Con decisione della Commissione europea n. C (97) 2314 del 22
luglio 1997, notificata alla Repubblica italiana il 25 luglio 1997,
pervenuta a questa Amministrazione in data 18 settembre 1997,
l'autorizzazione all'immissione in commercio della specialita'
medicinale "NORVIR - Ritonavir" e' stata cosi' modificata:
a) l'allegato I (riassunto delle caratteristiche del prodotto) e'
sostituito dall'allegato I della predetta decisione;
b) l'allegato III.B (foglietto illustrativo) e' sostituito
dall'allegato II della predetta decisione.
ALLEGATO I
ALLEGATO I
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Norvir soluzione orale 80 mg/ml
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Norvir soluzione orale contiene 80 mg/ml di ritonavir.
3. FORMA FARMACEUTICA
Soluzione orale.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
Norvir e' indicato in associazione con farmaci antiretrovirali
analoghi dei nucleosidi, per il trattamento di pazienti adulti con
infezione da HIV-1 e con immunodeficienza avanzata o progressiva.
Dati relativi ad end-points clinici sono disponibili solamente in
pazienti con patologia da HIV in stadio avanzato. In pazienti con
infezione da HIV in stadio meno avanzato, gli unici dati disponibili
sono quelli relativi ai markers biologici, quali la carica virale e
la conta dei linfociti CD4. In questi pazienti, studi sugli effetti
del ritonavir sugli end-points clinici sono in corso.
Consultare la Sezione 5.1 per i risultati degli studi principali.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Norvir soluzione e' una formulazione per via orale da assumere
preferibilmente con i pasti. Il dosaggio consigliato di ritonavir
soluzione e' di 600 mg (7.5 ml) due volte al giorno, per via orale.
Il gusto amaro di Norvir puo' essere attenuato se il prodotto viene
miscelato al latte e cioccolato.
Uso pediatrico: la sicurezza e l'efficacia di ritonavir nei bambini
di eta' inferiore ai 12 anni non e' stata ancora dimostrata.
Disturbi renali ed epatici: attualmente non esistono dati specifici
per queste tipologie di pazienti e non e' quindi possibile
consigliare dosaggi specifici. Ritonavir e' metabolizzato ed
eliminato principalmente dal fegato. Norvir non deve essere
somministrato a pazienti con grave insufficienza epatica (consultare
Sezione 4.3 - Controindicazioni). Poiche' ritonavir e' fortemente
legato alle proteine plasmatiche, e' improbabile che possa essere
eliminato in modo significativo mediante emodialisi o dialisi
peritoneale.
4.3 Controindicazioni
Norvir e' controindicato in pazienti con accertata ipersensibilita'
al ritonavir o a qualcuno degli eccipienti. Norvir e' controindicato
in pazienti con grave insufficienza epatica.
Gli studi in vitro ed in vivo hanno dimostrato che ritonavir e' un
potente inibitore delle biotrasformazioni mediate dal citocromo CYP3A
e dal CYP2D6. Sulla base soprattutto della letteratura pubblicata, si
ritiene che ritonavir possa causare un notevole aumento delle
concentrazioni plasmatiche dei seguenti farmaci: amiodarone,
astemizolo, bepridil, bupropion, cisapride, clozapina,
diidroergotamina, encainide, ergotamina, flecainide, meperidina,
pimozide, piroxicam, propafenone, propossifene, chinidina e
terfenadina. Sono accertati rischi di aritmia, di anomalie
ematologiche, di convulsioni, o di altri effetti collaterali
potenzialmente gravi dovuti a questi farmaci. Inoltre, grave
caratterizzato da vasospasmo periferico ed ischemia alle estremita'.
E' stato associato alla somministrazione contemporanea di Ritonavir
ed ergotamina o diidroergotamina. Questi farmaci non devono essere
somministrati ergotismo contemporaneamente al ritonavir. E' inoltre
possibile che ritonavir produca aumenti significativi delle
concentrazioni plasmatiche dei seguenti farmaci sedativi e ipnotici
ad elevata metabolizzazione: alprazolam, clorazepato, diazepam,
estazolam, flurazepam, midazolam, triazolam e zolpidem. A causa della
elevata potenzialita' di sedazione e depressione respiratoria
provocata da questi farmaci, si deve evitare la somministrazione
contemporanea con ritonavir.
L'uso concomitante di ritonavir e rifabutina e' controindicato a
causa delle conseguenze cliniche quali la uveite, causata dal
notevole aumento delle concentrazioni plasmatiche di rifabutina.
4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d'impiego
Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica e sulla sicurezza
d'uso del ritonavir in pazienti con significativa insufficienza
epatica o renale. Ritonavir e' metabolizzato ed eliminato
principalmente per via epatica. Per questo motivo si raccomanda
cautela nella somministrazione del farmaco a pazienti con
insufficienza epatica (consultare Sezione 4.3 - Controindicazioni).
Non e' stata ancora accertata la sicurezza e l'efficacia di ritonavir
nei bambini al di sotto dei 12 anni. Ritonavir deve pertanto essere
somministrato ai bambini di eta' inferiore ai 12 anni solo se i
benefici potenziali superano in modo evidente i possibili rischi.
Al momento non sono disponibili dati farmacocinetici relativi all'uso
combinato nell'uomo di Norvir con farmaci antiretrovirali diversi da
zidovudina e didanosina (ddI). Sebbene l'uso clinico combinato con
zalcitabina (ddC) e stavudina (d4T) in un numero relativamente
limitato di pazienti non sembri associabile ad effetti sfavorevoli,
la combinazione di Norvir con altri analoghi dei nucleosidi deve
essere oggetto di un attento monitoraggio terapeutico e di sicurezza
d'uso.
Un monitoraggio supplementare e' raccomandato quando si verifichi
diarrea. La frequenza relativamente elevata di diarrea in corso di
trattamento con ritonavir puo' compromettere l'assorbimento e la
efficacia terapeutica (per la minore aderenza alla prescrizione da
parte del paziente) del ritonavir o di altre terapie concomitanti.
Vomito forte persistente e/o diarrea associati con l'uso di Ritonavir
potrebbe anche compromettere la funzione renale. In pazienti con
insufficienza renale e' consigliato monitorare detta funzione.
Uno studio farmacocinetico ha dimostrato che il ritonavir determina
un notevole inibizione del metabolismo del saquinavir aumentandone
sensibilmente le concentrazioni plasmatiche (vedi punto 4.5 -
Interazioni). A causa della mancanza di sufficienti dati di sicurezza
clinica, il ritonavir non deve essere somministrato
contemporaneamente al saquinavir o ad altri inibitori delle proteasi.
Norvir soluzione orale contiene il 43% di etanolo; e' quindi da
evitare la co-somministrazione di Norvir con disulfiram e con altri
farmaci che producono reazioni simili a quelle del disulfiram (es.
metronidazolo).
Sono stati riportati casi di aumento di episodi emorragici
comprendenti ematomi cutanei ed emartro spontanei in pazienti affetti
da emofilia di tipo A e B trattati con inibitori della proteasi. In
alcuni pazienti si e' reso necessario un incremento di dose del
fattore VIII. In piu' della meta' dei casi riportati e' stato
possibile continuare il trattamento con proteasi-inibitori o
riprenderlo nel caso sia stato interrotto. E' stata ipotizzata una
relazione causale, sebbene non sia stato chiarito il meccanismo
d'azione. I pazienti emofilici devono pertanto essere informati circa
la possibilita' di un aumento di tali episodi emorragici.
Pazienti con concomitanti epatiti di tipo B o C possono essere
maggiormente a rischio di incremento dei livelli di transaminasi.
Consequentemente, la somministrazione di ritonavir, da solo o in
associazione con altri antiretrovirali, va effettuata con cautela in
pazienti con precedenti di epatopatie, livelli enzimatici epatici
anormali o epatiti.
4.5 Interazioni con altri medicinali ed interazioni di qualsiasi
altro genere
Vedere anche controindicazioni (Sezione 4.3).
Ritonavir ha una elevata affinita' per molti isoenzimi del citocromo
P450 (CYP) nel seguente ordine: CYP3A > CYP2D6 > CYP2C9. Oltre a
quelli elencati nella Sezione controindicazioni, anche i seguenti
farmaci o classi di farmaci, sono (o si sospetta siano) metabolizzati
da questi stessi isoenzimi del citocromo P450: immunosoppressori (es.
ciclosporina, tacrolimus), antibiotici macrolidi (es. eritromicina),
alcuni steroidi (es. desametazone, prednisolone), altri inibitori
delle proteasi dell'HIV, antiistaminici non sedativi (es.
loratidina), calcio-antagonisti, diversi antidepressivi triciclici
(es. desipramina, imipramina, amitriptilina, nortriptilina), altri
antidepressivi (es. fluxetina, paroxetina, sertralina) neurolettici
(es. aloperidolo, risperidone, tioridazina), antifungini (es.
ketoconazolo, itraconazolo), morfinomimetici (es. metadone,
fentanil), carbamazepina, warfarin, tolbutamide. A causa del
possibile notevole aumento dei livelli sierici di questi farmaci,
questi non dovrebbero essere usati contemporaneamente al ritonavir
senza una seria valutazione dei potenziali rischi e benefici. Si
raccomanda inoltre un attento monitoraggio degli effetti terapeutici
e collaterali, quando questi farmaci sono somministrati
contemporaneamente al ritonavir.
Non sono disponibili dati farmacocinetici relativi all'uso
contemporaneo di morfina e ritonavir. Sulla base del metabolismo
della morfina (glucuronidazione), si dovrebbero prevedere livelli
piu' bassi di morfina.
Norvir determina un aumento della AUC (area sotto la curva) dei
seguenti farmaci, quando somministrati contemporaneamente:
Claritromicina: a causa dell'ampia finestra terapeutica della
claritromicina, non dovrebbe essere necessaria la riduzione della
dose nei pazienti con normale funzione renale. Nei pazienti con
insufficienza renale, i seguenti aggiustamenti posologici devono
essere considerati: per valori di clearance della creatinina (CL(CR))
compresi tra 30 e 60 ml/min, la dose di claritromicina deve essere
ridotta del 50%, per valori di CL(CR) < 30 ml/min, la dose di
claritromicina deve essere ridotta del 75%. Dosi di Claritromicina >
1 g/die non devono essere somministrate in corso di trattamento con
Norvir.
Desipramina: riduzione delle dosi di desipramina devono essere
considerate in pazienti che assumono questo farmaco in combinazione
con ritonavir.
Rifabutina ed il suo metabolita attivo 25-O-deacetil-rifabutina:
l'uso concomitante di questo farmaco con il ritonavir ha determinato
un notevole incremento della AUC della rifabutina e del suo
metabolita attivo 25-O-deacetil-rifabutina, associato a conseguenze
cliniche. Pertanto, l'uso contemporaneo di ritonavir e rifabutina e'
controindicato (vedere Sezione 4.3 - Controindicazioni).
Saquinavir: risultati preliminari derivati da alcuni studi
farmacocinetici in pazienti e volontari sani indicano che la
somministrazione contemporanea di Ritonavir al dosaggio di 400-600
mg, due volte al giorno, produce un notevole aumento dei livelli
sierici di Saquinavir allo stato stazionario.
Norvir riduce la AUC dei seguenti farmaci, se somministrati
contemporaneamente:
Zidovudina (AZT) e ddI: la zidovudina e la ddI hanno effetti minimi,
se non nulli, sulla farmacocinetica del ritonavir. Il Ritonavir ha
ridotto la AUC media della zidovudina di circa il 25%, in uno studio
la cui durata non e' stata sufficiente a raggiungere lo stato
stazionario per il ritonavir. Il ritonavir ha determinato una
riduzione della AUC media della ddI del 13%, quando la ddI e' stata
somministrata a distanza di 2,5 ore dal ritonavir. Durante la terapia
di combinazione con il ritonavir, non dovrebbero rendersi necessarie
modifiche delle dosi di AZT o ddI. Comunque, la somministrazione di
ritonavir e ddI deve essere intervallata almeno di 2 ore e mezzo
l'uno dall'altro per evitare incompatibilita' tra I due farmaci. Non
sono ancora disponibili dati di farmacocinetica nell'uomo, in
combinazione con farmaci antiretrovirali diversi da zidovudina e ddI
(vedere anche Sezione 4.4 - Avvertenze e speciali precauzioni d'uso).
Etinil-estradiolo: poiche' la somministrazione contemporanea di
ritonavir con un contraccettivo orale a combinazione fissa ha
determinato una riduzione della AUC media di etinil-estradiolo del
41%, si consiglia di aumentare il dosaggio dei contraccettivi orali
contenenti etinilestradiolo oppure di utilizzare metodi alternativi
di contraccezione.
Teofillina: una dose piu' elevata di teofillina puo' essere
richiesta, considerando che l'uso contemporaneo con il ritonavir ha
causato una riduzione di circa il 45% della AUC della teofillina.
Sulfametossazolo-trimetoprim in combinazione fissa: la
somministrazione contemporanea di Norvir e di
sulfametossazolo/trimetoprim ha causato una diminuzione del 20% della
AUC del sulfametossazolo ed un aumento del 20% della AUC del
trimetoprim. Durante la terapia concomitante con Norvir, non
dovrebbero rendersi necessarie modifiche del dosaggio di
sulfametossazolo/trimetroprim.
Poiche' il ritonavir e' fortemente legato alle proteine plasmatiche,
si deve tenere conto della possibilita' dell'aumento degli effetti
terapeutici e tossici dovuti allo spostamento del legame proteico,
causa l'uso concomitante di altri farmaci.
Quando ritonavir e' stato somministrato contemporaneamente con
disopiramide, mexiletina, nefazadone o fluoxetina sono stati
segnalati eventi cardiaci e neurologici. Non e' da escludere la
possibilita' di interazione tra i farmaci.
4.6 Uso durante la gravidanza e l'allattamento
Non sono state osservate malformazioni derivanti dal trattamento con
ritonavir ne' nei ratti ne' nei conigli. Nei ratti e' stata osservata
tossicita' nello sviluppo embrionale (letalita' embrionale, ridotto
peso corporeo fetale, ritardo della ossificazione e modificazioni
dello sviluppo viscerale, compresa una ritardata discesa testicolare)
verificatasi in genere solo a dosaggi tossici per la madre. La
tossicita' nello sviluppo nei conigli (letalita' embrionale, le
riduzioni del numero e del peso dei feti) si e' verificata a dosaggi
tossici per la madre. Non sono disponibili studi nelle donne in stato
di gravidanza. Questo farmaco deve essere somministrato durante la
gravidanza solo se i benefici potenziali superano in modo evidente i
possibili rischi.
Non e' noto se il ritonavir sia escreto nel latte umano. Negli studi
sugli animali non e' stata valutata la escrezione nel latte; tuttavia
uno studio condotto sul ratto ha dimostrato alcuni effetti sullo
sviluppo della prole, durante l'allattamento, compatibili con
l'escrezione dei ritonavir nel latte. Le donne con infezione da HIV
non devono in nessun caso allattare al seno i propri neonati, per
evitare la trasmissione dell'HIV.
4.7 Effetti sulla capacita' di guidare veicoli e sull'uso di macchine
Non e' stata specificamente testata la capacita' di Norvir di
interferire con la capacita' di guidare un'auto o di usare
macchinari. Poiche' sonnolenza e vertigine sono effetti collaterali
noti di questo farmaco, cio' andrebbe considerato in caso di
necessita' di guidare un'auto o di usare macchinari.
Norvir soluzione orale contiene il 43% di alcool.
4.8 Effetti indesiderati
Negli studi clinici (Fase II/III), in maggiore o uguale a 2% di 1033
pazienti sono stati riportati i seguenti effetti collaterali, la cui
correlazione al ritonavir e' possibile, probabile o non nota:
Apparato gastrointestinale: Nausea (47,5%), diarrea (44,9%), vomito
(23,6%), dolore addominale (11,6%), alterazione del gusto (11,4%);
frequentemente dispepsia, anoressia, infiammazione della gola;
occasionalmente flatulenza, secchezza delle fauci, eruttazione,
ulcerazione del cavo orale.
Sistema nervoso: Parestesia periorale (26,6%), parestesia periferica
(15,4%); frequentemente vertigine, parestesia, iperestesia,
sonnolenza; occasionalmente insonnia, ansia.
Cute: Frequentemente eruzione cutanea; occasionalmente prurito,
sudorazione.
Apparato respiratorio: Occasionalmente faringite; aumento della
tosse.
Apparato cardiovascolare: Frequentemente vasodilatazione.
Altro: Astenia (22,3%), cefalea (15,5%); occasionalmente febbre,
dolore, iperlipemia, mialgia, perdita di peso, diminuzione dei valori
di tiroxina (T4) libera e totale.
Nausea, diarrea, vomito, astenia, alterazione del gusto, parestesia
periorale e periferica, vasodilatazione, sono stati gli effetti
collaterali osservati piu' di frequente e sono considerati
chiaramente correlati al ritonavir.
Sono state riportate reazioni allergiche incluse orticaria, moderate
eruzioni cutanee, broncospasmo e angioedema. Sono stati inoltre
segnalati rari casi di anafilassi.
Ci sono state segnalazioni di casi di convusione. E' stata segnalata
iperglicemia, in soggetti con o senza anamnesi diabetica. La
relazione causa-effetto non e' stata stabilita.
E' stata segnalata disidratazione usualmente associata a sintomi
gastrointestinali, qualche volta sfociante in ipotensione, sincope o
insufficienza renale. Sincope, ipotensione ortostatica ed
insufficienza renale sono stati segnalati anche in assenza di
manifesta disidratazione.
Pazienti in trattamento con solo Norvir o associato ad altri
antiretrovirali hanno mostrato transaminasi fino a 5 volte il valore
normale, epatiti clinicamente manifeste e ittero.
Parametri di laboratorio:
Innalzamento valori gamma-glutamil transpeptidasi (GGT) (12%);
frequentemente, innalzamento creatinfosfokinasi (CPK), elevazione dei
trigliceridi, della alanin-transaminasi (SGPT); occasionalmente,
elevazione della aspartico-transaminasi (SGOT), elevazione della
amilasi, elevazione dell'acido urico, riduzione del potassio,
elevazione della glicemia, riduzione del calcio totale, elevazione
del magnesio, elevazione della bilirubina totale e della fosfatasi
alcalina.
Ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia e iperuricemia sono state
chiaramente correlate alla terapia con ritonavir.
Ematologia:
Conta leucocitaria bassa (16%); occasionalmente emoglobina bassa,
granulociti neutrofili bassi, granulociti eosinofili alti, conta
leucocitaria alta, granulociti neutrofili alti, aumentato tempo di
protrombina.
4.9 Sovradosaggio
L'esperienza di sovradosaggio acuto di ritonavir nell'uomo e'
limitata. Un paziente arruolato in una sperimentazione clinica ha
assunto 1500 mg di ritonavir/die per due giorni ed ha riportato
parestesia, scomparsa dopo la diminuzione della dose. E' stato
segnalato un caso di disfunzione renale con eosinofilia.
I segni di tossicita' osservati negli animali (topi e ratti)
comprendono ridotta attivita', atassia, dispnea e tremori.
Non esiste un antidoto specifico per sovradosaggio da ritonavir. Il
trattamento dovrebbe consistere in misure generali di supporto, tra
le quali il monitoraggio delle funzioni vitali e l'osservazione dello
stato clinico del paziente. A causa delle caratteristiche di
solubilita' e della possibilita' di eliminazione attraverso
l'intestino, si propone di trattare i casi di sovradosaggio con
lavanda gastrica e con somministrazione di carbone vegetale attivo.
Poiche' ritonavir e' ampiamente metabolizzato dal fegato ed e'
fortemente legato alle proteine plasmatiche, e' improbabile che la
dialisi apporti benefici al fine di una significativa eliminazione
del farmaco.
5. PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
5.1 Proprieta' farmacodinamiche
Gruppo farmaco-terapeutico: antivirale per uso sistemico. Codice ATC:
JO5 A EO3
Ritonavir e' un inibitore peptidomimetico delle aspartil proteasi
dell'HIV-1 e HIV-2, attivo per via orale. L'inibizione della proteasi
dell'HIV rende l'enzima incapace di trasformare il precursore
poliproteico gag-pol, con conseguente produzione di particelle HIV di
morfologia immatura, incapaci di iniziare nuovi cicli di infezione.
Ritonavir ha un'affinita' selettiva per la proteasi dell'HIV ed ha
una bassa attivita' inibente nei confronti delle aspartil proteasi
dell'uomo.
I dati in vitro indicano che il ritonavir e' attivo contro tutti i
ceppi di HIV testati in una varieta' di linee cellulari umane
trasformate e primarie. La concentrazione di farmaco che inibisce il
50% e il 90% della replicazione virale in vitro e' rispettivamente di
circa 0,02 microM e 0,11 microM. Potenza simile e' stata riscontrata
sia con i ceppi di HIV sensibili all'AZT che con quelli resistenti
all'AZT. Gli studi che hanno misurato la tossicita' cellulare diretta
di ritonavir su varie linee cellulari non hanno evidenziato alcuna
tossicita' diretta a concentrazioni fino a 25 microM, con conseguente
indice terapeutico in vitro di almeno 1000.
Resistenza
Sono stati selezionati ceppi dell'HIV-1 resistenti al ritonavir in
vitro. I ceppi resistenti hanno mostrato ridotta sensibilita' al
ritonavir e l'analisi genotipica ha dimostrato che la resistenza era
da attribuire primariamente a sostituzioni specifiche di aminoacidi
nella proteasi dell'HIV-1, a livello dei codoni 82 e 84.
Durante gli studi clinici controllati e' stata monitorata la
suscettibilita' al ritonavir dei ceppi isolati dai pazienti. Alcuni
pazienti trattati con ritonavir in monoterapia hanno sviluppato ceppi
di HIV con una diminuita sensibilita' al farmaco. L'analisi seriale
genotipica e fenotipica ha indicato che la sensibilita' al ritonavir
diminuisce in modo ordinato e scalare. Le variazioni iniziali si sono
verificate in posizione 82, dalla valina originale in genere ad
alanina o a fenilalanina (V82A/F). Ceppi virali isolati in vivo senza
un cambiamento in corrispondenza del codone 82 non hanno una
diminuita sensibilita' al ritonavir.
Resistenza crociata con altri antiretrovirali
Su cessi di HIV ottenuti serialmente da sei pazienti durante
trattamento con ritonavir, e' stata osservata in vitro una ridotta
sensibilita' al ritonavir, non accompagnata pero' da una analoga
riduzione nella sensibilita' al saquinavir, in confronto a ceppi di
riferimento basali. Tuttavia, I ceppi provenienti da due di questi
pazienti hanno dimostrato una ridotta sensibilita' ad indinavir in
vitro (di 8 volte). Una resistenza crociata tra ritonavir ed
inibitori della trascrittasi inversa e' improbabile, a causa dei
diversi bersagli enzimatici coinvolti. Un ceppo di HIV resistente ad
AZT, testato in vitro, ha mantenuto una completa sensibilita' al
ritonavir.
Dati clinici farmacodinamici
Gli effetti del ritonavir (somministrato in monoterapia o in
associazione con altri farmaci antiretrovirali) sui markers biologici
di patologia, quali la conta dei CD4 e la carica virale, sono stati
valutati in vari studi condotti su pazienti con infezione da HIV-1.
Gli studi piu' importanti sono elencati di seguito.
In uno studio clinico controllato, ove la terapia con ritonavir e'
stata aggiunta alla terapia antiretrovirale di base in pazienti con
infezione da HIV-1, ampiamente trattati in precedenza con analoghi
nucleosidici e con conta di CD4 basale minore o uguale a 100
cellule/microl, e' stata dimostrata una riduzione della mortalita' e
della incidenza di eventi clinici che determinano l'AIDS. Dopo 16
settimane di terapia, la variazione media di RNA virale rispetto ai
valori medi di base e' stata di -0.79 log(10) (diminuzione massima:
1.29 log(10)) nel gruppo trattato con ritonavir, in confronto a -0.01
log(10) nel gruppo di controllo. Gli analoghi nucleosidici piu'
frequentemente utilizzati in questo studio sono stati zidovudina,
stavudina, didanosina e zalcitabina.
In uno studio clinico che ha reclutato pazienti con infezione da HIV-
1 in stadio meno avanzato (valori di CD4 compresi tra 200 e 500
cellule/microl), e che non avevano ricevuto precedente terapia
antiretrovirale, il ritonavir utilizzato in monoterapia o in
associazione con zidovudina ha ridotto la carica virale plasmatica ed
ha determinato un aumento della conta dei CD4. Gli effetti del
ritonavir utilizzato in monoterapia sono apparsi inaspettatamente di
ampiezza sovrapponibile a quelli della terapia in combinazione, un
risultato che non e' stato sufficientemente spiegato. La variazione
media di RNA virale rispetto ai valori medi di base, in 16 settimane
di trattamento, e' stata di -1.03 log(10) nel gruppo trattato con
ritonavir, in confronto a -0.80 log(10) nel gruppo trattato con
ritonavir+zidovudina e -0.42 log(10) nel gruppo trattato con sola
zidovudina. I dati relativi alla valutazione degli end-points clinici
in questo studio non sono ancora disponibili.
A causa del possibile rischio di insorgenza di resistenza virale si
consiglia l'uso del ritonavir in monoterapia.
In uno studio clinico condotto in aperto su 32 pazienti con infezione
da HIV-1, mai precedentemente trattati con antiretrovirali, la
combinazione di ritonavir con zidovudina e zalcitabina ha determinato
una riduzione della carica virale (diminuzione media a 20 settimane:
- 1.76 log(10)).
Sono in corso studi clinici per valutare le combinazioni terapeutiche
ottimali, nonche' la efficacia e sicurezza a lungo termine di
ritonavir.
5.2 Proprieta' farmacocinetiche
Poiche' non esiste una formulazione parenterale di ritonavir, non e'
stato possibile determinare i valori di assorbimento e
biodisponibilita' assoluta. Le caratteristiche farmacocinetiche di
dosi multiple di ritonavir sono state studiate in volontari adulti
HIV-positivi non a digiuno. Dopo somministrazioni multiple,
l'accumulo di ritonavir e' leggermente inferiore rispetto a quanto
prevedibile dagli studi in dose singola, a causa di un aumento della
clearance apparente tempo- e dose-dipendente (CI/F).
E' stata osservata una diminuzione delle concentrazioni minime del
ritonavir nel tempo, probabilmente a causa di una induzione
enzimatica, che si sono pero' stabilizzate alla fine della seconda
settimana. Allo stato stazionario, con una dose di 600 mg due volte
al giorno, i valori di concentrazione al picco (Cmax) e di
concentrazione minima (Ctrough) sono stati rispettivamente di 11.2
piu' o meno 3.6 e di 3.7 piu' o meno 2.6 microg/ml (media piu' o meno
DS). L'emivita (t1/2) del ritonavir e' stata di circa 3-5 ore. La
clearance apparente allo stato stazionario nei pazienti trattati con
600 mg due volte al giorno e' stata in media di 8.8 piu' o meno 3.2
L/h. La clearance renale e' stata in media minore di 0.1 L/h ed e'
risultata relativamente costante in tutto il range di dosaggi
studiato. Il tempo di concentrazione massima (Tmax) e' rimasto
costante a valori di circa 4 ore al crescere della dose. La
farmacocinetica di ritonavir e' dose dipendente: con l'aumento del
dosaggio sono stati riportati aumenti piu' che proporzionali nell'AUC
e nella Cmax. L'assunzione di ritonavir con il cibo determina una
maggiore esposizione al ritonavir rispetto alla ingestione del
farmaco a digiuno.
Non sono state evidenziate differenze clinicamente significative di
AUC o Cmax tra uomini e donne. I parametri farmacocinetici di
ritonavir non sono risultati associati in maniera statisticamente
significativa con il peso corporeo o con la massa corporea magra.
Il volume di distribuzione apparente (V(B)/F) di ritonavir e' di
circa 20-40 L dopo una dose singola di 600 mg. E' stato rilevato un
legame proteico di ritonavir nel plasma umano di circa il 98-99%.
Ritonavir si lega sia alla glicoproteina acida alfa -1 umana (AAG)
che all'albumina sierica umana (HSA) con affinita' sovrapponibili. Il
legame con le proteine plasmatiche e' costante nel range di
concentrazioni da 0.1 a 100 mg/ml.
Gli studi di distribuzione tissutale con ritonavir marcato C14 nei
ratti hanno dimostrato che il fegato, la ghiandola surrenale, il
pancreas, i reni e la tiroide trattengono le maggiori concentrazioni
di farmaco. Il rapporto tessuto/plasma di circa 1, misurato nei
linfonodi del ratto, suggerisce che il ritonavir si distribuisce nei
tessuti linfatici. Il ritonavir penetra nel cervello in quantita'
minima.
E' stato osservato che il ritonavir e' ampiamente metabolizzato dal
sistema del citocromo P450 epatico, in particolare dall'isoenzima
CYP3A4 ed in misura inferiore dall'isoenzima CYP2D6. Gli studi sugli
animali e gli esperimenti in vitro con microsomi epatici umani hanno
indicato che il ritonavir subisce in primo luogo un metabolismo
ossidativo. Nell'uomo sono stati evidenziati quattro metaboliti del
ritonavir. Il metabolita dell'ossidazione dell'isopropiltiazolo (M-2)
e' il principale, e ha un'attivita' antivirale simile a quella del
farmaco progenitore. Tuttavia, l'AUC del metabolita M-2 e' risultata
di circa il 3% dell'AUC del farmaco progenitore.
Gli studi sull'uomo con ritonavir radiomarcato hanno dimostrato che
l'eliminazione di ritonavir avviene primariamente per mezzo del
sistema epatobiliare; circa l'86% del radiomarcato e' stato rinvenuto
nelle feci, e parte di questo prodotto recuperato e' probabilmente
ritonavir non assorbito. In questi studi, la via renale non e'
risultata essere una via importante per l'eliminazione di ritonavir.
Tali osservazioni hanno confermato quelle effettuate negli studi
sugli animali.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Gli studi di tossicita' con dosi ripetute su animali hanno
identificato come principali organi bersaglio il fegato, la retina,
la ghiandola tiroidea ed il rene. Le alterazioni epatiche riguardano
gli elementi epatocellulari, biliari e fagocitici e sono state
associate ad aumento degli enzimi epatici. Iperplasia dell'epitelio
del pigmento retinico (RPE) e degenerazione retinica sono state
evidenziate in tutti gli studi su roditori condotti con ritonavir, ma
non sono state riscontrate nei cani. Evidenze ultrastrutturali
suggeriscono che queste alterazioni retiniche possano essere
secondarie a fosfolipidosi. Tuttavia gli studi clinici non hanno
evidenziato modificazioni oculari indotte dal farmaco nell'uomo.
Tutte le alterazioni tiroidee sono risultate reversibili dopo
interruzione del trattamento. Le sperimentazioni cliniche nell'uomo
non hanno rivelato alterazioni clinicamente significative nei test di
funzionalita' della tiroide. Modificazioni renali, comprendenti
degenerazione tubulare, infiammazione cronica e proteinuria, sono
state evidenziate nei ratti. Si pensa che esse siano attribuibili a
malattie spontanee specie-specifiche. Inoltre, non sono state
rilevate anomalie renali clinicamente significative nel corso di
sperimentazioni cliniche.
Studi di carcinogenicita' a lungo termine in modelli animali non sono
stati completati. Tuttavia, non e' stata dimostrata mutagenicita' o
clastogenicita' dovuta al ritonavir in una serie di tests in vitro ed
in vivo, che includono il test di mutazione batterica inversa di Ames
su S. typhimurium ed E. coli, il test del linfoma murino, il test del
micronucleo ed i tests di aberrazione cromosomica in linfociti umani.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Norvir soluzione orale contiene: etanolo, acqua depurata, olio di
ricino poliossetilene 35, propilenglicole, acido citrico anidro,
saccarina sodica, essenza di menta piperita, aroma caramello,
colorante E110.
6.2 Incompatibilita'
Norvir non va diluito con acqua.
6.3 Periodo di validita'
24 mesi nelle condizioni di conservazione raccomandate.
6.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Norvir soluzione orale deve essere conservato in frigorifero a una
temperatura compresa tra 2 - 8 gradi C fino alla consegna al
paziente. La conservazione in frigorifero da parte del paziente non
e' necessaria se il farmaco e' usato entro 30 giorni e conservato a
temperatura inferiore a 30 gradi C.
Evitare l'esposizione al calore eccessivo.
6.5 Natura e contenuto della confezione
Norvir soluzione orale e' fornito in flaconi color ambra da 90 ml in
polietilene tereftalato (PET) per dosi multiple. Ogni confezione
contiene 5 flaconi da 90 ml (450 ml). E' inoltre fornito un misurino
con graduazioni di 3.75 ml (dose da 300 mg), 5 ml (dose da 400 mg),
6.25 ml (dose da 500 mg) e 7.5 ml (dose da 600 mg).
6.6 Istruzioni per l'impiego e la manipolazione, e per l'eliminazione
del medicinale non utilizzato o dei rifiuti derivati da tale
medicinale (se necessario)
Dopo l'uso, il misurino deve essere immediatamente lavato con acqua
calda e detersivo per piatti. Se pulito immediatamente, il farmaco
residuo viene eliminato. Il misurino deve essere perfettamente
asciugato prima dell'uso.
7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
AbbottLaboratories Limited
Queenborough
Kent ME11 5EL
Regno Unito
8. NUMERO DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI
EU/1/96/016/001
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Norvir capsule 100 mg
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni capsula di Norvir contiene 100 mg di ritonavir.
3. FORMA FARMACEUTICA
Capsule.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
Norvir e' indicato in associazione con farmaci antiretrovirali
analoghi dei nucleosidi, per il trattamento di pazienti adulti con
infezione da HIV-1 e con immunodeficienza avanzata o progressiva.
Dati relativi ad end-points clinici sono disponibili solamente in
pazienti con patologia da HIV in stadio avanzato. In pazienti con
infezione da HIV in stadio meno avanzato, gli unici dati disponibili
sono quelli relativi ai markers biologici, quali la carica virale e
la conta dei linfociti CD4. In questi pazienti, studi sugli effetti
del ritonavir sugli end-points clinici sono in corso.
Consultare la Sezione 5.1 per i risultati degli studi principali.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Norvir capsule va assunto per via orale, preferibilmente con i pasti.
Il dosaggio consigliato di ritonavir capsule e' di 600 mg (6 capsule)
due volte al giorno, per via orale.
Uso pediatrico: la sicurezza e l'efficacia di ritonavir nei bambini
di eta' inferiore ai 12 anni non e' stata ancora dimostrata.
Disturbi renali ed epatici: attualmente non esistono dati specifici
per queste tipologie di pazienti e non e' quindi possibile
consigliare dosaggi specifici. Ritonavir e' metabolizzato ed
eliminato principalmente dal fegato. Norvir non deve essere
somministrato a pazienti con grave insufficienza epatica (consultare
Sezione 4.3 - Controindicazioni). Poiche' ritonavir e' fortemente
legato alle proteine plasmatiche, e' improbabile che possa essere
eliminato in modo significativo mediante emodialisi o dialisi
peritoneale.
4.3 Controindicazioni
Norvir e' controindicato in pazienti con accertata ipersensibilita'
al ritonavir o a qualcuno degli eccipienti. Norvir e' controindicato
in pazienti con grave insufficienza epatica.
Gli studi in vitro ed in vivo hanno dimostrato che ritonavir e' un
potente inibitore delle biotrasformazioni mediate dal citocromo CYP3A
e dal CYP2D6. Sulla base soprattutto della letteratura pubblicata, si
ritiene che ritonavir possa causare un notevole aumento delle
concentrazioni plasmatiche dei seguenti farmaci: amiodarone,
astemizolo, bepridil, bupropion, cisapride, clozapina,
diidroergotamina, encainide, ergotamina, flecainide, meperidina,
pimozide, piroxicam, propafenone, propossifene, chinidina e
terfenadina. Sono accertati rischi di aritmia, di anomalie
ematologiche, di convulsioni, o di altri effetti collaterali
potenzialmente gravi dovuti a questi farmaci. Inoltre, grave
caratterizzato da vasospasmo periferico ed ischemia alle estremita'.
E' stato associato alla somministrazione contemporanea di Ritonavir
ed ergotamina o diidroergotamina. Questi farmaci non devono essere
somministrati ergotismo contemporaneamente al ritonavir. E' inoltre
possibile che ritonavir produca aumenti significativi delle
concentrazioni plasmatiche dei seguenti farmaci sedativi e ipnotici
ad elevata metabolizzazione: alprazolam, clorazepato, diazepam,
estazolam, flurazepam, midazolam, triazolam e zolpidem. A causa della
elevata potenzialita' di sedazione e depressione respiratoria
provocata da questi farmaci, si deve evitare la somministrazione
contemporanea con ritonavir.
L'uso concomitante di ritonavir e rifabutina e' controindicato a
causa delle conseguenze cliniche quali la uveite, causata dal
notevole aumento delle concentrazioni plasmatiche di rifabutina.
4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d'impiego
Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica e sulla sicurezza
d'uso del ritonavir in pazienti con significativa insufficienza
epatica o renale. Ritonavir e' metabolizzato ed eliminato
principalmente per via epatica. Per questo motivo si raccomanda
cautela nella somministrazione del farmaco a pazienti con
insufficienza epatica (consultare Sezione 4.3 - Controindicazioni).
Non e' stata ancora accertata la sicureza e l'efficacia di ritonavir
nei bambini al di sotto dei 12 anni. Ritonavir deve pertanto essere
somministrato ai bambini di eta' inferiore ai 12 anni solo se i
benefici potenziali superano in modo evidente i possibili rischi.
Al momento non sono disponibili dati farmacocinetici relativi all'uso
combinato nell'uomo di Norvir con farmaci antiretrovirali diversi da
zidovudina e didanosina (ddI). Sebbene l'uso clinico combinato con
zalcitabina (ddC) e stavudina (d4T) in un numero relativamente
limitato di pazienti non sembri associabile ad effetti sfavorevoli,
la combinazione di Norvir con altri analoghi dei nucleosidi deve
essere oggetto di un attento monitoraggio terapeutico e di sicurezza
d'uso.
Un monitoraggio supplementare e' raccomandato quando si verifichi
diarrea. La frequenza relativamente elevata di diarrea in corso di
trattamento con ritonavir puo' compromettere l'assorbimento e la
efficacia terapeutica (per la minore aderenza alla prescrizione da
parte del paziente) del ritonavir o di altre terapie concomitanti.
Vomito forte persistente e/o diarrea associati con l'uso di Ritonavir
potrebbe anche compromettere la funzione renale. In pazienti con
insufficienza renale e' consigliato monitorare detta funzione.
Uno studio farmacocinetico ha dimostrato che il ritonavir determina
una notevole inibizione del metabolismo del saquinavir aumentandone
sensibilmente le concentrazioni plasmatiche (vedi punto 4.5 -
Interazioni). A causa della mancanza di sufficienti dati di sicurezza
clinica, il ritonavir non deve essere somministrato
contemporaneamente al saquinavir o ad altri inibitori delle proteasi.
Sono stati riportati casi di aumento di episodi emorragici
comprendenti ematomi cutanei ed emartro spontanei in pazienti affetti
da emofilia di tipo A e B trattati con inibitori della proteasi. In
alcuni pazienti si e' reso necessario un incremento di dose del
fattore VIII. In piu' della meta' dei casi riportati e' stato
possibile continuare il trattamento con proteasi-inibitori o
riprenderlo nel caso sia stato interrotto. E' stata ipotizzata una
relazione causale, sebbene non sia stato chiarito il meccanismo
d'azione. I pazienti emofilici devono pertanto essere informati circa
la possibilita' di un aumento di tali episodi emorragici.
Pazienti con concomitanti epatiti di tipo B o C possono essere
maggiormente a rischio di incremento dei livelli di transaminasi.
Consequentemente, la somministrazione di ritonavir da solo o in
associazione con altri antiretrovirali, va effettuata con cautela in
pazienti con precedenti di epatopatie, livelli enzimatici epatici
anormali o epatiti.
4.5 Interazioni con altri medicinali ed interazioni di qualsiasi
altro genere
Vedere anche controindicazioni (Sezione 4.3).
Ritonavir ha una elevata affinita' per molti isoenzimi del citocromo
P450 (CYP) nel seguente ordine: CYP3A > CYP2D6 > CYP2C9. Oltre a
quelli elencati nella Sezione controindicazioni, anche i seguenti
farmaci o classi di farmaci, sono (o si sospetta siano) metabolizzati
da questi stessi isoenzimi del citocromo P450: immunosoppressori (es.
ciclosporina, tacrolimus), antibiotici macrolidi (es. eritromicina),
alcuni steroidi (es. desametazone, prednisolone), altri inibitori
delle proteasi dell'HIV, antiistaminici non sedativi (es.
loratidina), calcio-antagonisti, diversi antidepressivi triciclici
(es. desipramina, imipramina, amitriptilina, nortriptilina), altri
antidepressivi (es. fluoxetina, paroxetina, sertralina), neurolettici
(es. aloperidolo, risperidone, tioridazina), antifungini (es.
ketoconazolo, itraconazolo), morfinomimetici (es. metadone,
fentanil), carbamazepina, warfarin, tolbutamide. A causa del
possibile notevole aumento dei livelli sierici di questi farmaci,
questi non dovrebbero essere usati contemporaneamente al ritonavir
senza una serie valutazione dei potenziali rischi e benefici. Si
raccomanda inoltre un attento monitoraggio degli effetti terapeutici
e collaterali, quando questi farmaci sono somministrati
contemporaneamente al ritonavir.
Non sono disponibili dati farmacocinetici relativi all'uso
contemporaneo di morfina e ritonavir. Sulla base del metabolismo
della morfina (glucuronidazione), si dovrebbero prevedere livelli
piu' bassi di morfina.
Norvir determina un aumento della AUC (area sotto la curva) dei
seguenti farmaci, quando somministrati contemporaneamente:
Claritromicina: a causa dell'ampia finestra terapeutica della
claritromicina, non dovrebbe essere necessaria la riduzione della
dose nei pazienti con anormale funzione renale. Nei pazienti con
insufficienza renale, i seguenti aggiustamenti posologici devono
essere considerati: per valori di clearance della creatinina (CL(CR))
compresi tra 30 e 60 ml/min, la dose di claritromicina deve essere
ridotta del 50%; per valori di CL(CR) < 30 ml/min, la dose di
claritromicina deve essere ridotta del 75%. Dosi di Claritromicina >
1 g/die non devono essere somministrate in corso di trattamento con
Norvir.
Desipramina: riduzione delle dosi di desipramina devono essere
considerate in pazienti che assumono questo farmaco in combinazione
con ritonavir.
Rifabutina ed il suo metabolita attivo 25-O-deacetil-rifabutina:
l'uso concomitante di questo farmaco con il ritonavir ha determinato
un notevole incremento della AUC della rifabutina e del suo
metabolita attivo 25-O-deacetil-rifabutina, associato a conseguenze
cliniche. Pertanto, l'uso contemporaneo di ritonavir e rifabutina e'
controindicato (vedere Sezione 4.3 - Controindicazioni).
Saquinavir: risultati preliminari derivati da alcuni studi
farmacocinetici in pazienti e volontari sani indicano che la
somministrazione contemporanea di Ritonavir al dosaggio di 400-600
mg, due volte al giorno, produce un notevole aumento dei livelli
sierici di Saquinavir allo stato stazionario.
Norvir riduce la AUC dei seguenti farmaci, se somministrati
contemporaneamente:
Zidovudina (AZT) e ddI: la zidovudina e la ddI hanno effetti minimi,
se non nulli, sulla farmacocinetica del ritonavir. Il Ritonavir ha
ridotto la AUC media della zidovudina di circa il 25%, in uno studio
la cui durata non e' stata sufficiente a raggiungere lo stato
stazionario per il ritonavir. Il ritonavir ha determinato una
riduzione della AUC media della ddI del 13%, quando la ddI e' stata
somministrata a distanza di 2,5 ore dal ritonavir. Durante la terapia
di combinazione con il ritonavir, non dovrebbero rendersi necessarie
modifiche delle dosi di AZT o ddI. Comunque, la somministrazione di
ritonavir e ddI deve essere intervallata almeno da 2 ore e mezzo
l'uno dall'altro per evitare incompatibilita' tra I due farmaci. Non
sono ancora disponibili dati di farmacocinetica nell'uomo, in
combinazione con farmaci antiretrovirali diversi da zidovudina e ddI
(vedere anche Sezione 4.4 - Avvertenze e speciali precauzioni d'uso).
Etinil-estradiolo: poiche' la somministrazione contemporanea di
ritonavir con un contraccettivo orale a combinazione fissa ha
determinato una riduzione della AUC media di etinil-estradiolo del
41%, si consiglia di aumentare il dosaggio dei contraccettivi orali
contenenti etinilestradiolo oppure di utilizzare metodi alternativi
di contraccezione.
Teofillina: una dose piu' elevata di teofillina puo' essere
richiesta, considerando che l'uso contemporaneo con il ritonavir ha
causato una riduzione di circa il 45% della AUC della teofillina.
Sulfametossazolo-trimetoprim in combinazione fissa: la
somministrazione contemporanea di Norvir e di
sulfametossazolo/trimetoprim ha causato una diminuzione del 20% della
AUC del sulfametossazolo ed un aumento del 20% della AUC del
trimetoprim. Durante la terapia concomitante con Norvir, non
dovrebbero rendersi necessarie modifiche del dosaggio di
sulfametossazolo/trimetoprim.
Poiche' il ritonavir e' fortemente legato alle proteine plasmatiche,
si deve tenere conto della possibilita' dell'aumento degli effetti
terapeutici e tossici dovuti allo spostamento del legame proteico,
causa l'uso concomitante di altri farmaci.
Quando ritonavir e' stato somministrato contemporaneamente con
disopiramide, mexiletina, refazadone o fluoxetina sono stati
segnalati eventi cardiaci e neurologici. Non e' da escludere la
possibilita' di interazione tra i farmaci.
4.6 Uso durante la gravidanza e l'allattamento
Non sono state osservate malformazioni derivanti dal trattamento con
ritonavir ne' nei ratti ne' nei conigli. Nei ratti e' stata osservata
tossicita' nello sviluppo embrionale (letalita' embrionale, ridotto
peso corporeo fetale, ritardo della ossificazione e modificazioni
dello sviluppo viscerale, compresa una ritardata discesa testicolare)
verificatasi in genere solo a dosaggi tossici per la madre. La
tossicita' nello sviluppo nei conigli (letalita' embrionale,
riduzione del numero e del peso dei feti) si e' verificata a dosaggi
tossici per la madre. Non sono disponibili studi nelle donne in stato
di gravidanza. Questo farmaco deve essere somministrato durante la
gravidanza solo se i benefici potenziali superano in modo evidente i
possibili rischi.
Non e' noto se il ritonavir sia escreto nel latte umano. Negli studi
sugli animali non e' stata valutata la escrezione nel latte; tuttavia
uno studio condotto sul ratto ha dimostrato alcuni effetti sullo
sviluppo della prole, durante l'allattamento, compatibili con
l'escrezione del ritonavir nel latte. Le donne con infezione da HIV
non devono in nessun caso allattare al seno i propri neonati, per
evitare la trasmissione dell'HIV.
4.7 Effetti sulla capacita' di guidare veicoli e sull'uso di macchine
Non e' stata specificamente testata la capacita' di NORVIR di
interferire con la capacita' di guidare un'auto o di usare
macchinari. Poiche' sonnolenza e vertigine sono effetti collaterali
noti di questo farmaco, cio' andrebbe considerato in caso di
necessita' di guidare un'auto o di usare macchinari.
4.8 Effetti indesiderati
Negli studi clinici (Fase II/III), in maggiore o uguale a 2% di 1033
pazienti sono stati riportati i seguenti effetti collaterali, la cui
correlazione al ritonavir e' possibile, probabile o non nota:
Apparato gastrointestinale: Nausea (47,5%), diarrea (44,9%), vomito
(23,6%), dolore addominale (11,6%), alterazione del gusto (11,4%);
frequentemente dispepsia, anoressia, infiammazione della gola;
occasionalmente flatulenza, secchezza delle fauci, eruttazione,
ulcerazione del cavo orale.
Sistema nervoso: Parestesia periorale (26,6%), parestesia periferica
(15,4%); frequentemente vertigine, parestesia, iperestesia,
sonnolenza; occasionalmente insonnia, ansia.
Cute: Frequentemente eruzione cutanea; occasionalmente prurito,
sudorazione.
Apparato respiratorio: Occasionalmente faringite; aumento della
tosse.
Apparato cardiovascolare: Frequentemente vasodilatazione.
Altro: Astenia (22,3%), cefalea (15,5%); occasionalmente febbre,
dolore, iperlipemia, mialgia, perdita di peso, diminuzione dei valori
di tiroxina (T4) libera e totale.
Nausea, diarrea, vomito, astenia, alterazione del gusto, parestesia
periorale e periferica, vasodilatazione, sono stati gli effetti
collaterali osservati piu' di frequente e sono considerati
chiaramente correlati al ritonavir.
Sono state riportate reazioni allergiche incluse orticaria, moderate
eruzioni cutanea, broncospasmo e angiodema. Sono stati inoltre
segnalati rari casi di anafilassi.
Ci sono state segnalazioni di casi di convusione. E' stata segnalata
iperglicemia, in soggetti con o senza anamnesi diabetica. La
relazione causa-effetto non e' stata stabilita.
E' stata segnalata disidratazione usualmente associata a sintomi
gastrointestinali, qualche volta sfociante in ipotensione, sincope o
insufficienza renale. Sincope, ipotensione ortostatica ed
insufficienza renale sono stati segnalati anche in assenza di
manifesta disidratazione.
Pazienti in trattamento con solo Norvir o associato ad altri
antiretrovirali hanno mostrato transaminasi, fino a 5 volte il valore
normale, epatiti clinicamente manifeste e ittero.
Parametri di laboratorio:
Innalzamento valori gamma-glutamil transpeptidasi (GGT) (12%);
frequentemente, innalzamento creatinfosfokinasi (CPK), elevazione dei
trigliceridi, della alanin-transaminasi (SGPT); occasionalmente,
elevazione della aspartico-transaminasi (SGOT), elevazione della
amilasi, elevazione dell'acido urico, riduzione del potassio,
elevazione della glicemia, riduzione del calcio totale, elevazione
del magnesio, elevazione della bilirubina totale e della fosfatasi
alcalina.
Ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia e iperuricemia sono state
chiaramente correlate alla terapia con ritonavir.
Ematologia:
Conta leucocitaria bassa (16%); occasionalmente emoglobina bassa,
granulociti neutrofili bassi, granulociti eosinofili alti, conta
leucocitaria alta, granulociti neutrofili alti, aumentato tempo di
protrombina.
4.9 Sovradosaggio
L'esperienza di sovradosaggio acuto di ritonavir nell'uomo e'
limitata. Un paziente arruolato in una sperimentazione clinica ha
assunto 1500 mg di ritonavir/die per due giorni ed ha riportato
parestesia, scomparsa dopo la diminuzione della dose. E' stato
segnalato un caso di disfunzione renale con eosinofilia.
I segni di tossicita' osservati negli animali (topi e ratti)
comprendono ridotta attivita', atassia, dispnea e tremori.
Non esiste un antidoto specifico per sovradosaggio da ritonavir. Il
trattamento dovrebbe consistere in misure generali di supporto, tra
le quali il monitoraggio delle funzioni vitali e l'osservazione dello
stato clinico del paziente. A causa delle caratteristiche di
solubilita' e della possibilita' di eliminazione attraverso
l'intestino, si propone di trattare i casi di sovradosaggio con
lavanda gastrica e con somministrazione di carbone vegetale attivo.
Poiche' ritonavir e' ampiamente metabolizzato dal fegato ed e'
fortemente legato alle proteine plasmatiche, e' improbabile che la
dialisi apporti benefici al fine di una significativa eliminazione
del farmaco.
5. PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
5.1 Proprieta' farmacodinamiche
Gruppo farmaco-terapeutico: antivirale per uso sistemico. Codice ATC:
JO5 A EO3
Ritonavir e' un inibitore peptidomimetico delle aspartil proteasi
dell'HIV-1 e HIV-2, attivo per via orale. L'inibizione della proteasi
dell'HIV rende l'enzima incapace di trasformare il precursore
poliproteico gag-pol, con conseguente produzione di particelle HIV di
morfologia immatura, incapaci di iniziare nuovi cicli di infezione.
Ritonavir ha un'affinita' selettiva per la proteasi dell'HIV ed ha
una bassa attivita' inibente nei confronti delle aspartil proteasi
dell'uomo.
I dati in vitro indicano che il ritonavir e' attivo contro tutti i
ceppi di HIV testati in una varieta' di linee cellulari umane
trasformate e primarie. La concentrazione di farmaco che inibisce il
50% e il 90% della replicazione virale in vitro e' rispettivamente di
circa 0,02 microM e 0,11 microM. Potenza simile e' stata riscontrata
sia con i ceppi di HIV sensibili all'AZT che con quelli resistenti
all'AZT. Gli studi che hanno misurato la tossicita' celulare diretta
di ritonavir su varie linee cellulari non hanno evidenziato alcuna
tossicita' diretta a concentrazioni fino a 25 microM, con conseguente
indice terapeutico in vitro di almeno 1000.
Resistenza
Sono stati selezionati ceppi dell'HIV-1 resistenti al ritonavir in
vitro. I ceppi resistenti hanno mostrato ridotta sensibilita' al
ritonavir e l'analisi genotipica ha dimostrato che la resistenza era
da attribuire primariamente a sostituzioni specifiche di aminoacidi
nella proteasi dell'HIV-1, a livello dei codoni 82 e 84.
Durante gli studi clinici controllati e' stata monitorata la
suscettibilita' al ritonavir dei ceppi isolati dai pazienti. Alcuni
pazienti trattati con ritonavir in monoterapia hanno sviluppato ceppi
di HIV con una diminuita sensibilita' al farmaco. L'analisi seriale
genotipica e fenotipica ha indicato che la sensibilita' al ritonavir
diminuisce in modo ordinato e scalare. Le variazioni iniziali si sono
verificate in posizione 82, dalla valina originale in genere ad
alanina o a fenilalanina (V82A/F). Ceppi virali isolati in vivo senza
un cambiamento in corrispondenza del codone 82 non hanno una
diminuita sensibilita' al ritonavir.
Resistenza crociata con altri antiretrovirali
Su ceppi di HIV ottenuti serialmente da sei pazienti durante
trattamento con ritonavir, e' stata osservata in vitro una ridotta
sensibilita' al ritonavir, non accompagnata pero' da una analoga
riduzione nella sensibilita' al saquinavir, in confronto a ceppi di
riferimento basali. Tuttavia, i ceppi provenienti da due di questi
pazienti hanno dimostrato una ridotta sensibilita' ad indinavir in
vitro (di 8 volte). Una resistenza crociata tra ritonavir ed
inibitori della trascrittasi inversa e' improbabile, a causa dei
diversi bersagli enzimatici coinvolti. Un ceppo di HIV resistente ad
AZT, testato in vitro, ha mantenuto una completa sensibilita' al
ritonavir.
Dati clinici farmacodinamici
Gli effetti del ritonavir (somministrato in monoterapia o in
associazione con altri farmaci antiretrovirali) sui markers biologici
di patologia, quali la conta dei CD4 e la carica virale, sono stati
valutati in vari studi condotti su pazienti con infezione da HIV-1.
Gli studi piu' importanti sono elencati di seguito.
In uno studio clinico controllato, ove la terapia con ritonavir e'
stata aggiunta alla terapia antiretrovirale di base in pazienti con
infezione da HIV-1, ampiamente trattati in precedenza con analoghi
nucleosidici e con conta di CD4 basale minore o uguale a 100
cellule/microl, e' stata dimostrata una riduzione della mortalita' e
della incidenza di eventi clinici che determinano l'AIDS. Dopo 16
settimane di terapia, la variazione media di RNA virale rispetto ai
valori medi di base e' stata di -0.79 log(10) (diminuzione massima:
1.29 log(10)) nel gruppo trattato con ritonavir, in confronto a -0.01
log(10) nel gruppo di controllo. Gli analoghi nucleosidici piu'
frequentemente utilizzati in questo studio sono stati zidovudina,
stavudina, didanosina e zalcitabina.
In uno studio clinico che ha reclutato pazienti con infezione da HIV-
1 in stadio meno avanzato (valori di CD4 compresi tra 200 e 500
cellule/microl), e che non avevano ricevuto precedente terapia
antiretrovirale, il ritonavir utilizzato in monoterapia o in
associazione con zidovudina ha ridotto la carica virale plasmatica ed
ha determinato un aumento della conta dei CD4. Gli effetti del
ritonavir utilizzato in monoterapia sono apparsi inaspettatamente di
ampiezza sovrapponibile a quelli della terapia in combinazione, un
risultato che non e' stato sufficientemente spiegato. La variazione
media di RNA virale rispetto ai valori medi di base, in 16 settimane
di trattamento, e' stata di -1.03 log(10) nel gruppo trattato con
ritonavir, in confronto a -0.80 log(10) nel gruppo trattato con
ritonavir+zidovudina e -0.42 log(10) nel gruppo trattato con sola
zidovudina. I dati relativi alla valutazione degli end-points clinici
in questo studio non sono ancora disponibili.
A causa del possibile rischio di insorgenza di resistenza virale si
sconsiglia l'uso del ritonavir in monoterapia.
In uno studio clinico condotto in aperto su 32 pazienti con infezione
da HIV-1, mai precedentemente trattati con antiretrovirali, la
combinazione di ritonavir con zidovudina e zalcitabina ha determinato
una riduzione della carica virale (diminuzione media a 20 settimane:
-1.76 log(10)).
Sono in corso studi clinici per valutare le combinazioni terapeutiche
ottimali, nonche' la efficacia e sicurezza a lungo termine di
ritonavir.
5.2 Proprieta' farmacocinetiche
Poiche' non esiste una formulazione parenterale di ritonavir, non e'
stato possibile determinare i valori di assorbimento e
biodisponibilita' assoluta. Le caratteristiche farmacocinetiche di
dosi multiple di ritonavir sono state studiate in volontari adulti
HIV-positivi non a digiuno. Dopo somministrazioni multiple,
l'accumulo di ritonavir e' leggermente inferiore rispetto a quanto
prevedibile dagli studi in dose singola, a causa di un aumento della
clearance apparente tempo- e dose-dipendente (Cl/F). E' stata
osservata una diminuzione delle concentrazioni minime del ritonavir
nel tempo, probabilmente a causa di una induzione enzimatica, che si
sono pero' stabilizzate alla fine della seconda settimana. Allo stato
stazionario, con una dose di 600 mg due volte al giorno, i valori di
concentrazione al picco (Cmax) e di concentrazione minima (Ctrough)
sono stati rispettivamente di 11.2 piu' o meno 3.6 e di 3.7 piu' o
meno 2.6 microg/ml (media piu' o meno DS). L'emivita (t1/2) del
ritonavir e' stata di circa 3-5 ore. La clearance apparente allo
stato stazionario nei pazienti trattati con 600 mg due volte al
giorno e' stata in media di 8.8 piu' o meno 3.2 L/h. La clearance
renale e' stata in media minore di 0.1 L/h ed e' risultata
relativamente costante in tutto il range di dosaggi studiato. Il
tempo di concentrazione massima (Tmax) e' rimasto costante a valori
di circa 4 ore al crescere della dose.
La farmacocinetica di ritonavir e' dose dipendente: con l'aumento del
dosaggio sono stati riportati aumenti piu' che proporzionali nell'AUC
e nella Cmax. L'assunzione di ritonavir con il cibo determina una
maggiore esposizione al ritonavir rispetto alla ingestione del
farmaco a digiuno.
Non sono state evidenziate differenze clinicamente significative di
AUC o Cmax tra uomini e donne. I parametri farmacocinetici di
ritonavir non sono risultati associati in maniera statisticamente
significativa con il peso corporeo o con la massa corporea magra.
Il volume di distribuzione apparente (VB/F) di ritonavir e' di circa
di 20-40 L dopo una dose singola di 600 mg. E' stato rilevato un
legame proteico di ritonavir nel plasma umano di circa il 98-99%.
Ritonavir si lega sia alla glicoproteina acida alfa -1 umana (AAG)
che all'albumina sierica umana (HSA) con affinita' sovrapponibili. Il
legame con le proteine plasmatiche e' costante nel range di
concentrazioni da 0.1 a 100 mg/ml.
Gli studi di distribuzione tissutale con ritonavir marcato C14 nei
ratti hanno dimostrato che il fegato, la ghiandola surrenale, il
pancreas, i reni e la tiroide trattengono le maggiori concentrazioni
di farmaco. Il rapporto tessuto/plasma di circa 1, misurato nei
linfonodi del ratto, suggerisce che il ritonavir si distribuisce nei
tessuti linfatici. Il ritonavir penetra nel cervello in quantita'
minima.
E' stato osservato che il ritonavir e' ampiamente metabolizzato dal
sistema del citocromo P450 epatico, in particolare dall'isoenzima
CYP3A4 ed in misura inferiore dall'isoenzima CYP2D6. Gli studi sugli
animali e gli esperimenti in vitro con microsomi epatici umani hanno
indicato che il ritonavir subisce in primo luogo un metabolismo
ossidativo. Nell'uomo sono stati evidenziati quattro metaboliti del
ritonavir. Il metabolita dell'ossidazione dell'isopropiltiazolo (M-2)
e' il principale, e ha un'attivita' antivirale simile a quella del
farmaco progenitore. Tuttavia, l'AUC del metabolita M-2 e' risultata
di circa il 3% dell'AUC del farmaco progenitore.
Gli studi sull'uomo con ritonavir radiomarcato hanno dimostrato che
l'eliminazione di ritonavir avviene primariamente per mezzo del
sistema epatobiliare; circa l'86% del radiomarcato e' stato rinvenuto
nelle feci, e parte di questo prodotto recuperato e' probabilmente
ritonavir non assorbito. In questi studi, la via renale non e'
risultata essere una via importante per l'eliminazione di ritonavir.
Tali osservazioni hanno confermato quelle effettuate negli studi
sugli animali.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Gli studi di tossicita' con dosi ripetute su animali hanno
identificato come principali organi bersaglio il fegato, la retina,
la ghiandola tiroidea ed il rene. Le alterazioni epatiche riguardano
gli elementi epatocellulari, biliari e fagocitici e sono state
associate ad aumento degli enzimi epatici. Iperplasia dell'epitelio
del pigmento retinico (RPE) e degenerazione retinica sono state
evidenziate in tutti gli studi su roditori condotti con ritonavir, ma
non sono state riscontrate nei cani. Evidenze ultrastrutturali
suggeriscono che queste alterazioni retiniche possano essere
secondarie a fosfolipidosi. Tuttavia gli studi clinici non hanno
evidenziato modificazioni oculari indotte dal farmaco nell'uomo.
Tutte le alterazioni tiroidee sono risultate reversibili dopo
interruzione del trattamento. Le sperimentazioni cliniche nell'uomo
non hanno rivelato alterazioni clinicamente significative nei test di
funzionalita' della tiroide. Modificazioni renali, comprendenti
degenerazione tubulare, infiammazione cronica e proteinuria, sono
state evidenziate nei ratti. Si pensa che esse siano attribuibili a
malattie spontanee specie-specifiche. Inoltre, non sono state
rilevate anomalie renali clinicamente significative nel corso di
sperimentazioni cliniche.
Studi di carcinogenicita' a lungo termine in modelli animali non sono
stati completati. Tuttavia, non e' stata dimostrata mutagenicita' o
clastogenicita' dovuta al ritonavir in una serie di tests in vitro ed
in vivo, che includono il test di mutazione batterica inversa di Ames
su S. typhimurium ed E. coli, il test del linfoma murino, il test del
micronucleo ed i tests di aberrazione cromosomica in linfociti umani.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Norvir capsule gelatinose contiene: gliceridi poliglicolici saturi,
etanolo, olio di ricino poliossetilene 35, propilenglicole,
trigliceridi a media catena, polisorbato 80, acido citrico anidro. I
componenti dell'involucro sono: gelatina e polisorbato 80. I
componenti della stampa sono: shellac, blue 2 e titanio diossido.
6.2 Incompatibilita'
Non sono note incompatibilita'.
6.3 Periodo di validita'
12 mesi nelle condizioni di conservazione raccomandate.
6.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Norvir capsule deve essere sempre conservato in frigorifero, a una
temperatura compresa tra 2 - 8 gradi C.
Evitare l'esposizione al calore eccessivo ed il congelamento.
6.5 Natura e contenuto della confezione
Norvir capsule e' fornito in flaconi color ambra in polietilene ad
alta densita' (HDPE), contenenti 84 capsule ognuno. Ogni confezione
contiene 4 flaconi da 84 capsule (336 capsule).
7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
Abbott Laboratories Limited
Queenborough
Kent ME11 5EL
Regno Unito
8. NUMERO DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI
EU/1/96/016/002
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
ALLEGATO II
ALLEGATO III.B.
FOGLIETTO ILLUSTRATIVO
FOGLIO ILLUSTRATIVO
NORVIR (ritonavir) soluzione orale 80mg/ml
QUALE FARMACO E' STATO PRESCRITTO? (Nome del prodotto e composizione)
NORVIR (ritonavir) soluzione orale contiene 80 mg/ml di ritonavir
disciolto in alcool, acqua, olio di ricino poliossetilene 35 e
propilenglicole. Gli altri ingredienti comprendono: saccarina sodica,
acido citrico anidro, essenza di menta piperita, aroma caramello e
colorante E110.
COME VIENE FORNITO NORVIR? (Forma farmaceutica)
NORVIR soluzione orale e' fornito in flacone color ambra da 90 ml per
dosi multiple. Ogni confezione contiene 5 flaconi da 90 ml. Ogni ml
di Norvir contiene 80 mg di ritonavir.
NORVIR e' anche fornito in capsule contenenti 100 mg di ritonavir.
CHE COS'E' NORVIR? (Gruppo farmaco-terapeutico)
NORVIR e' un innbitore dell'enzima proteasi del virus della
immunodeficienza umana (HIV). NORVIR aiuta a controllare l'infezione
da HIV inibendo o interferendo con l'enzima proteasi che l'HIV
utilizza per contagiare nuove cellule.
A CHI DEVO RIVOLGERMI SE HO DELLE DOMANDE SU NORVIR?
Se ha delle domande da porre su NORVIR, puo' rivolgersi al Suo Medico
curante o al Farmacista, o contattare direttamente il rappresentante
locale, indicato in fondo a questo foglietto illustrativo. Discuta
con il Suo Medico curante tutti i problemi relativi alla Sua salute.
PERCHE' MI E' STATO PRESCRITTO NORVIR? (Indicazioni terapeutiche)
Il Suo Medico Le ha prescritto NORVIR per aiutarLa a controllare
l'infezione da HIV. NORVIR agisce rallentando la diffusione
dell'infezione nel Suo organismo.
Una completa conoscenza degli effetti clinici del NORVIR non e'
ancora disponibile, ma ulteriori studi sono in corso.
NORVIR puo' essere somministrato con altri farmaci anti-HIV. Le
informazioni disponibili sull'uso di NORVIR con altri farmaci sono
limitate. Sara' il Suo Medico curante a stabilire quali sono i
farmaci migliori nel Suo caso.
A CHI NON PUO' ESSERE SOMMINISTRATO NORVIR? (Controindicazioni)
Coloro che sono allergici a NORVIR o a qualsiasi altro componente non
devono assumere questo farmaco.
Non assuma NORVIR in caso di gravidanza o di allattamento salvo
diversa prescrizione medica. Avvisi il Suo Medico non appena ha o
pensa di avere una gravidanza in corso o in caso di allattamento.
Gli esperti in campo sanitario raccomandano che le donne con
infezione da HIV non allattino al seno i loro neonati, per evitare la
trasmissione dell'HIV.
I bambini di eta' inferiore ai 12 anni non devono assumere NORVIR, a
meno di specifica indicazione del Medico curante.
I pazienti con gravi malattie epatiche non devono assumere NORVIR.
Durante la terapia con NORVIR non deve assumere astemizolo o
terfenadina. Questi farmaci sono comunemente utilizzati per trattare
sintomi allergici ed e' possibile che siano disponibili senza
presentazione di ricetta medica.
Durante la terapia con NORVIR non deve assumere alprazolam,
amiodarone, bepridil, bupropion, cisapride, clorazepate, clozapina,
diazepam, diidroergotamina, encainide, ergotamina, estazolam,
flecainide, flurazepam, meperidina, midazolam, pimozide, piroxicam,
propafenone, propossifene, chinidina, rifabutina, triazolam o
zolpidem. Se Lei e' in terapia con uno di questi farmaci, domandi al
Suo Medico se puo' utilizzare un altro farmaco durante il periodo di
assunzione di NORVIR. Spesso esistono in commercio altri prodotti che
possono essere utilizzati in alternativa.
Il NORVIR puo' interagire con alcuni altri farmaci, con potenziali
conseguenze cliniche. L'uso dei seguenti farmaci in associazione con
il NORVIR deve essere effettuato solamente sulla base di una
prescrizione medica:
immunosoppressori (es. ciclosporina, tacrolimus), antibiotici
macrolidi (es. eritromicina, claritromicina), farmaci steroidi (es.
desametazone, prednisolone, etinilestradiolo), altri inibitori delle
proteasi dell'HIV, antiistaminici non sedativi (es. loratidina),
calcio-antagonisti, diversi antidepressivi triciclici (es.
desipramina, imipramina, amitriptilina, nortriptilina), altri
antidepressivi (es. fluoxetina, paroxetina, sertralina), neurolettici
(es. aloperidolo, risperidone, tioridazina), antifungini (es.
ketoconazolo, itraconazolo), morfinomimetici (es. metadone,
fentanyl), carbamazepina, warfarin, tolbutamide, teofilina.
Sia certo di aver riferito al Suo Medico di tutti i farmaci che sta
assumendo, compresi quelli che non necessitano di ricetta medica.
CHE COS'ALTRO DOVREI SAPERE SU NORVIR? (Speciali precauzioni per
l'uso)
Non interrompa l'assunzione di NORVIR, anche se si sente meglio,
senza prima consultare il Suo Medico curante.
NORVIR non ha mostrato di poter diminuire il rischio di trasmissione
dell'HIV ad altre persone attraverso i rapporti sessuali o il
contatto con il sangue. A questo scopo, Lei deve utilizzare le
adeguate precauzioni.
Coloro che soffrono di disturbi epatici e che assumono NORVIR
necessitano di particolari controlli. Il Suo Medico decidera' se si
tratta del Suo caso.
L'assunzione di NORVIR secondo la prescrizione dovrebbe garantirLe al
meglio la possibilita' di ritardare lo sviluppo di resistenza al
farmaco.
Non deve assumere nessun farmaco OTC (senza bisogno di ricetta
medica) senza aver prima consultato il Suo Medico. Informi ogni
Medico che Le prescriva dei medicinali della Sua terapia in corso con
NORVIR.
NORVIR soluzione orale contiene alcool. Pertanto durante la terapia
non deve assumere farmaci che reagiscono con l'alcool, come il
disulfiram.
Non e' stata specificamente studiata la capacita' di NORVIR di
interferire con la capacita' di guidare un'auto o di usare macchinari
pesanti. Poiche' sonnolenza e vertigine sono effetti collaterali noti
di questo farmaco, NORVIR potrebbe interferire con la capacita' di
eseguire attivita' potenzialmente rischiose, come guidare un'auto o
di usare macchinari pesanti.
NORVIR soluzione orale contiene il 43% di alcool.
COME DEVO ASSUMERE NORVIR? (Posologia e modalita' di
somministrazione)
Assuma NORVIR sempre secondo le modalita' indicate dal Suo Medico. Il
farmaco deve essere ingerito generalmente due volte al giorno, per
via orale. La dose completa sara' di 7.5 ml al mattino e 7.5 ml dopo
12 ore.
NORVIR deve essere assunto preferibilmente con i pasti.
Come tutti gli altri farmaci anti-HIV, NORVIR deve essere assunto
ogni giorno per aiutarLa a controllare l'HIV, indipendentemente dalla
sensazione di benessere che ne possa derivare. Se un effetto
collaterale Le impedisce di assumere NORVIR come prescritto, avvisi
immediatamente il Suo Medico curante.
Se salta una dose di farmaco, cerchi di prendere questa dose prima
possibile. Tuttavia, se una dose e' saltata, non raddoppi la dose
successiva.
Si accerti di avere sempre una quantita' sufficiente di farmaco, in
modo da non rimanerne sprovvisto. In caso di viaggio o di degenza in
ospedale, si assicuri di avere NORVIR a sufficienza fino a quando non
avra' la possibilita' di acquistarne dell'altro.
NORVIR soluzione orale ha un retrogusto prolungato. Puo' assumere la
soluzione da sola, oppure mescolarla a latte e cioccolato per
migliorarne il sapore. NORVIR soluzione orale e' stato testato con
latte e cioccolato per accertare che la dose assorbita rimanga
inalterata quando il farmaco e' miscelato. Esegua questa miscelazione
solo con una dose di prodotto per volta, e cerchi di assumerla
subito. Non deve miscelare NORVIR con nessun altro liquido senza
prima consultare il Suo Medico o Farmacista e non deve miscelarlo con
acqua. Mangiare cibi salati, o bere prima o dopo l'assunzione di
NORVIR soluzione orale puo' attenuare il sapore che rimane in bocca.
COME POSSO MISURARE LA DOSE CORRETTA DELLA SOLUZIONE?
Apra il tappo, munito di chiusura di sicurezza per bambini, spingendo
con il palmo della mano e girando in senso antiorario, o nella
direzione della freccia. Consulti il farmacista se ha difficolta'
nell'apertura del flacone.
* * * VEDERE FIGURA PAGINA 83 * * *
Il misurino fornito e' stato appositamente studiato per facilitare il
giusto dosaggio di NORVIR soluzione orale. Questo misurino, unito al
tappo del flacone, e' l'unico che deve utilizzare per misurare la Sua
dose di farmaco.
Ponga il misurino su una superficie liscia alla altezza degli occhi.
Lo riempia con NORVIR soluzione orale fino alla linea marcata con il
dosaggio corrispondente alla Sua prescrizione. Non riempia il
misurino seguendo le altre linee di dosaggio e non lo riempia troppo.
* * * VEDERE FIGURA PAGINA 83 * * *
HO ASSUNTO LA DOSE CORRETTA?
Non si preoccupi se nel misurino rimane un po' di NORVIR soluzione
orale dopo che ha bevuto, in quanto e' normale che accada. Usi sempre
l'apposito misurino per NORVIR soluzione orale in modo da essere
sicuro di assumere la dose giusta.
Lavi il misurino con detersivo e acqua calda prima possibile. Se non
dispone di acqua e detersivo, pulisca l'interno del misurino con un
panno o fazzoletto di carta pulito e asciutto e in seguito lo lavi
con acqua calda e detersivo. Se si lascia seccare NORVIR nel
misurino, questo diventera' bianco e rendera' piu' difficile
distinguere le linee di dosaggio nella successiva somministrazione.
Il liquido arancione rimasto nel misurino diventa bianco anche quando
viene a contatto con l'acqua. Non lavi il misurino nella
lavastoviglie.
COSA SUCCEDE SE NE ASSUMO TROPPO? (Sovradosaggio)
Se si accorge di avere assunto una dose di NORVIR maggiore di quella
corretta, si metta immediatamente in contatto con il Suo Medico
curante. Se non riesce a trovare il medico, si rivolga ad un Pronto
Soccorso.
QUALI EFFETTI COLLATERALI POSSO AVERE CON NORVIR? (Effetti
indesiderati)
Durante il trattamento con NORVIR sono stati osservati alcuni effetti
collaterali. I piu' comuni sono stati: disturbi allo stomaco, vomito,
diarrea, sensazione di formicolio o di torpore alle mani, ai piedi,
intorno alle labbra o alla bocca, sensazione di stanchezza e
debolezza e/o gusto sgradevole in bocca.
Sono state reazioni allergiche, da leggere a gravi, con sintomi come
eruzione cutanea, orticaria o difficolta' respiratoria.
Avvisi immediatamente il Suo Medico curante dell'insorgenza di
qualunque disturbo.
Alcuni pazienti affetti da emofilia di tipo A e B hanno presentato un
aumento degli episodi emorragici durante il trattamento con questo od
altri inibitori della proteasi. Se cio' dovesse accadere, consultare
immediatamente il medico.
PER QUANTO TEMPO POSSO CONSERVARE UN FLACONE DI NORVIR? (Validita')
Dopo l'apertura si puo' conservare un flacone di NORVIR soluzione
orale per 30 giorni, sia in frigorifero che a temperatura ambiente.
Se il flacone e' rimasto chiuso ed e' stato conservato in
frigorifero, il farmaco e' valido fino alla data di scadenza indicata
sulla confezione. Non si deve assumere NORVIR dopo la data di
scadenza e non si deve utilizzare il flacone che e' stato aperto per
oltre 30 giorni.
Annoti la data di apertura del flacone di NORVIR soluzione orale.
COME DEVO CONSERVARE NORVIR? (Speciali precauzioni per la
conservazione)
I flaconi di NORVIR soluzione orale possono essere tenuti in
frigorifero (2 - 8 gradi C) o a temperatura ambiente (meno di 30
gradi C) per 30 giorni. Non conservi NORVIR soluzione orale in
prossimita' di fonti di calore o in luoghi troppo freddi (come in
macchina in periodi di caldo o di freddo eccessivo, o nel
congelatore).
E' importante tenere NORVIR nel suo flacone e non trasferirlo in
altri contenitori.
Come per tutti gli altri farmaci, tenere NORVIR lontano dalla portata
dei bambini.
Produttore e titolare dell'autorizzazione all'immissione in
commercio:
Abott Laboratories Limited
Queenborough
Kent ME11 5EL
Regno Unito
Data ultima revisione:
Per qualsiasi informazione su Norvir rivolgersi al rappresentante
locale del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio:
Belgique/Belgie Italia
Parc Scientifique 04010 Campoverde di Aprilia
Rue du Bosquet, 2 (Latina)
B-1348 Ottignies/Louvain-la-Neuve Tel: (39-6) 928921
Tel: (32 10) 475-311
Luxembourg
(se referer a la Belgique/
Belgie)
Danmark Nederland
Bygstubben 15, Trorod Maalderij 21
DK-2950 Vedebaek 1185 ZB Amstelveen
Tel: (45-45) 67-01-00 Tel: (31-20) 5454-500
Osterreich
Deutschland Diefenbachgasse 35
Max-Planck-Ring 2 A-1150 Vienna
Delkenheim Tel: (43-1) 891-22
D-65205 Wiesbaden
Tel: (49-6122) 58-0 Portugal
Rua de Cordova, 1-A
Alfragide
Greece 2720 Amadora
512 Vouliagmenis Avenue Tel: (351-1) 471-6903
GR 174 56 Alimos
Athens
Tel: (30-1) 9985-555
Suomi
Espana Vapaalantie 2 A
c/Josefa Valcarcel, 48 SF-01650 Vantaa
28080 Madrid Tel: (358-0) 853-4022
Tel: (34-1) 337-5200
France Sverige
12 Rue de la Couture Torshamnsgatan 24
Silic 233 Kista, Stockholm
94528 Rungis Cedex Tel: (46-8) 703-6700
Tel: (33-1) 4560-2500
Ireland United Kingdom
1 Broomhill Business Park Abbott House
Tallaght Norden Road
Dublin 24 Maidenhead, Berkshire
Tel: (353-1) 451-7388 SL6 4XE
Tel: (44-1628) 773-355
FOGLIO ILLUSTRATIVO
NORVIR (ritonavir) capsule da 100 mg
QUALE FARMACO E' STATO PRESCRITTO? (Nome del prodotto e composizione)
Ogni capsula di NORVIR (ritonavir) contiene 100 mg di ritonavir
disciolto in alcool, olio di ricino poliessetilene 35 e
propilenglicole. Gli altri eccipienti comprendono: gliceridi
poliglicolici saturi, trigliceridi a media catena, polisorbato 80 e
acido citrico anidro. I componenti dell'involucro sono: gelatina e
polisorbato 80. I componenti della stampa sono: shellac, blue 2 e
titanio diossido.
COME VIENE FORNITO NORVIR? (Forma farmaceutica)
NORVIR capsule e' fornito in un flacone contenente 84 capsule. Ogni
confezione contiene 4 flaconi. Ogni capsula di Norvir contiene 100 mg
di ritonavir.
NORVIR e' anche fornito in soluzione orale contenente 80 mg/ml di
ritonavir.
CHE COS'E' NORVIR? (Gruppo farmaco-terapeutico)
NORVIR e' un inibitore dell'enzima proteasi del virus della
immunodeficienza umana (HIV). NORVIR aiuta a controllare l'infezione
da HIV inibendo o interferendo con l'enzima proteasi che l'HIV
utilizza per contagiare nuove cellule.
A CHI DEVO RIVOLGERMI SE HO DELLE DOMANDE SU NORVIR?
Se ha delle domande da porre su NORVIR, puo' rivolgersi al Suo Medico
curante o al Farmacista, o contattare direttamente il rappresentante
locale, indicato in fondo a questo foglietto illustrativo. Discuta
con il Suo Medico curante tutti i problemi relativi alla Sua salute.
PERCHE' MI E' STATO PRESCRITTO NORVIR? (Indicazioni terapeutiche)
Il Suo Medico Le ha prescritto NORVIR per aiutarLa a controllare
l'infezione da HIV. NORVIR agisce rallentando la diffusione
dell'infezione nel Suo organismo.
Una completa conoscenza degli effetti clinici del NORVIR non e'
ancora disponibile, ma ulteriori studi sono in corso.
NORVIR puo' essere somministrato con altri farmaci anti-HIV. Le
informazioni disponibili sull'uso di NORVIR con altri farmaci sono
limitate. Sara' il Suo Medico curante a stabilire quali sono i
farmaci migliori nel Suo caso.
A CHI NON PUO' ESSERE SOMMINISTRATO NORVIR? (Controindicazioni)
Coloro che sono allergici a NORVIR o a qualsiasi altro componente non
devono assumere questo farmaco.
Non assuma NORVIR in caso di gravidanza o di allattamento salvo
diversa prescrizione medica. Avvisi il Suo Medico non appena ha o
pensa di avere una gravidanza in corso o in caso di allattamento.
Gli esperti in campo sanitario raccomandano che le donne con
infezione da HIV non allattino al seno i loro neonati, per evitare la
trasmissione dell'HIV.
I bambini di eta' inferiore ai 12 anni non devono assumere NORVIR, a
meno di specifica indicazione del Medico curante.
I pazienti con gravi malattie epatiche non devono assumere NORVIR.
Durante la terapia con NORVIR non deve assumere astemizolo o
terfenadina. Questi farmaci sono comunemente utilizzati per trattare
sintomi allergici ed e' possibile che siano disponibili senza
presentazione di ricetta medica.
Durante la terapia con NORVIR non deve assumere alprazolam,
amiodarone, bepridil, bupropion, cisapride, clorazepate, clozapina,
diazepam, diidroergotamina, encainide, ergotamina, estazolam,
flecainide, flurazepam, meperidina, midazolam, pimozide, piroxicam,
propafenone, propossifene, chinidina, rifabutina, triazolam o
zolpidem. Se Lei e' in terapia con uno di questi farmaci, domandi al
Suo Medico se puo' utilizzare un altro farmaco durante il periodo di
assunzione di NORVIR. Spesso esistono in commercio altri prodotti che
possono essere utilizzati in alternativa. Il NORVIR puo' interagire
con alcuni altri farmaci, con potenziali conseguenze cliniche. L'uso
dei seguenti farmaci in associazione con il NORVIR deve essere
effettuato solamente sulla base di una prescrizione medica:
immunosoppressori (es. ciclosporina, tacrolimus), antibiotici
macrolidi (es. eritromicina, claritromicina), farmaci steroidi (es.
desametazone, prednisolone, etinilestradiolo), altri inibitori delle
proteasi dell'HIV, antiistaminici non sedativi (es. loratidina),
calcio-antagonisti, diversi antidepressivi triciclici (es.
desipramina, imipramina, amitriptilina, nortriptilina), altri
antidepressivi (es. fluoxetina, paroxetina, sertralina), neurolettici
(es. aloperidolo, risperidone, tioridazina), antifungini (es.
ketoconazolo, itraconazolo), morfinomimetici (es. metadone,
fentanil), carbamazepina, warfarin, tolbutamide, teofillina.
Sia certo di aver riferito al Suo Medico di tutti i farmaci che sta
assumendo, compresi quelli che non necessitano di ricetta medica.
CHE COS'ALTRO DOVREI SAPERE SU NORVIR? (Speciali precauzioni per
l'uso)
Non interrompa l'assunzione di NORVIR, anche se si sente meglio,
senza prima consultare il Suo Medico curante.
NORVIR non ha mostrato di poter diminuire il rischio di trasmissione
dell'HIV ad altre persone attraverso i rapporti sessuali o il
contatto con il sangue. A questo scopo, Lei deve utilizzare le
adeguate precauzioni.
Coloro che soffrono di disturbi epatici e che assumono NORVIR
necessitano di particolari controlli. Il Suo Medico decidera' se si
tratta del Suo caso.
L'assunzione di NORVIR secondo la prescrizione dovrebbe garantirLe al
meglio la possibilita' di ritardare lo sviluppo di resistenza al
farmaco.
Non deve assumere nessun farmaco OTC (senza bisogno di ricetta
medica) senza aver prima consultato il Suo Medico. Informi ogni
Medico che Le prescriva dei medicinali della Sua terapia in corso con
NORVIR.
Non e' stata specificamente studiata la capacita' di NORVIR di
interferire con la capacita' di guidare un'auto o di usare
macchinari. Poiche' sonnolenza e vertigine sono effetti collaterali
noti di questo farmaco, NORVIR potrebbe interferire con la capacita'
di eseguire attivita' potenzialmente rischiose, come guidare un'auto
o di usare macchinari pesanti.
COME DEVO ASSUMERE NORVIR? (Posologia e modalita' di
somministrazione)
Assuma NORVIR sempre secondo le modalita' indicate dal Suo Medico. Il
farmaco deve essere ingerito generalmente due volte al giorno, per
via orale. La dose completa sara' di 6 capsule al mattino e 6 capsule
dopo 12 ore.
NORVIR deve essere assunto preferibilmente con i pasti.
Come tutti gli altri farmaci anti-HIV, NORVIR deve essere assunto
ogni giorno per aiutarLa a controllare l'HIV, indipendentemente dalla
sensazione di benessere che ne possa derivare. Se un effetto
collaterale Le impedisce di assumere NORVIR come prescritto, avvisi
immediatamente il Suo Medico curante.
Se salta una dose di farmaco, cerchi di prendere questa dose prima
possibile. Tuttavia, se una dose e' saltata, non raddoppi la dose
successiva.
Si accerti di avere sempre una quantita' sufficiente di farmaco, in
modo da non rimanere sprovvisto. In caso di viaggio o di degenza in
ospedale, si assicuri di avere NORVIR a sufficienza fino a quando non
avra' la possibilita' di acquistarne dell'altro.
COSA SUCCEDE SE NE ASSUMO TROPPO? (Sovradosaggio)
Se si accorge di avere assunto una dose di NORVIR maggiore di quella
corretta, si metta immediatamente in contatto con il Suo Medico
curante. Se non riesce a trovare il Medico, si rivolga ad un Pronto
Soccorso.
QUALI EFFETTI COLLATERALI POSSO AVERE CON NORVIR? (Effetti
indesiderati)
Durante il trattamento con NORVIR sono stati osservati alcuni effetti
collaterali. I piu' comuni sono stati: disturbi allo stomaco, vomito,
diarrea, sensazione di formicolio o di torpore alle mani, ai piedi,
intorno alle labbra o alla bocca, sensazione di stanchezza e
debolezza e/o gusto sgradevole in bocca.
Sono state reazioni allergiche, da leggere a gravi, con sintomi come
eruzione cutanea, orticaria o difficolta' respiratoria.
Avvisi immediatamente il Suo Medico curante dell'insorgenza di
qualunque disturbo.
Alcuni pazienti affetti da emofilia di tipo A e B hanno presentato un
aumento degli episodi emorragici durante il trattamento con questo od
altri inibitori della proteasi. Se cio' dovesse accadere, consultare
immediatamente il medico.
PER QUANTO TEMPO POSSO CONSERVARE UN FLACONE DI NORVIR? (Validita')
Non si deve assumere NORVIR dopo la data di scadenza indicata sulla
confezione.
COME DEVO CONSERVARE NORVIR? (Speciali precauzioni per la
conservazione)
I flaconi di NORVIR capsule devono essere conservati in frigorifero.
Non conservi NORVIR capsule in prossimita' di fonti di calore o in
luoghi troppo freddi (come in macchina in periodi di caldo o di
freddo eccessivo, o nel congelatore).
E' importante tenere NORVIR nel suo flacone e non trasferirlo in
altri contenitori.
Come per tutti gli altri farmaci, tenere NORVIR lontano dalla portata
dei bambini.
Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio
Abbott Laboratories Limited
Queenborough
Kent ME11 5EL
Regno Unito
Produttori
Abbott Laboratories Limited
Queenborough
Kent ME11 5EL
Regno unito
Abbott Laboratories S.A.
c/Josefa Valcarcel 48
28027 Madrid
Spagna
Data ultima revisione:
Per qualsiasi informazione su Norvir rivolgersi al rappresentante
locale del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio:
Belgique/Belgie Italia
Parc Scientifique 04010 Campoverde di Aprilia
Rue du Bosquet, 2 (Latina)
B-1348 Ottignies/Louvain-la-Neuve Tel: (39-6) 928921
Tel: (32 10) 475-311
Luxembourg
(se referer a la Belgique/
Belgie)
Danmark Nederland
Bygstubben 15, Trorod Maalderij 21
DK-2950 Vedebaek 1185 ZB Amstelveen
Tel: (45-45) 67-01-00 Tel: (31-20) 5454-500
Osterreich
Deutschland Diefenbachgasse 35
Max-Planck-Ring 2 A-1150 Vienna
Delkenheim Tel: (43-1) 891-22
D-65205 Wiesbaden
Tel: (49-6122) 58-0 Portugal
Rua de Cordova, 1-A
Alfragide
Greece 2720 Amadora
512 Vouliagmenis Avenue Tel: (351-1) 471-6903
GR 174 56 Alimos
Athens
Tel: (30-1) 9985-555
Suomi
Espana Vapaalantie 2 A
c/Josefa Valcarcel, 48 SF-01650 Vantaa
28080 Madrid Tel: (358-0) 853-4022
Tel: (34-1) 337-5200
France Sverige
12 Rue de la Couture Torshamnsgatan 24
Silic 233 Kista, Stockholm
94528 Rungis Cedex Tel: (46-8) 703-6700
Tel: (33-1) 4560-2500
Ireland United Kingdom
1 Broomhill Business Park Abbott House
Tallaght Norden Road
Dublin 24 Maidenhead, Berkshire
Tel: (353-1) 451-7388 SL6 4XE
Tel: (44-1628) 773-355