappresentante locale del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio. Belgique/Belgie Luxembourg Merck Sharp e Dohme B.V. Merck Sharp e Dohme B.V. Succursale belge/Belgisch bijhuis Succursale belge Chausse' de Waterloo Chausse' de Waterloo 1135 /Waterloosesteenweg 1135 1180 Bruxelles 1180 Bruxelles/Brussel Belgique Tel. 02/373 42 11 Tel. 02/373 42 11 Danmark Nederland Merck Sharp e Dohme Merck Sharp e Dohme B.V. Smedeland 8 Postbus 581 2600 Glostrup 2003 PC Haarlem Tlf. 43 28 77 66 Tel. 023/5153153 Deutschland Osterreich MSD Sharp e Dohme G.m.b.H. Merck Sharp e Dohme G.m.b.H. Lindenplatz 1 Gunoldstr. 14 D-85540 Haar A-1190 Wien Tel. 089/45611 0 Tel. 1 36 041 ************ VEDERE TESTO Portugal IN LINGUA GRECA Rua Consiglieri Pedroso, 121-123 ************ Queluz de Baixo 2745 Queluz Tel. 01/4347000 Espana Suomi Merck Sharp e Dohme de Espana, S.A. Suomen MSD Oy C/Josefa Valcarcel, 38 PL 98 28027 MADRID 02231 ESPOO Tel. 91/321 06 00 Puh. 909/804650 France Sverige Laboratoires Merck Sharp e Merck Sharp e Dohme (Sweden) AB Dohme - Chibret Box 7125 3, Avenue Hoche 192 07 Sollentuna 75114 Paris Cedex 08 Tel. 08/626 1400 Tel. 01 47 54 87 00 Ireland United Kingdon Merck Sharp and Dohme Limited Merck Sharp and Dohme Limited Hertford Road Hertford Road Hoddesdon Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Hertfordshire EN11 9BU UK Tel. 01992/467272 Tel. 01992/467272 Italia Merck Sharp e Dohme (Italia) S.p.A. via G. Fabbroni, 6 00191 ROMA Tel. 06/361911 CRIXIVAN (indinavir) capsule 400 mg Leggere attentamente questo foglietto illustrativo prima di iniziare l'assunzione del medicinale, anche se si e' gia' letto un foglietto illustrativo di CRIXIVAN, in quanto e' possibile che alcune informazioni siano cambiate rispetto al foglietto precedente. La prescrizione del farmaco viene fatta dal medico per un singolo paziente. Il farmaco non deve essere somministrato a nessun altro. Cosa e' CRIXIVAN? Le capsule di CRIXIVAN da 400 mg contengono 500 mg di indinavir solfato corrispondenti a 400 mg di indinavir. Inoltre, CRIXIVAN contiene i seguenti eccipienti: lattosio anidro, magnesio stearato, gelatina, silice colloidale, sodio lauril solfato e biossido di titanio (E 171). CRIXIVAN e' disponibile in capsule da 400 mg. Le capsule sono marcate con un inchiostro da stampa contenente biossido di titanio (E 171), E 132 indigotina e ossido di ferro (E 172). CRIXIVAN appartiene alla classe di farmaci denominati inibitori della proteasi. E' attivo verso il virus di immunodeficienza umana (HIV), aiutando a ridurre il numero di particelle virali nel sangue. Titolare dell'autorizzazione Produttore all'immissione in commercio MERCK SHARP e DOHME Ltd Merck Sharp e Dohme BV Hertford Road, Hoddesdon Waarderweg 39 Hertfordshire EN11 9BU P.O. Box 581 Regno Unito 2003 PC Haarlem Olanda Perche' il medico ha prescritto CRIXIVAN? Il medico ha prescritto CRIXIVAN per l'infezione dell'HIV. CRIXIVAN deve essere usato in associazione ad altri agenti antiretrovirali in pazienti adulti con infezione da HIV-1 che presentano immunodeficienza in fase avanzata o progressiva. Informazioni complete sull'effetto clinico di CRIXIVAN non sono ancora disponibili ma sono in corso ulteriori studi. L'infezione da HIV e' una malattia che si trasmette attraverso il contatto ematico o sessuale con un individuo infetto. CRIXIVAN non e' una cura per l'infezione da HIV ed e' possibile che continuino a svilupparsi infezioni o altre malattie associate alla malattia da HIV. Quindi, in corso di trattamento con CRIXIVAN si deve rimanere sotto controllo medico. Il trattamento con CRIXIVAN non ha mostrato di ridurre il rischio di trasmissione dell'HIV ad altri individui attraverso il contatto sessuale o la contaminazione ematica. CRIXIVAN ha mostrato di ridurre sensibilmente il numero di particelle dell'HIV nel sangue. I benefici clinici di questo effetto sono in corso di studio. Quando non deve essere assunto CRIXIVAN? CRIXIVAN non deve essere assunto in caso di reazione allergica grave a qualsiasi componente del prodotto. CRIXIVAN non deve essere assunto con medicinali che contengono rifampicina. Di cosa si deve informare il proprio medico curante prima di assumere CRIXIVAN? Informare il medico curante di qualsiasi problema medico che si abbia al momento o avuto in passato, comprese malattia del fegato dovuta a cirrosi o allergie. In caso si abbiano problemi renali, informarne il medico. Poiche' e' necessario bere una grande quantita' di liquidi durante la terapia con CRIXIVAN, informare il proprio medico se si hanno restrizioni dell'apporto di liquidi. Uso in gravidanza e allattamento Non e' noto se CRIXIVAN sia dannoso al bambino quando somministrato alla gestante. In caso di gravidanza CRIXIVAN deve essere assunto solo se il medico curante lo ritiene assolutamente necessario. Informare il proprio medico curante se si e' in stato di gravidanza o si intende intraprendere una gravidanza. In caso di allattamento informare il medico. Uso nei bambini CRIXIVAN non deve essere somministrato ai bambini. E' possibile assumere CRIXIVAN con altri medicinali? CRIXIVAN puo' essere assunto con altri farmaci che vengono comunemente usati in caso di infezione da HIV. Questi includono: zidovudina, didanosina, lamivudina, stavudina, chinidina, cimetidina, claritromicina, isoniazide, fluconazolo e trimetoprim/sulfametossazolo. Non sono stati effettuati studi con altri farmaci della stessa classe (inibitori della proteasi). Comunque, ci sono dei medicinali che non possono essere assunti con CRIXIVAN o che richiedono un dosaggio piu' basso di quel medicinale o di CRIXIVAN. Farmaci che non possono essere assunti con CRIXIVAN sono rifampicina, terfenadina, astemizolo, cisapride, alprazolam, triazolam e midazolam. Farmaci che richiedono un aggiustamento del dosaggio loro e/o di CRIXIVAN sono rifabutina e ketoconazolo. Consultare il medico anche se si stanno assumendo itraconazolo, fenobarbitale, fenitoina, desametazone, carbamazepina, ritonavir, metadone o qualsiasi altro medicinale. Informare sempre il medico curante di tutti i farmaci con cui si e' in terapia o che si dovranno assumere, inclusi uelli acquistabili senza prescrizione medica. E' possibile guidare o usare macchinari durante l'uso di CRIXIVAN? Non ci sono informazioni specifiche che indichino che CRIXIVAN interferisce sulla capacita' di guidare e sull'uso di macchinari. Tuttavia, in corso di trattamento con CRIXIVAN sono stati riportati capogiri e annebbiamento della vista. In caso si verifichino questi eventi evitare di guidare e di usare macchinari. Come si deve assumere CRIXIVAN? CRIXIVAN e' fornito in capsule e deve quindi essere assunto per bocca. La dose abituale e' 800 mg somministrati con 2 capsule da 400 mg ad intervalli regolari di otto ore. Per ottenere la massima efficacia, e' necessario assumere CRIXIVAN ad intervalli di 8 ore. Le capsule di CRIXIVAN devono essere ingerite intere. CRIXIVAN deve essere assunto a digiuno con acqua 1 ora prima o 2 ore dopo i pasti. Eventualmente invece dell'acqua CRIXIVAN puo' essere assunto con latte scremato o parzialmente scremato, succo di frutta, caffe' o te'. Se CRIXIVAN non puo' essere assunto senza cibo e' consentito un pasto leggero a basso contenuto di grassi, come ad esempio, pane tostato con marmellata, succo di frutta, e caffe' con latte scremato o parzialmente scremato e zucchero, oppure un pasto leggero come corn flakes, latte scremato o parzialmente scremato e zucchero. In ogni altro momento e' possibile mangiare qualsiasi cosa. L'assunzione di CRIXIVAN con cibi ad elevato contenuto calorico, lipidico o proteico riduce l'assorbimento del farmaco da parte dell'organismo e di conseguenza l'efficacia. CRIXIVAN e' stato causa di calcolosi renale in alcuni pazienti. Pertanto e' importante bere almeno 1,5 litri di liquidi (circa 48 once) nell'arco delle 24 ore, in corso di terapia con CRIXIVAN, per ridurre il rischio di formazione di calcoli renali. Negli studi clinici, con dosaggi maggiori di 800 mg ogni otto ore non e' stato osservato un effetto migliore. Ridurre o saltare le dosi aumenta il rischio che il virus dell'HIV diventi resistente a CRIXIVAN; in tal caso il trattamento con questo farmaco diventa inefficace. E' importante assumere CRIXIVAN esattamente come prescritto dal medico curante e non interrompere il trattamento senza aver consultato preventivamente il medico. Cosa si deve fare nel caso non venga assunta una dose? Assumere CRIXIVAN 3 volte al giorno ad intervalli regolari di 8 ore. Tuttavia, qualora per dimenticanza non venisse assunta una dose, saltare la dose dimenticata e continuare secondo lo schema di dosaggio usuale. Quali effetti indesiderati puo' avere CRIXIVAN? Qualsiasi farmaco puo' avere effetti secondari o indesiderati, che vengono chiamati effetti collaterali. CRIXIVAN ha mostrato di essere in genere ben tollerato. Gli effetti collaterali comprendono: dolore forte e improvviso alla schiena, causato da calcoli renali, associato o meno a sangue nelle urine; rapida caduta dei globuli rossi; debolezza/faticabilita'; dolore/gonfiore addominale; problemi epatici; scurimento del colore della cute; diarrea; dispepsia; nausea;capogiri; mal di testa; cute secca; rash; alterazione del gusto; vomito; flatulenza; insonnia; sensibilita' cutanea ridotta o anormale; e dolore muscolare. In alcuni pazienti con calcoli renali, e' stata segnalata insufficienza renale. Con CRIXIVAN possono verificarsi altri effetti collaterali. Per ulteriori informazioni sugli effetti collaterali, rivolgersi al medico o al farmacista; entrambi hanno una lista piu' completa degli effetti collaterali. Qualora compaiano i suddetti effetti collaterali o qualsiasi altro sintomo atipico, avvisare prontamente il medico. Se l'effetto persiste o peggiora rivolgersi ad un centro medico. Inoltre, informare il medico di qualsiasi evento o sintomo che suggerisca una reazione allergica dopo aver assunto CRIXIVAN. In caso di intolleranza al lattosio informarne il medico. Ogni capsula contiene 149 mg di lattosio (anidro). E' probabile che questa quantita' sia insufficiente per indurre sintomi specifici di intolleranza. Alcuni pazienti affetti da emofilia di tipo A e B hanno presentato un aumento degli episodi emorragici durante il trattamento con questo od altri inibitori della proteasi. Se cio' dovesse accadere, consultare immediatamente il medico. Come saperne di piu' su CRIXIVAN? Sul foglietto illustrativo non sono riportate tutte le informazioni sul farmaco. Il medico curante e il farmacista sono in grado di dare informazioni piu' dettagliate su CRIXIVAN e sulla infezione da HIV. Qual e' la durata del medicinale? Non usare questo medicinale dopo la data di scadenza riportata sulla confezione. I primi due numeri indicano il mese; gli ultimi due numeri indicano l'anno. Come si deve conservare CRIXIVAN? Le capsule di CRIXIVAN sono sensibili all'umidita'. Conservare CRIXIVAN nel flacone originale, ben chiuso e protetto dall'umidita'. Non rimuovere il contenitore con l'essiccante dal flacone. Non inghiottire l'essiccante. Tenere CRIXIVAN lontano dalla portata dei bambini. Questo foglietto illustrativo e' stato revisionato il Maggio 1997. Per ulteriori informazioni su questo medicinale, contattare il rappresentante locale del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio. Belgique/Belgie Luxembourg Merck Sharp e Dohme B.V. Merck Sharp e Dohme B.V. Succursale belge/Belgisch bijhuis Succursale belge Chausse' de Waterloo Chausse' de Waterloo 1135 /Waterloosesteenweg 1135 1180 Bruxelles 1180 Bruxelles/Brussel Belgique Tel. 02/373 42 11 Tel. 02/373 42 11 Danmark Nederland Merck Sharp e Dohme Merck Sharp e Dohme B.V. Smedeland 8 Postbus 581 2600 Glostrup 2003 PC Haarlem Tlf. 43 28 77 66 Tel. 023/5153153 Deutschland Osterreich MSD Sharp e Dohme G.m.b.H. Merck Sharp e Dohme G.m.b.H. Lindenplatz 1 Gunoldstr. 14 D-85540 Haar A-1190 Wien Tel. 089/45611 0 Tel. 1 36 041 ************ VEDERE TESTO Portugal IN LINGUA GRECA Rua Consiglieri Pedroso, 121-123 ************ Queluz de Baixo 2745 Queluz Tel. 01/4347000 Espana Suomi Merck Sharp e Dohme de Espana, S.A. Suomen MSD Oy C/Josefa Valcarcel, 38 PL 98 28027 MADRID 02231 ESPOO Tel. 91/321 06 00 Puh. 909/804650 France Sverige Laboratoires Merck Sharp e Merck Sharp e Dohme (Sweden) AB Dohme - Chibret Box 7125 3, Avenue Hoche 192 07 Sollentuna 75114 Paris Cedex 08 Tel. 08/626 1400 Tel. 01 47 54 87 00 Ireland United Kingdom Merck Sharp and Dohme Limited Merck Sharp and Dohme Limited Hertford Road Hertford Road Hoddesdon Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Hertfordshire EN11 9BU UK Tel. 01992/467272 Tel. 01992/467272 Italia Merck Sharp e Dohme (Italia) S.p.A. via G. Fabbroni, 6 00191 ROMA Tel. 06/361911